(精品)有机反应的后处理

*,CONFIDENTIAL,Click to edit Master title style,DRAFT,chkg14P20032ibdshared3$StructureClientsMiscellaneous IndustriesHealthcareWuXi PharmaTechIPO Execution03 Presentations13 RandomMerck,Template.ppt,/,*,Sub Title,Basic Text,Bullet level one,Bullet level two,Bullet level three,CONFIDENTIAL,WXPT-Schering Plough FTE Team Internal Training Notes,Workup of Org. Reaction,有机反应的后处理,March-28-2008,For Internal Use Only,CONFIDENTIAL,chkg14P20032ibdshared3$StructureClientsMiscellaneous IndustriesHealthcareWuXi PharmaTechIPO Execution03 Presentations13 RandomMerck,Template.ppt,/,0,主要内容,后处理的目的和评价标准,后处理的常规方法,常见特殊试剂的淬灭及处理,不同溶剂反应的处理,萃取操作,酸碱化处理,产物是氨基酸类的处理,易燃易爆或剧毒品的后处理,后处理常见问题的解决技巧,chkg14P20032ibdshared3$StructureClientsMiscellaneous IndustriesHealthcareWuXi PharmaTechIPO Execution03 Presentations13 RandomMerck,Template.ppt,/,1,1,后处理的目的和评价标准,目的,分离提纯得到纯的产品,评价标准,产品,是否最大限度的保质保量得到,原料、中间体、溶剂及有价值的副产物是否最大限度的得到,回收,利用,后处理,步骤,，无论是工艺还是设备，是否足够简化,三废,量是否达到最小,chkg14P20032ibdshared3$StructureClientsMiscellaneous IndustriesHealthcareWuXi PharmaTechIPO Execution03 Presentations13 RandomMerck,Template.ppt,/,2,2,后处理的常规方法,反应混合物,过滤旋干溶剂,淬灭萃取,蒸馏（常压减压水蒸气）,重结晶,色谱技术（,TLC,Column,）,吸附干燥,Perfect Reaction,一般做完反应后，应该首先采用萃取的,方法，先除去一部分杂质,chkg14P20032ibdshared3$StructureClientsMiscellaneous IndustriesHealthcareWuXi PharmaTechIPO Execution03 Presentations13 RandomMerck,Template.ppt,/,3,3,常见特殊试剂的淬灭及处理,选择合适的淬灭试剂，要充分考虑到产物的,稳定性,以及后处理的难易程度,;,如果淬灭过程会大量放热，须在,冷却,下进行淬灭,;,不要过分依赖文献，而不对反应进行,监控,。只有当,TLC,或其他分析手段显示反应结束，才能对反应进行淬灭,;,可能的话，后处理应在淬灭后,尽快,进行,。,Notes:,在后处理前，推荐取一点反应液留作样品，以供对后处理好的反应液对照比较。,chkg14P20032ibdshared3$StructureClientsMiscellaneous IndustriesHealthcareWuXi PharmaTechIPO Execution03 Presentations13 RandomMerck,Template.ppt,/,4,4,常见特殊试剂的淬灭及处理,DIBAL-H,LAH : LiAlH,4,SP007,，在,-78,0,C,用,3 M,NaOH,淬灭,，升温至室温后,再用,3 M,NaOH,洗涤,SP011,，在,0,0,C,加水淬灭，再加,10 %,NaOH,，,然后过滤,处理难点：,反应淬灭后，产生大量不溶于,水的粘性铝化合物,常用淬灭剂：,十水硫酸钠、乙酸乙酯乙醇、,水,SP010,，在,0,0,C,加水淬灭，再加,10 %,NaOH,，,然后过滤,chkg14P20032ibdshared3$StructureClientsMiscellaneous IndustriesHealthcareWuXi PharmaTechIPO Execution03 Presentations13 RandomMerck,Template.ppt,/,5,5,LAH,常见特殊试剂的淬灭及处理,Lithium Aluminum Hydride,(x g):,1.,用适量乙醚稀释后冷却到,0,0,C,；,2.,慢慢加入,x,mL,水；,3.,加入,x,mL,15 %,氢氧化钠水溶液；,4.,再加入,3x,mL,水；,5.,升温到室温搅拌,15,分钟；,6.,加入一些无水,MgSO,4,；,7.,搅拌,15,分钟后过滤除盐。,DIBAL-,H,Diisobutyl,Aluminum Hydride,(x,mmol,):,1.,用适量乙醚稀释后冷却到,0,0,C,；,2.,慢慢加入,0.04x,mL,水；,3.,加入,0.04x,mL,15%,氢氧化钠水溶液；,4.,加入,0.1x,mL,水；,5.,升温到室温搅拌,15,分钟；,6.,加入一些无水,MgSO,4,；,7.,搅拌,15,分钟后过滤除盐。,chkg14P20032ibdshared3$StructureClientsMiscellaneous IndustriesHealthcareWuXi PharmaTechIPO Execution03 Presentations13 RandomMerck,Template.ppt,/,6,6,常见特殊试剂的淬灭及处理,Grignard Reagent,常用,sat. NH,4,Cl,或,NaHCO,3,淬灭,SP49b,sat.,NH,4,Cl,淬灭,Note:,注意淬灭时的加料顺序,chkg14P20032ibdshared3$StructureClientsMiscellaneous IndustriesHealthcareWuXi PharmaTechIPO Execution03 Presentations13 RandomMerck,Template.ppt,/,7,7,PPh,3,P=O,常见特殊试剂的淬灭及处理,SP005,，酸碱化处理,SP015c,，先脱,Boc,，再分离,极性相对较小的产物,，,可以将反应混合物悬,浮于,hexane/ether,的,混合溶剂中，通过非,常短的硅胶柱过滤，,用醚类作为洗脱剂。,chkg14P20032ibdshared3$StructureClientsMiscellaneous IndustriesHealthcareWuXi PharmaTechIPO Execution03 Presentations13 RandomMerck,Template.ppt,/,8,8,常见特殊试剂的淬灭及处理,种类,处理方法,Boron Compounds,加入,MeOH,，生成了,(MeO),3,B,，旋蒸除去,PCC/PDC,通过硅藻土、硅酸镁载体等过滤除去,Jones,Reagent,加入异丙醇直至反应体系颜色从橙色或红色变成绿色,Copper Salts,用饱和,NH,4,Cl,水溶液来淬灭反应，再在室温下搅拌一段时间至溶液成深蓝色 ，分掉水相,R,3,Sn-X Byproducts,可以通过,KF,与硅藻土的混合物过滤，也可以通过硅胶短柱，以反应溶剂（加,2-5%,的,Et,3,N,）为洗脱剂来除去,Metal Salts,许多过渡态金属可以与硫化物生成沉淀除去。通常可以用,Na,2,S,水溶液来洗涤,From Not Voodoo Website,chkg14P20032ibdshared3$StructureClientsMiscellaneous IndustriesHealthcareWuXi PharmaTechIPO Execution03 Presentations13 RandomMerck,Template.ppt,/,9,9,不同溶剂反应的处理,Acetonitrile,THF/,Dioxane,di-/trialkylamines,/,pyridine,Alcohols,DMF/DMSO,benzene/toluene/,xylene,与水混溶，方便的话在后处理前预先除去,与水及有机溶剂都混溶，在进行水相后处理时应先除去,与水混溶，安全的做法是,在进行水相后处理时先除去,大极性的高沸点溶剂，与水混溶，很难除去,不溶于水,可直接萃取或先除去,用稀盐酸洗涤,，或用,10% CuSO,4,水溶液洗涤,From