肿瘤及其药物治疗

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,肿瘤及其药物治疗,南通大学药理教研室 罗琳,全世界,中国,年死亡,700,万,130,万,年发病,1000,万,160,万,现有病例,1400,万,200,万,我国每年死于恶性肿瘤的人数分析,年份,死亡数,1994,130,万,2000,140,万,2025,270,万,概述,恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病、多发病，已经成为人类死亡的第一或第二位原因，每年全世界约有700万人死于癌症，约占总死亡人数的四分之一。,恶性肿瘤的治疗，是临床医学急迫要求解决的问题，也是生物科学领域内主要研究的课题之一。,多发性神经纤维瘤,恶性黑色素瘤 脂肪瘤 鳞状细胞癌,多囊性肾细胞癌 血管瘤 骨软骨瘤,世界上最动听的话不,是“我爱你”，而是,“你的肿瘤是良性的！”,美国著名导演,伍迪,.,艾伦,肿瘤及其药物治疗,肿瘤的定义、病因和发病机制,肿瘤的治疗,周期特异性药物和周期性非特异性药物,肿瘤干细胞及应用前景,I.,肿瘤的定义、病因和发病机制,定义,肿瘤（,tumor,）是机体在各种致瘤因素（,oncogenic factor,）作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致克隆性异常增生而形成的新生物,(neoplasm),。因常形成局部肿块,(mass),而得名。,肿瘤的分类,1.,按生长特性分类：分为良性肿瘤和恶性肿瘤,良性肿瘤,恶性肿瘤,生长速度,慢,快,生长方式,膨胀性生长,浸润性生长,与周围组织关系,有包膜、不侵犯周围组织、界限清楚、活动度大,破坏周围组织、界限不清、活动受限,血液供应,血液供应充分、肿瘤完整、体积有时很大,血液供应不足、常在中间区形成坏死,发生溃烂,转移,无,有,全身影响,一般不影响全身情况，如体积巨大或发生在重要器官，亦可威胁生命,晚期严重影响全身，可出现极度衰弱、贫血,（恶病质）,治疗后,不容易复发,容易复发,肿瘤的分类,2.,按组织来源分类：, 间胚叶肿瘤，如：纤维瘤、纤维肉瘤, 上皮组织肿瘤,如：腺瘤、腺癌, 神经组织肿瘤,如：神经纤维瘤、神经纤维肉瘤, 其它杂类肿瘤,如：畸胎瘤、恶性畸胎瘤,肿瘤生长方式,膨胀性生长,：为大多数良性肿瘤的生长方式。,外生性生长,：体表、体腔、或管道表面的肿瘤，向表面生长形成突起的乳头状、菜花状、息肉状的肿物。良、恶性肿瘤均可呈外生性生长。,浸润性生长,：为大多数恶性肿瘤的生长方式。也可见于少数良性肿瘤，如血管瘤。,肿瘤的扩散方式, 直接蔓延, 淋巴道转移, 血道转移, 种植转移,肿瘤的分级和分期,分 级,恶性肿瘤的分级是根据其分化程度的高低、异型性的大小、核分裂数的多少来确定恶性程度的级别,I,级： 分化良好，核分裂少见，属低度恶性,II,级： 分化中等，核分裂易见，属中度恶性,III,级：分化较差，核分裂较多，属高度恶性,恶性肿瘤细胞的特点,增殖失控,侵略性生长,转移,病因和发病机制,恶性肿瘤发病机制涉及到多种因素多个步骤的病理过程，与一般的感染性疾病不同，肿瘤的恶性表型是多种因素相互作用导致正常细胞恶变的结果。,病因和发病机制,病 因,外在因素,化学致癌因素,物理致癌因素,生物致癌因素,内在因素, 遗传因素, 免疫因素, 激素因素, 性别和年龄因素, 种族因素,精神因素,DNA,损伤修复能力,肿瘤形成的共同特点,DNA,发生改变,一部分病人有家族遗传倾向,癌细胞中染色质发生变化,癌细胞中,DNA,的合成或修复机制出现障碍,致突变物和致癌物的活性有明显相关性,癌症时，原癌基因常转为癌基因,从正常细胞到转变细胞、再到癌转变细胞，最后形成癌，每个环节都可以查出,DNA,变化的踪迹。,发病机制,-,分子生物学基础,（一）癌基因,（二）肿瘤抑制基因,（三）端粒和肿瘤,（四）多步癌变的分子基础,1.,原癌基因、癌基因及其产物,1,癌基因,：,具有潜在的转化细胞能力的基因，首先在逆转录病毒（,RNA,病毒）中发现。在正常细胞的,DNA,中也发现了与病毒癌基因几乎完全相同的,DNA,序列，称为细胞癌基因，如,ras,myc,等。,2,原癌基因,：,细胞癌基因在正常细胞中以非激活的形式存在，称为原癌基因。,3,原癌基因可以由于多种因素的作用使其结构发生改变，而被激活成为癌基因,。