神经退行性疾病

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第二十章 治疗神经退行性疾病药物,苏州大学医学部药学院药理学系,盛瑞,第四篇 中枢神经系统药理学,中枢神经退行性疾病,是一组以脑组织不同区域神经元慢性、进行性变性和缺失而产生疾病的总称,帕金森病,Parkinsons disease,PD,阿尔茨海默病,Alzheimers disease,AD,亨廷顿氏舞蹈病,Huntingtons disease,HD,肌萎缩侧索硬化症,Amyotrophic lateral sclerosis,ALS,病理特征,中枢神经元退行性变、缺失,蛋白质异常聚集物,PD,：,-synuclein,AD,：,tau,ALS,：,SOD,帕金森病,(Parkinsons disease,PD),又称震颤麻痹，是一种主要表现为进行性锥体外系功能障碍的中枢神经退行性疾病。,英国人,J.Parkinson,于,1817,年首先描述而得名。,Clinical symptoms,静止性震颤,：口唇、舌和头部,肌强直,：四肢铅管样强直,面具状脸,运动迟缓,：拖曳“慌张步态”,“小写症”,植物神经功能障碍：,油脂脸、垂涎,大小便困难,精神症状和智能障碍,：忧郁,痴呆,病理学特征,黑质致密带多巴胺神经元缺失,纹状体神经末梢退行性病变,+,2024/10/7,DA,DA,ACh,ACh,正常人,帕金森病人,治疗,抗帕金森病药物分类,拟多巴胺药,胆碱受体阻断药,ACh,DA,拟多巴胺类药,AADC,多巴胺,多巴,返回,DA,能神经末梢,MAO,COMT,由肾排泄,酪氨酸,TH,DA,R,一 拟多巴胺类药,DA,前体药：左旋多巴,(levodopa),左旋多巴降解抑制药,AADC,抑制剂：卡比多巴,(carbidopa),MAO-B,抑制剂：司来吉兰,(selegiline),COMT,抑制剂：托卡朋,(tolcapone),中枢,DA,受体激动药：溴隐亭,(bromocriptine),影响,DA,释放和再摄取药：金刚烷胺,(amantadine),左旋多巴（,Levodopa,L-dopa),AADC,卡比多巴,临床应用,抗帕金森病：与外周,AADC,抑制剂合用,轻症及年轻患者疗效好,肌肉僵直、运动困难疗效好，肌肉震颤疗效差,2,3,周起效，,1,6,月获最大疗效,疗效与用量和疗程有关，,3,5,年疗效已不显著,对抗精神病药所引起的帕金森综合征无效,治疗肝性脑病：中枢生成,NE,不良反应,早期反应,胃肠道反应：,80,，恶心、呕吐、食欲不振,心血管反应：,30%,，体位性低血压,长期反应,运动障碍：不自主异常运动,On-off response“,开,-,关反应,精神症状：精神错乱，幻视等,多巴脱羧酶抑制剂卡比多巴,(carbidopa,）,不能通过血脑屏障，抑制外周多巴脱羧酶,单独应用基本无药理作用，与左旋多巴合用,减少左旋多巴剂量,75,不良反应明显减少,常用制剂,卡比多巴与,L-DOPA,的复方制剂,心宁美（卡左双多巴，,1:4,1:10,）,苄丝肼与,L-PODA,的复方制剂,美多巴（多巴丝肼，,1:4,）,MAO-B,抑制剂司来吉兰（,selegiline),MAO-B,主要分布于黑质,-,纹状体，降解,DA,自由基清除剂，延迟神经元变性和,PD,发展,可减少,L-dopa,的用量而不影响疗效,盐酸司来吉兰片，停止右手的震颤。,选择性,COMT,抑制药恩他卡朋,(entacapone),外周,COMT,抑制剂，使更多左旋多巴进入脑组织,改善“开,-,关”现象,Stalevo=,恩他卡朋左旋多巴卡比多巴,多巴胺受体激动剂溴隐亭（,bromocriptine),中枢,D,2,受体激动剂,黑质纹状体,D,2,受体：,PD,结节漏斗部,D,2,受体：泌乳、闭经等,不良反应多,易引起幻觉、幻听等精神系统不良反应,对外周,DA,受体、,受体弱激动作用,影响,DA,释放和再摄取药金刚烷胺,(amantadine),合成抗病毒药,抗,PD,作用机制,促使,DA,能神经元释放,DA,抑制,DA,再摄取,直接激动,DA,受体,较弱的抗胆碱作用,特点：快效、短效,1,10,天见效,失效也快，,6,8,周疗效减退,中枢抗胆碱药苯海索,(trihexyphenidyl,安坦,(artane),对中枢,M,受体阻断药,对震颤效果好，对运动迟缓效差,主要用于抗精神病药引起的锥体外系反应（迟发性运动障碍除外）,阿尔茨海默病,(Alzheimers disease),即早老性痴呆，是一组病因未明的原发退行性脑变性疾病。以认知功能障碍和记忆损害对特征。,病理改变主要为脑萎缩，皮质下胆碱能神经元减少，神经元内,NFT,和,SP,形成。,治疗策略增加中枢胆碱能神经功能,胆碱酯酶抑制剂,多奈哌剂，石杉碱甲，加兰他敏，卡巴拉汀,NMDA,受体拮抗剂,美金刚,思考题,常用的治疗,PD,药物有哪些？,为何采用左旋多巴与卡比多巴合用治疗,PD,？,左旋多巴在应用中产生的不良反应有哪些？应用时应注意什么？,