Not Voodoo Website,chkg14P20032ibdshared3$StructureClientsMiscellaneous IndustriesHealthcareWuXi PharmaTechIPO Execution03 Presentations13 RandomMerck,Template.ppt,/,10,10,萃取操作,萃取原理,萃取溶剂的选择,利用物质在两种不互溶（或微溶）溶剂中,溶解度或分配比的不同,来达到分离提纯目的,萃取溶剂的选择，应根据被萃取化合物的,溶解度,而定，同时要易于和,溶质分开，最好用低沸点溶剂。,一般难溶于水的物质用石油醚等萃取；,较易溶者，用乙醚等萃取；易溶于水的物质用乙酸乙酯等萃取。,每次使用萃取溶剂的体积一般是被萃取液体的,1/5,1/3,，两者的总体 积不应超过分液漏斗总体积的,2/3,chkg14P20032ibdshared3$StructureClientsMiscellaneous IndustriesHealthcareWuXi PharmaTechIPO Execution03 Presentations13 RandomMerck,Template.ppt,/,11,11,在萃取时常常出现不分层和乳化的现象,萃取操作,How can,we do?,长时间,静置,；,加入适当的物质，使其,密度差,增大，对于水相，通常加入无机盐,；,因表面活性剂存在而形成的乳化，改变溶液的,pH,往往能使其分层；,因碱性而产生乳化，可加入少量,酸,破坏；,因少量悬浮固体引起的乳化，可将乳浊液缓慢,过滤,，过滤时在漏斗,里铺上一层吸附剂,(,硅酸镁、氧化铝、硅胶,),，则效果更好,;,因两种溶剂（水与有机溶剂）能部分互溶而发生乳化，可加入少量,电解质如氯化钠等，利用,盐析作用,加以破坏,;,对于顽固的乳化，还可用离心分离，也可加热，或向有机溶剂中加,入,极性溶剂,（如醇类或丙酮）以改变两相的表面张力。,chkg14P20032ibdshared3$StructureClientsMiscellaneous IndustriesHealthcareWuXi PharmaTechIPO Execution03 Presentations13 RandomMerck,Template.ppt,/,12,12,萃取操作,用少量溶剂多次萃取,通常萃取的次数是三次,在得到实验结果前，有机相、水相、不明固体一律不允许丢弃。,chkg14P20032ibdshared3$StructureClientsMiscellaneous IndustriesHealthcareWuXi PharmaTechIPO Execution03 Presentations13 RandomMerck,Template.ppt,/,13,13,几种特殊的有机萃取溶剂,正丁醇,不溶于水，具有小分子醇和大分子醇的共同特点。常用从水中萃取大极性物质。,-,丁醇,适宜从缓冲液中提取水溶性物质。,乙酸丁酯,性质介于小分子和大分子酯之间，在水中的溶解度极小，可从水中萃取有机化合物，尤其是氨基酸类化合物。,异丙醚,性质介于小分子和大分子醚之间，极性相对较小，在水中的溶解度较小，很适宜从磷酸盐缓冲溶液中提取羧酸 。,萃取操作,常用于萃取大极性物质的有机溶剂,n,-BuOH,(,沸点,117,0,C,油泵旋蒸方可除去,);,DCM :,MeOH,(10: 1);,EtOAc,: THF (10: 1);,CHCl,3,:,i,-PrOH,(3: 1).,EtOAc,deosnt,work;,DCM/,MeOH,= 10 : 1 works well,chkg14P20032ibdshared3$StructureClientsMiscellaneous IndustriesHealthcareWuXi PharmaTechIPO Execution03 Presentations13 RandomMerck,Template.ppt,/,14,14,Questions: how to purify the product A, B and C,：,酸碱化处理,具有酸碱性基团的有机化合物，可以得失质子形成离子化合物，而离,子化合物与母体化合物具有不同的物理化学性质。