,4,细胞中正常的原癌基因突变为癌基因才是细胞癌变的内在根据,原癌基因的激活方式：,突变,：有点突变、染色体易位、插入诱变、基因缺失和基因扩增。,过度表达,：产生过量的结构正常的生长促进蛋白。,癌基因编码的蛋白质（癌蛋白）与原癌基因的正常产物相似，但有质或量的不同。通过生长因子或生长因子受体增加、产生突变的信号转导蛋白与,DNA,结合的转录因子等机制，癌蛋白调节其靶细胞的代谢、促使该细胞逐步转化，成为肿瘤细胞。,2.,肿瘤抑制基因,肿瘤抑制基因的产物能抑制细胞的生长。其功能丧失可能促进细胞的肿瘤性转化。,Rb,基因,：在视网膜母细胞瘤中发现，编码一种核结合蛋白质（,P,105,-Rb,）。活化的,Rb,蛋白对细胞从,G,0,/G,1,期进入,S,期有抑制作用。如果由于点突变或,13q14,的丢失而使,Rb,基因失活，,Rb,蛋白出现异常表达，细胞可能持续地处于增殖期，并可能由此恶变。,p53,基因,：定位于,17,号染色体。,正常,的,p53,蛋白（野生型）有阻碍细胞进入细胞周期的作用。在部分结肠癌、肺癌、乳腺癌和胰腺癌等均发现有,p53,基因的点,突变,或,丢失,，从而引起异常的,p53,蛋白表达，丧失其生长抑制功能，从而导致细胞增生和恶变。,3.,端粒和肿瘤,端粒是真核生物线性染色体末端的帽状结构，可保护染色体末端结构，稳定染色体。,细胞每分裂一次，端粒会缩短,50-200bp,，端粒缩短到一定程度会导致生长抑制，当端粒短到阈值，染色体末端融合和断裂融合使染色体发生异常并引发细胞凋亡。,肿瘤细胞几乎能无限制的复制，其存在某种端粒不缩短的机制，实验表明多数恶性肿瘤细胞都含有一定程度的端粒酶活性。,端粒酶（,telomerase,）,端粒酶是独特的核蛋白酶，由,RNA,和,逆转录酶,两个主要部分和相关蛋白组成。它用自身携带的,RNA,模板逆转录合成富含,G,的重复单位，增加染色体,3,端的端粒长度。,绝大多数肿瘤细胞中可以检测到端粒酶活性，正常细胞中没有或者活性很低。,肿瘤细胞可能是通过激活端粒酶，稳定端粒长度，持续增殖。,端粒酶的催化延长作用,爬行模型,4.,多步癌变的分子基础,.,肿瘤的治疗,目前恶性肿瘤尚无满意的防治措施，其治疗仍为手术切除、放射治疗和化学治疗等方法相结合的综合治疗。,手术治疗,化学药物治疗,基因治疗,生物治疗,放射治疗,光动力治疗,一 手术治疗,手术切除属于局部治疗措施，目的在于清除或摧毁恶性肿瘤病灶。,1,） 手术治疗是针对实体肿瘤而言的。,2,）,I,期肿瘤是必须积极手术治疗的。此期手术，效果好，生存期长。据报道,:,期食管癌的,5,年生存率可达,90,以上。,期肿瘤也应积极手术治疗。,期恶性肿瘤应积极争取手术治疗。,期由于多有远处转移，很难通过手术而治愈。,二 化学药物治疗,化学药物治疗是主要全身的系统治疗方法。对于某些肿瘤，特别是有转移的肿瘤来说，约有,17,的肿瘤病人可通过化学治疗而治愈。,化疗的适应证,1.,造血系统恶性疾病,:,白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤等。,2.,化疗效果较好的实体瘤,:,皮肤癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎,睾丸肿瘤、小细胞肺癌等。,3.,实体瘤手术切除或局部放疗后的巩固治疗,。,4.,局部晚期的卵巢癌、非小细胞肺癌、头颈部癌和乳腺癌，可先,化疗，以后争取手术,。介入治疗可使肝癌、肾癌易于切除提高,治愈机会。,5.,实体瘤已有广泛播散或远处转移，不适于手术切除或放疗者,。,6.,实体瘤手术或放疗后复发或播散者,。,7.,癌性积液，通过腔内注射化疗药物，常使积液控制或消失。,8.,肿瘤所致上腔静脉、呼吸道、脊髓压迫或脑转移致颅内压增,高，常先用化疗以减小体积，减轻症状，再进行手术或放疗,。,恶性肿瘤化学治疗的发展,恶性肿瘤的化学治疗发展约了经历三个阶段：,二十世纪四十年代,细胞毒剂如氮芥及其衍生物有抑瘤作用，但选择性差,二十世纪五十年代中期之后的,10,余年,毒性较低的抑制免疫功能的抗肿瘤药物：巯嘌呤、阿霉素等,二十世纪七十年代中期以来,多因素的免疫调节药,目前普遍认为化学治疗正在由姑息治疗向根治性治疗过渡，即受化疗的预期生命期将与正常人接近，如急性淋巴性白血病、绒毛膜癌、霍奇金病、睾丸癌等，采用化疗方法可使部分病人达到根治。而对慢性白血病、乳癌、肺癌、食管癌、胃肠癌等，化疗的效果仍然不很满意。,化疗药物的应用虽然使恶性肿瘤患者的生活质量得到了明显提高，延缓或减少了死亡，但仍存在着对肿瘤选择性差、免疫抑制及不良反应多而严重、可产生耐药性等缺点。,化学治疗的现状,近年来，,各国对抗肿瘤新药的研究高度重视，利用高通量快速筛选、组合化学及基因工程等新的手段，加快了研究新药的步伐。,目前，在分子生物学、细胞动力学、免疫学的理论指导下以及采用联合用药的方法，恶性肿瘤化学治疗的疗效取得了显著的提高，并明显减少了不良反应及耐药性的发生。,化学治疗的现状,新抗肿瘤药的作用靶点,微管,DNA,拓扑异构酶,肿瘤细胞分化诱导,癌转移,癌基因与抑癌基因,信号转导,细胞凋亡,肿瘤细胞的抗药性,1.,微管,微管主要构成细胞网架，是纤毛与鞭毛的基本结构成分,它参与细胞的收缩,运动和有丝分裂。,根据药物与微管结合的位点不同，可将现有的抗微管药分为三类：,在微管蛋白上有一个结合位点的药物,抑制微管聚合,：秋水仙碱、秋水仙酰胺和鬼臼毒素等。,在微管蛋白上有两个结合位点的药物,抑制微管聚合,（位点均与秋水仙碱不同）：长春碱类和美登素等。,促进微管聚合，抑制微管解聚,：紫杉醇,2.DNA,拓扑异构酶,DNA,拓扑异构酶,:,通过切断,DNA,的一条或两条链中的磷酸二酯键，然后重新缠绕和封口来改变,DNA,连环数的酶。,解链过程中，,DNA,拓扑异构酶可改变,DNA,分子构象，理顺,DNA,链，使复制能顺利进行。,抑制拓扑异构酶的抗肿瘤机制：,促进拓扑酶介导的,DNA,链断裂；,影响基因转录。,药物有：,喜树碱类,（包括依林特康，拓扑特康，鲁比特康等），,VP-16,，,VM-26,，阿霉素，玫瑰树碱，新生霉素等。,3.,肿瘤细胞分化诱导,细胞分化是指同一来源的细胞通过分裂逐渐产生结构和功能上稳定性差异的过程。肿瘤是一种细胞分化异常的疾病。,然而近年发现，某些恶性细胞（如畸胎瘤、鳞状细胞癌、神经母细胞瘤、白血病及黑色素瘤等）可在体外被某些化学物质诱导分化为正常细胞或近似正常细胞，这就为抗肿瘤药的研究开辟一条新的途径。,4.,癌转移,转移是指瘤细胞侵入淋巴管和（或）血管的过程。现在发现：肿瘤细胞存在广泛的异质性，许多癌症在一开始就有远处转移。,由于肿瘤细胞团块的生长需要足够的血液供应，血管供应必不可少，新形成的血管为癌转移提供了一个理想的通道。因此，抗肿瘤血管形成可抑制癌转移。晚近发现，内皮抑素、血管抑素、金属蛋白酶抑制剂等能抑制血管生成的一些环节，产生抗肿瘤转移的作用，已引起广泛关注。,5.,癌基因与抑癌基因,经典的抗肿瘤化疗机制较少涉及细胞的表型（生物学行为）。因此是缺乏选择性的，不能在特异性杀伤肿瘤细胞的同时不影响正常组织的生长与功能。,癌基因和抑癌基因的发现可使治疗所针对的靶点严格限制于导致肿瘤细胞获得生长优势的异常癌基因或与之相关的途径上，因此可能设计出选择性更高，更为合理的抗肿瘤治疗手段。,6.,信号转导,肿瘤细胞的产生与调控细胞增殖信号转导过程中某个或某些环节发生病变有关。因此可以,以病变信号转录系统为靶点,设计抗肿瘤药物，,这些靶点包括突变信号蛋白的构象、配基受体结合、信号蛋白的相互作用以及与信号转导有关的酶等,。,作用于信号转导系统的新一代抗肿瘤药物干扰的是引起病变的基本分子机制，比作用于由病理改变引起的后继事件的传统的化疗药物要更有效和更有针对性，且低毒，因而具有广阔的发展前景。,7.,细胞凋亡,近年来研究发现，多种抗肿瘤药可引起一个共同的肿瘤细胞死亡模式,凋亡。因此如果对凋亡机制进行深入的研究，弄清能够启动细胞凋亡的信号，就有可能设计或筛选出能特异性引发肿瘤细胞凋亡的高效抗肿瘤药物。,8.,肿瘤细胞的抗药性,抗药性通常指肿瘤细胞对抗癌药的敏感性降低或消失。,抗药性细胞膜上的,P-,糖蛋白水平与抗药性及细胞内药物积聚减少程度呈正相关。利用核酶和反义核苷酸可在,mRNA,水平上减少,P-,糖蛋白表达，逆转,MDR,。,一些,MDR,逆转剂（即化疗增敏剂，如钙拮抗剂、胺碘酮等）也可以减少或减慢肿瘤细胞抗药性的发生。