,酸碱化,原理：,chkg14P20032ibdshared3$StructureClientsMiscellaneous IndustriesHealthcareWuXi PharmaTechIPO Execution03 Presentations13 RandomMerck,Template.ppt,/,15,15,酸碱化处理,chkg14P20032ibdshared3$StructureClientsMiscellaneous IndustriesHealthcareWuXi PharmaTechIPO Execution03 Presentations13 RandomMerck,Template.ppt,/,16,16,等电点,-,两性离子所带电荷因溶液的,pH,值不同而改变，当两性离子正负电荷数值相等时，溶液的,pH,值即为等电点。,产物是氨基酸类的处理,游离的氨基酸，可以调节,pH,到等电点，然后萃取或结晶。,一端受保护的氨基酸，可以用酸碱倒的方法萃取纯化。,SP006, via 20 % citric acid solution,chkg14P20032ibdshared3$StructureClientsMiscellaneous IndustriesHealthcareWuXi PharmaTechIPO Execution03 Presentations13 RandomMerck,Template.ppt,/,17,17,产物是氨基酸类的处理,氨基酸又一提纯方法可以通过上,Boc,降低极性和水溶性后,再进行分离。,* SP004, CDI,副产物咪唑导致了分离的困难,chkg14P20032ibdshared3$StructureClientsMiscellaneous IndustriesHealthcareWuXi PharmaTechIPO Execution03 Presentations13 RandomMerck,Template.ppt,/,18,18,常见危险废物的销毁方法,种类,处理方法,酰氯、三氯氧磷、氯化亚砜,在搅拌下，加到大量冰水中，再用碱中和,硫酸二甲酯,在搅拌下，滴加到稀,aOH,或氨水中，中和,有机锂化物,溶于,THF,中，慢慢加入过量一倍,mol,的,EtOH,，再加水稀释，最后加稀,HCl,至溶液变清,氰化物,调,pH 9,，加入饱和,NaClO,溶液,(1 mol,约需,0.4 L),过夜，用亚硝酸盐试纸证实,NaClO,已过量,叠氮物,调,pH 9,，按,1,：,50,以上的浓度配成稀的水溶液，搅拌下慢慢加入,NaClO,淬灭,过氧化物,在酸性水溶液中，用,Fe,2+,、亚硫酸盐或二硫化物还原至淀粉,KI,试纸呈阴性，中和,碱金属氢化物、钠屑,悬浮在干燥四氢呋喃中，搅拌下慢慢加乙醇或异丙醇至不再放出氢气、澄清为止,易燃易爆或剧毒品的后处理,chkg14P20032ibdshared3$StructureClientsMiscellaneous IndustriesHealthcareWuXi PharmaTechIPO Execution03 Presentations13 RandomMerck,Template.ppt,/,19,19,易燃易爆或剧毒品的后处理,Example: 1,Example: 2,SP005,，倒入大量冰水中，,EtOAc,萃取,Example: 3,SP009,，倒入大量水中，产品析出,Example: 4,SP052a,，,sat. Na,2,CO,3,淬灭, Et,2,O,萃取,在,30,0,C,用,sat.,NaClO,处理水相,DP,，倒入,sat. Na,2,SO,3, Et,2,OAc,萃取,sat. NaHCO,3,洗涤,chkg14P20032ibdshared3$StructureClientsMiscellaneous IndustriesHealthcareWuXi PharmaTechIPO Execution03 Presentations13 RandomMerck,Template.ppt,/,20,20,易燃易爆或剧毒品的后处理,催化氢化常用的催化剂（,Raney Ni, Pd/C, Pd(OH),2,等）,从高压釜抽取反应液时必须有,两人,在场,;,在快抽干时,提前解除真空,或立即加入相应的溶剂冲洗内壁,把遗留,催化剂全部抽走,;,抽滤时也不能完全抽干，快抽干时,接着加反应液或空白溶剂,;,事先准备一块湿布或一杯水,起火星时用湿布捂或用水灭,;,用过的催化剂或沾有这些催化剂的滤纸、塞内塑料垫等绝不能丢入垃,圾桶中，应密封在容器中，用水或有机溶剂盖住。