,目前常用的抗肿瘤药近百种,传统分类（结构和来源）：烷化剂、抗代谢药物、抗生素、植物药、激素、杂类,机制分类：,干扰核酸合成的药物,干扰蛋白质合成的药物,直接与,DNA,结合，影响其结构和功能的药物,改变机体激素平衡，从而抑制肿瘤的药物,近年来新进展：单克隆抗体、分子靶点药物、基因药物,肿瘤化疗药物,（一）,干扰有丝分裂，抑制蛋白合成的药物,；,（二）,破坏,DNA,结构和功能的药物,；,（三）,干扰,DNA,前体合成及多胺合成的药物,（抗代谢药）；,（四）,抗肿瘤激素类药物,；,（五）肿瘤新生血管生成抑制剂；,（六）单克隆抗体药物；,（七）分子靶点药物：细胞信号转导分子、端粒酶,（八）高分子抗肿瘤药物；,（九）肿瘤耐药逆转剂；,（十）靶向性治疗恶性肿瘤的磁性药物微球；,（十一）肿瘤化疗辅助药物,（一）干扰有丝分裂药,-,周期特异性药物,1.,阻止微管聚合药,作用机制：与微管蛋白二聚体结合抑制微管聚合，使分裂的细胞不能形成纺锤体而使得分裂停止于中期,药物：长春碱类,(VA),：,异长春花碱,2.,抑制微管解聚药,作用机制：与微管作用，抑制微管聚合，使纺锤体无法形成，从而使细胞停止于有丝分裂中期；或者促进微管聚合，抑制微管解聚而抑制细胞分裂,药物：,紫杉醇,(Taxol),泰素帝,异长春花碱（,长春瑞滨、诺维本,）,主要用于非小细胞肺癌乳腺癌卵巢癌和恶性淋巴瘤。单药对非小细胞肺癌的有效率达25%,-30%,，与,DDP,联合可达到40,-50%,作用机制：主要通过干扰微管蛋白而抑制中期有丝分裂。还可干扰：,1),氨基酸、,cAMP,和谷胱甘肽的代谢；,2,）钙调素依赖性钙离子转运,ATP,酶活性；,3,）细胞呼吸；,4,）核酸和脂肪生物合成。,在小鼠完整晶胚培养中，长春瑞滨、长春新碱和长春碱在相同浓度（,2uM,）时抑制微管形成的微丝分裂，包括阻断细胞的中期分裂。长春新碱在浓度为,5uM,时对轴突微管具有解聚作用，而长春碱和长春瑞滨在,30uM,和,40uM,时才具有这种作用。这些数据表明，,长春瑞滨对有丝分裂中期的微管作用具有相对选择性,。,【,药代动力学,】,单独静脉注射,30mg/m,2,，其代谢属三室模型。血清半衰期为,21,小时，分布容积高。,组织吸收迅速，并广泛分布于组织中,，组织与血的比率为,20:80,。肝脏的浓度最高，其次为肺、脾、淋巴器官和股骨，几乎不透过脑组织。在肺内差别最大，而在脂肪和胃肠道组织中仅有微小差异。,代谢主要发生在细胞外，大部分代谢物通过胆道由粪便排出，并且持续,3-5,周，仅,10%-15%,随尿排泄，持续,3-5,天。,药物动力学不受同时给予顺铂的影响。,【,不良反应,】,血液系统毒性：,骨髓抑制,，,粒细胞减少 中度贫血；,神经毒性反应：一般限于深腱反射降低 麻木少见 偶见感觉异常 长期用药可出现下肢无力；,消化系统：主要是肠麻痹引起的便秘 麻痹性肠梗阻罕见 偶见恶心呕吐；,呼吸系统 ：呼吸困难或支气管痉挛,心血管：局部,静脉炎,其他 ：进行性中度脱发 下颌痛,【,药物相互作用,】,与,丝裂霉素,配伍用药时发生急性肺反应。,与,顺铂,合用时的粒细胞减少的发病率比单用显著增加。,同时或随后,多烯紫杉醇,的患者，应检测神经病症状。,可增加对放射作用的敏感性。,与肝药酶抑制剂同时给药可能加快副作用的发生或增加副作用的强度。,紫杉醇,主要用于治疗晚期乳腺癌非小细胞肺癌卵巢癌头颈部癌，,Holmes,报告紫杉醇单药治疗晚期乳腺癌25例，总有效率为56%,常用剂量135,-175mg/m,2,毒副反应：骨髓抑制外周神经病变过敏反应脱发,泰索帝,从紫杉树针叶提取合成的，与紫杉醇相比，水溶性较高，促使微管蛋白聚合力较强。该药抑制细胞增殖的作用比紫杉醇强2.5倍,推荐剂量：60100,mg/m,2,，每3周1次,毒副反应：同紫杉醇,.,（二）破坏,DNA,结构与功能的药物,（,1,）破坏,DNA,的药物,-,细胞周期非特异性药物,1.,烷化剂,作用机制：在体内形成缺电子活泼中间体或其他具有活泼的亲电性化合物，与生物大分子（,DNA,、,RNA,、酶）含有的丰富电子基团（羟基、氨基、巯基等）发生共价结合，使其丧失活性或,DNA,分子发生断裂。,代表药物：环磷酰胺,2.,烯二炔类抗肿瘤抗生素,：,C1027,3.,铂类,：,草酸铂,（,奥沙利铂）,草酸铂（奥沙利铂）,【,药理毒理,】,属于,第三代铂类抗癌药，优于卡铂，仅有较低的血液毒性。,通过产生烷化结合物作用于,DNA,，形成链内和链间交联，从而抑制,DNA,的合成及复制。复制过程中的,DNA,合成，其后,DNA,的分离、,RNA,及细胞蛋白质的合成均被抑制，某些对顺铂耐药的细胞系治疗有效。,【,主要适应症,】,大肠癌和卵巢癌，胃癌，非小细胞肺癌，头颈部癌亦有一定疗效。,【,药代动力学,】,奥沙利铂与顺铂的药代动力学特点有明显差别，顺铂的,DNA,结合动力学特点呈双相，快相结合需,15,分钟，慢相结合需,48,小时；而奥沙利铂则在,15,分钟内完成全部,DNA,结合。奥沙利铂可特异性地与红细胞结合，产生蓄积性，但不引起严重贫血，其游离铂对肾脏无损害，主要经尿排泄。,【,不良反应,】,神经系统,：,外周神经的感觉迟钝和异常，遇冷则加重。,可伴有口腔周围、上呼吸道和上消化道的痉挛及感觉障碍,甚至类似于喉痉挛的临床表现而无解剖学依据。可自行恢复而无后遗症。这些症状常因感冒而激发或加重。感觉异常可在治疗休息期减轻，但在累积剂量大于,800mg/m,2,(6,个周期,),时，有可能导致永久性感觉异常和功能障碍。,造血系统,：贫血、白细胞、粒细胞减少、血小板减少,消化系统,：恶心、呕吐、腹泻。这些症状有时很严重。,【,药物相互作用,】,必须用注射用水或5%葡萄糖稀释。,因与氯化钠和碱性溶液,(,特别是,5-FU),之间存在配伍禁忌，该药不要与上述制剂混合或通过同一条静脉同时给药。,体外研究显示，在红霉素、水杨酸盐、紫杉醇和丙戊酸钠等化合物存在的情况下，该药的蛋白结合无明显变化。,在动物和人的体内研究中显示，,与,5-FU,联合应用具有协同作用。,（,2,）嵌入,DNA,中的药物,柔红霉素主要用于白血病，多柔比星多用于实体瘤。两者都具有累积性心肌毒性，可引起致死性心力衰竭 。,依达柔比星：与阿糖胞苷合用治疗成人急性粒细胞白血病，耐药性较少，心脏毒性较低，骨髓抑制、脱发常见。,表阿霉素,：临床用于乳腺癌、淋巴瘤、胃肠癌等。,表阿霉素,【,药理作用,】,细胞周期非特异性药物，其主要作用部位是细胞核。作用机制与其能与,DNA,结合有关。体外培养的细胞加入本药可迅速透入胞内，进入细胞核与,DNA,结合，从而抑制核酸的合成和有丝分裂。,已证实表阿霉素具有广谱的抗实验性肿瘤的作用，对拓扑异构酶也有抑制作用。,【,药代动力学,】,体内代谢和排泄较阿霉素快，平均血浆半衰期约,40,小时，主要在肝脏代谢，经胆汁排泄。,48,小时内，,9,10,的给药量由尿排出，,4,天内，,40,的给药量由胆汁排出。该药,不通过血脑屏障,。对有肝转移和肝功能受损的病人，该药在血浆中的浓度维持时间较长，故应适当减小剂量。肾功能正常与否对本品的药代动力学特性影响不大。,【,适用证,】,用于治疗白血病，恶性淋巴瘤，多发性骨髓瘤，乳腺癌 、肺癌 、软组织肉瘤、胃癌 、肝癌、结肠直肠癌、卵巢癌等。,【,不良反应,】,1.,与阿霉素相似，心脏毒性和骨髓抑制毒性程度较低,2.,其它不良反应有：,脱发,：,60,90,的病例可发生，一般可逆，男性有胡须生长受抑；,粘膜炎,：用药的第,5,10,天出现，通常发生在舌侧及舌下粘膜；,胃肠功能紊乱,：如恶心、呕吐、腹泻；曾有报道偶有发热、寒颤、寻麻疹、色素沉着、关节疼痛。,【,注意事项,】,（,1,）可导致心肌损伤，心力衰竭（这种心力衰竭甚至可以在终止治疗几周后发生，并可能对相应的药物治疗无效）。在治疗期间应严密监测心功能；蒽环类，尤其是阿霉素所引起的心肌病，在心电图上表现为,QRS,波群持续性低电压、收缩间期的延长超过正常范围（,PEP/LVET,），以及射血分数减低。,（,2,）表阿霉素经肝脏系统排泄，故肝功能不全者应减量。,（,3,）表阿霉素可因肿瘤细胞的迅速崩解而引起高尿酸血症。,（,4,）骨髓抑制可引起白细胞及血小板减少。,（,5,）表阿霉素注射时溢出静脉会造成组织的严重损伤甚至坏死。小静脉注射或反复注射同一血管会造成静脉硬化。建议以中心静脉输注较好。,（,3,）拓扑异构酶抑制药,真核细胞的拓扑结构由,TopoI,和,TopoII,调节，两者在,DNA,的复制转录、重组，形成正确的染色体结构，染色体分离和浓缩过程中发挥重要作用。,拓扑异构酶,I,抑制剂,：,拓扑,替康,伊立替康,拓扑异构酶,II,抑制剂,：依托泊苷和替尼泊苷,作用机制：一是与,DNA,结合，抑制肿瘤细胞,DNA,的复制和,RNA,依赖的,RNA,酶的合成；二是在体内产生自由基，杀伤肿瘤；三是与细胞膜金属离子结合，降低酶的活性。,拓扑替康,【,药理作用,】,拓扑异构酶,I,的抑制剂,。是,S,期细胞周期特异性药物,。该药,与拓扑异构酶,I,和,DNA,形成的三元复合物,与复制酶相互作用时产生双股,DNA,的损伤。而哺乳动物的细胞不能有效地修复这些双股,DNA,链的中断。,【,药代动力学,】,口服血中有较低的峰浓度和较长的持续时间，绝对生物利用度为42,%,，T,1/2,平均,为3.1小时，较静脉注射2.0小时明显延长。空腹和脂肪饮食对药物吸收有很小影响。与糖蛋白抑制剂结合口服，可以明显增加生物利用度(40%97%)。,【,适应症,】,小细胞肺癌。晚期转移性卵巢癌经一线化疗失败者。,【,不良反应,】,血液系统,:,骨髓抑制,（主要是中性粒细胞），治疗期间要监测外周血象，与其它细胞毒药物联合应用时可加重骨髓抑制。