,危险性：,干燥时易燃，和空气或有机物的气体磨擦也容易燃烧,Raney Ni Pd/C Pd(OH),2,后处理要点,:,chkg14P20032ibdshared3$StructureClientsMiscellaneous IndustriesHealthcareWuXi PharmaTechIPO Execution03 Presentations13 RandomMerck,Template.ppt,/,21,21,固体产物呈油状物一般有以下几种情况,:,a,）产物很不纯,有很多,杂质,；,b,）产物中含有,溶剂,特别是包含了高沸点的溶剂；,c,）产物,熔点,较低,又含有一些溶剂,熔程变大而不易结晶。,关于有机反应中油状物的处理,问题的解决方法一般有：,a,）用低沸点的溶剂尽量把溶剂带干；,b,）高真空油泵抽气除去高沸点溶剂，含水的话，也可以考虑冻干,；,c,）加入良性溶剂（沸点较低）溶解后，再加入不良溶剂（要筛选），,然后不加热缓慢旋走部分良性溶剂，若还不析出，可冷却或用超声波,超一下；,d,）用溶剂重结晶,。,后处理常见问题的解决技巧,chkg14P20032ibdshared3$StructureClientsMiscellaneous IndustriesHealthcareWuXi PharmaTechIPO Execution03 Presentations13 RandomMerck,Template.ppt,/,22,22,后处理常见问题的解决技巧,抽滤时滤饼很黏稠，过滤速度很慢，怎么办,？,1.,打碳层，或者硅藻土层；,2.,加助滤剂,(,硅胶、氧化铝、无水硫酸钠等,);,3.,沉降法，放置一段时间，先滤上层清液,；,4.,勤换滤纸；,5.,换用滤布,;,6.,离心法。,如何除去过量的,(Boc),2,？,1.,若产物极性较大，可用,Hexane,或乙醚萃取除去 ；,2.,加入少量,N,N,-,二甲基丙二胺,(,或,N,N,-,二甲基乙二胺,),，待,TLC,检测过量的,Boc,2,O (,一般,10:1,R,f,0.6,左右， 以碘显色,),消失后，以,1 M,稀盐酸洗涤,(,如果担心,Boc,的安全就用,10,的柠檬酸洗,),。,chkg14P20032ibdshared3$StructureClientsMiscellaneous IndustriesHealthcareWuXi PharmaTechIPO Execution03 Presentations13 RandomMerck,Template.ppt,/,23,23,Quiz,1.,简单计算,，,淬灭剂水的用量是,LAH,摩尔数的多少倍，可使生成颗粒状沉淀的偏铝酸锂,LiAlO,2,而便于过滤,：,a.) 1; b.) 2; C.) 3; d.) 4,3.,下列,有机溶剂,中，哪种可用来除去绝大部分的,Boron Compounds,：,a.),EtOAc,; b.),MeOH,; C.),EtOH,; d.) CH,3,COCH,3,2.,萃取的次数,，通常是几次：,a.) 1; b.) 2; C.) 3; d.) 4,4.,下列,催化氢化催化剂,中，燃烧危险性最高的是,：,a.) Raney Ni; b.) Pd(OH),2,; C.) Pd/C,chkg14P20032ibdshared3$StructureClientsMiscellaneous IndustriesHealthcareWuXi PharmaTechIPO Execution03 Presentations13 RandomMerck,Template.ppt,/,24,24,The End,Thanks,Answer,1.) b ; 2.) c ; 3.) b; 4.) a,chkg14P20032ibdshared3$StructureClientsMiscellaneous IndustriesHealthcareWuXi PharmaTechIPO Execution03 Presentations13 RandomMerck,Template.ppt,/,25,25,