,消化系统,:,恶心、呕吐、腹泻、便秘、肠梗阻。,皮肤及附件,:,脱发、偶见严重的皮炎及搔痒。,神经肌肉,:,头痛、关节痛、肌肉痛、全身痛。,呼吸系统,:,可致呼吸困难。,肝脏,:,有时出现肝功能异常，转氨酶升高。,全身,:,乏力、不适、发热。,局部,:,静脉注射时，若药液漏在血管外局部可产生局部刺激、红肿。,过敏反应,:,罕见过敏反应及血管神经性水肿。,伊立替康（,CPT-11）,为半合成的水溶性喜树碱的衍生物，是,DNA,拓扑异构酶,I,的抑制剂,，为细胞周期,S,期特异性药物。,主要适应症：大肠癌、卵巢癌、,小细胞肺癌,毒副反应：延迟性腹泻,对肠癌的单药有效率为23,-32%,（三）干扰,DNA,前体合成及多胺合成的药物,作用机制,：通过对,DNA,合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷等进行干扰，抑制肿瘤的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤死亡。,1.,干扰叶酸代谢药, 甲氨蝶呤（,MTX,）雷替曲特,2.,抗嘌呤药, 喷妥司丁,(Pentostatin) ,噻唑呋啉,3.,抗嘧啶类,希罗达,卡培他滨,希罗达,一种新型的氟脲嘧啶衍生物，它口服经肠道吸收后，在肝脏及肿瘤中经三重酶的活化而转化成5-,FU。,其最后一步转化，由,脱氧氟脲苷经胸苷磷酸化酶（,TP）,转化成5-,FU。,由于肿瘤组织中,TP,酶活性明显高于正常组织，因此有较高的选择性。,适应症：,乳腺癌和大肠癌,，2150,mg/m,2,/天 ，分2次口服，连服14天，休息7天为1周期。,毒副反应：手足综合症，皮肤色素沉着，腹泻等，血液毒性轻微。,卡培他滨,在体内经过酶的作用转化为,5-FU,。,卡培他滨易于从胃肠道吸收。在肝中，一种,60KD,的磷酸酯酶将卡培他滨大部分水解为,5-,脱氧,-5-,氟胞苷（,5-DFCR,）。接着由存在于大多数组织包括肿瘤组织中的胞苷脱氨酶将其转化为,5-,脱氧,-5-,氟尿苷（,5-DFUR,）。然后胸苷磷酸化酶将其水解成,5-FU,。,人体许多组织表达胸苷磷酸化酶，一些,人类肿瘤表达这种酶的浓度高于周围组织。,【,不良反应与药物相互作用,】,土耳其,Kurt,等报告了,2,例与口服卡培他滨相关的严重,高甘油三酯血症,的病例。,Ann Pharmacother 2006,40(2)328,土耳其学者,Yildirim,等最近报告了,1,例癌症病人因同时应用卡培他滨与,华法林,发生药物相互作用的不良反应,出现结膜下和鼻出血。检索文献发现,已有,5,例相关报告。,Int J Clin Pharmacol Ther 2006 ,44(2) 80,（三）干扰,DNA,前体合成及多胺合成的药物,4,核糖核苷酸还原酶抑制剂,核糖核苷酸还原酶是,5-,磷酸脱氧核糖核苷酸生物合成过程中的限速因子，该酶的活性随癌细胞的增殖而增加。,Trimiox,(3,4,5-,三羟基苯甲酰胺肟,),：作用比羟基脲强,10,倍。,5,抑制多胺合成的化合物,聚胺在哺乳动物的细胞增生和分化作用中起非常重要的作用，鸟氨酸脱羧酶和,S-,腺苷基蛋氨酸脱羧酶是聚胺生物合成中的限速酶，在肿瘤的发展中起重要作用。药物：,CGP48664(,4-,咪基茚二酮,-2-,咪基腙,),等。,6,DNA,多聚酶抑制剂,（,1,）阿糖胞苷 （,2,）,吉西他滨,DNA,多聚酶是,DNA,修复所必需的核酸蛋白。,7,蛋白激酶,A,及其抑制剂,PKA,分,cAMP,依赖的,PKAI,和,PKAII,，研究表明，,cAMP,结合的蛋白表达异常与结肠癌的发生有关。,8-,氯环磷酸脲苷,主要用于结肠癌,吉西他滨（泽菲，健择）,【,适应症,】,适用于治疗中、晚期非小细胞肺癌，,膀胱癌和乳腺癌等。是30多年来首次被美国,FDA,批准的治疗晚期胰腺癌的药物。可以和多种抗癌药物联合，如顺铂，阿霉素，紫杉醇等。,【,不良反应,】,血液系统：,骨髓抑制,，贫血、白细胞降低和血小板减少。,胃肠道；转氨酶异常；恶心和呕吐。,肾脏：轻度蛋白尿和血尿,(50%),，不明原因的肾衰。,过敏：皮疹,(25%),，的患者出现瘙痒，支气管痉挛,(1%),。,其他：流感样表现,(20%),；水肿,(30%),；脱发,(13%),、嗜睡,(10%),、腹泻,(8%),、口腔毒性,(7%),及便秘,(6%),。,（四）抗肿瘤激素类药物,抗雌激素受体,(ER),药物,：,他莫昔芬,是雌激素受体拮抗剂，对晚期复发的乳腺癌和卵巢癌有良好的疗效。,芳香化酶抑制剂,：抑制雄激素转化为雌激素。,福美斯坦,、,阿那屈唑,等,抗雄性激素药,：,比卡他胺,，,1995,年在英国上市，治疗晚期前列腺癌。,（五）抑制肿瘤新生血管生成,肿瘤生长是血管依赖型的，血管生成涉及肿瘤从形成到转移全过程，肿瘤通过血管从宿主吸收营养和氧，并向宿主的其他部位输送肿瘤细胞，导致肿瘤转移。,血管前期（休眠期）：瘤细胞的营养物摄取、废物的排出是通过简单的扩散作用而实现的，因此，肿瘤仅能生长至,1-2mm,直径或厚度（约,10,7,个细胞）。,血管期：一旦新生血管长入瘤体内，并建立肿瘤本身的微循环时，肿瘤迅速增长，分裂增殖的瘤细胞围绕毛细血管群集成圆柱状。,血管生成抑制剂作用靶点,基质金属蛋白酶抑制剂,直接作用于内皮细胞，抑制其增殖和迁移,抑制促血管生成因子活性,抑制整合蛋白识别,多靶点非特异性抑制,部分进入临床试验的抗肿瘤血管生成药物,类别及药名,发展商,试验期,作用机制,抑制基质,降解,Marimastat,British Biotech,合成的,MMP,抑制剂,Bay12-9566,Bayer,同上,Neovastat,Aeterna,天然的,MMP,抑制剂,作用于内皮细胞,TNP-470,TAP,抑制内皮细胞增殖,AE-941,NCI,鲨鱼软骨提取物,抑制促血管生成因子,SU5416,Sugen,VEGF,受体酪氨酸激酶抑制剂,干扰素-,商品,抑制,bFGF,和,VEGF,产生,反应停,商品,同上,抑制整合蛋白识别,Vitaxin,Ixsys,整合蛋白抗体,其他非特异性抑制剂,CAI,NCI,抑制钙信号,Suramin,Park-Davis,多靶点，非特异性,几种肿瘤血管生成抑制剂,基质金属蛋白酶抑制剂,反应停(,thalidomide),Vitaxin,烟曲霉素类似物,(TNP-470,),抗生素类,抑制血管生长因子,：,-,干扰素，,SU5426、,其他天然血管抑制因子,单克隆抗体封闭血管内皮细胞生长因子,VEGF,抗体、,其他：钙抑制剂,1.,基质金属蛋白酶抑制剂,MMP,能够降解胞外基质，参与肿瘤血管生成和转移过程。,第一代基质金属蛋白酶抑制剂：口服生物利用度低。,巴马司他,(,Batimastat,BB-94)：I,期临床用于18例恶性胸腔积液病人，胸腔内注射15300,mg，Bid，,其中16例治疗3个月内不需再行胸穿抽液。,第二代基质金属蛋白酶抑制剂：疗效高，毒副反应低，口服生物利用度较第一代高。,马立马司他,(Marimastat,BB-2516):,期临床观察了64,例晚期胰腺癌，剂量为575,mg，,存活时间延长，21,病人存活时间超过1年，长期口服安全，常见剂量依赖,型毒副反应为骨骼肌疼痛，停药后可消失。,Bay12-9566,:,由,Bayer,公司开发。27例常规治疗失败的,晚期肿瘤病人每日口服1001600,mg，,有14例至少4个,月病情未发展，且副作用小。,AG3340,:,由,Agouron,公司开发。,期临床试验，单独或,与紫杉醇/卡铂合用治疗非小细胞肺癌，与米托蒽醌/,泼尼松合用与晚期激素不敏感性前列腺癌，已显示初,步疗效。,2.,反应停（,thalidomide),反应停是20世纪50年代上市的一种镇静剂，后因引起畸胎而被禁用，1994年发现其致畸作用与其抑制胎儿发育过程中肢芽的血管生成有关，在经过一系列动物试验后，临床开始试用于激素不敏感性前列腺癌，转移性乳腺癌、,Kaposis,肉瘤、神经胶质瘤等。,在一项期临床试验中，12例激素不敏感性前列腺癌病人接受反应停治疗，4例中出现前列腺特异抗原(,PSA),水平明显下降，1例,AIDS,引起的,Kaposis,肉瘤病人肿瘤明显消退，同时病人外周血中病毒,DNA,消失。,3.,Vitaxin,Vitaxin,是整合蛋白,v,3,人源化单克隆抗体。由,v,亚型整合蛋白介导的内皮细胞与细胞外基质的相互作用是血管生成的必要环节，,v,3,抗体在动物试验中有很好的抗肿瘤生长和转移作用。,此外，,Merck,公司的,v,3,拮抗剂,EMD121974,是一种小分子的肽类似物，也有较好的作用。,4.抗生素类,烟曲霉素及其衍生物,TNP-470,，已用于临床，其毒副作用是体重下降，改变化学结构后，可大大减弱其副作用。,5.,抑制血管生长因子,苏拉明,（,suramin,）可抑制碱性成纤维细胞生长因子（,FGF-B,）和其他促血管生长因子与受体结合，从而抑制血管的生长，已用于前列腺癌的治疗，但毒副作用太大。,-,干扰素,：已用于临床治疗小儿血管瘤，对成人血管瘤无效。,其他天然血管抑制因子,凝血栓蛋白,（,TSP,）：抑制内皮细胞的移动，抑制血管内皮细胞对碱性成纤维细胞生长因子的增生效应。,血管抑制素,（,angiostatin,）：由肿瘤细胞产生分泌入血，从血液中分离出来的血管抑制素是血纤维蛋白溶酶原的一个组分，注入此血管抑制素后可封闭新生血管的形成和抑制肿瘤的生长。,6.,单抗封闭血管内皮细胞生长因子,碱性成纤维细胞生长因子抗体,血管内皮细胞生长因子抗体,（六）单克隆抗体,单克隆抗体对相应的抗原具有高度特异性，针对特定的分子靶点，利用特定的抗肿瘤抗生素作为弹头物质，分别与不同的单抗进行连接，可形成一系列靶向各种癌症的抗肿瘤单抗药物。,单抗和药物偶联物对表达有关抗原的细胞作用强，显示选择性杀伤作用。,自,1997,年以来，,Rituxan,、,Herceptin,和,Mylotarg,（单抗和抗生素,Calicheamycin,连接）在美国相继被批准用于临床肿瘤治疗。,这两种单抗药物是单抗导向药物研究的新成果，有学者认为是今后抗癌导向药物研究的发展方向。,Rituxan,(,又名,Mabthera,利妥昔单抗,美罗华,),是针对,B,淋巴细胞,CD20,抗原的单克隆抗体，能诱导淋巴瘤细胞凋亡，对非霍奇金淋巴瘤的治疗有明显效用，总的有效率在50%左右。用法为375,mg/m2,，每周1次，连用4周和6周。,不良反应：发热、寒战、乏力、低血压等。,Hercepin,(,赫赛汀，何塞停,注射用曲妥珠单抗,),是针对,HER2,基因单抗，可用以治疗乳腺癌，对一部分患者有效，与化疗合用能增强疗效，使生存期延长。总的有效率在14%左右。,不良反应：发热，寒战，心脏毒性。,其他单抗,格列卫,主要用于：,慢粒,胃肠道基质瘤,结直肠癌,艾比特思,(Cetuximab),Edorecolomab(17-1A,抗体）,：针对,EGFR,的单抗,（七）分子靶点药物,以细胞信号转导分子为靶点的药物,蛋白酪氨酸激酶（,PTK,）抑制剂,法尼基转移酶抑制剂,丝裂原活化的蛋白激酶（,MAPK,）信号转导通路抑制剂,蛋白激酶,C,（,PKC,）调解剂,以端粒酶为靶点的抗肿瘤药物,（,1,）以细胞信号转导分子为靶点的药物,1.,蛋白酪氨酸激酶（,PTK,）抑制剂,蛋白酪氨酸激酶能催化,ATP,上的磷酸基转移到许多重要的蛋白质的酪氨酸残基上，从而激活各种底物酶，通过一系列反应，影响细胞的生长、增殖和分化。多数肿瘤细胞,PTK,活性异常升高，因此,PTK,是重要的抗肿瘤靶点。,Erbstatin,是,PTK,的双底物竞争性抑制剂，,Herbimycin A,是不可逆的共价抑制剂。,2,法尼基转移酶,（,farnesyl transferase,FTase,）,抑制剂,Ras,蛋白是,GTP,结合蛋白，调控细胞的有丝分裂。当,ras,与,GTP,结合时，细胞增殖；与,GDP,结合时，细胞分裂终止。突变的,ras,蛋白损害了,GTPase,的活性，仍保持与,GTP,的结合状态，导致细胞恶性转化。而,ras,蛋白最终与胞浆膜结合才能发挥生物学效应，从胞浆到胞浆膜需要,ras,蛋白的翻译后修饰，即从半胱氨酸残基法尼基化开始，由法尼基转移酶催化该反应，因此抑制了,FTase,活性，阻止,ras,蛋白法尼基化可以有效抑制肿瘤细胞的增殖。,微生物代谢产物是法尼基转移酶抑制剂的广阔来源。,Gliotoxin,和,乙酰,Gliotoxin,，首次报道的微生物来源的法尼基转移酶抑制剂。,Ras,Ras,Ras,GTP,GDP,细胞增殖,细胞分裂终止,GTPase,活性丧失,细胞恶化,F,Ras,Ras,F,与胞浆膜结合,F,F,半胱氨酸法尼基化,从胞浆移动到胞膜,法尼基转移酶,3,丝裂原活化的蛋白激酶,（,mitogen activated proteinkinase,MAPK,）,信号转导通路抑制剂,刺激信号,-MAPKK-MAPK-C-fasC-jun-,转录,-,基因表达,-,生物效应。在肿瘤生长、转移过程中起重要作用的一些生长因子及其受体都是通过,MAPK,通路发挥作用的。,L783290,抑制人肿瘤细胞依赖性,MAPK,磷酸化。,Geldanamycin,特异性结合热休克蛋白,90,（,heat shock protein,Hsp90,）,破坏,Hsp90-Raf-1,复合物，促进,raf-1,降解，从而破坏,Raf-1-MEK,1,-MAPK,的信号传递，抑制细胞增殖。,PKC,是,Ca,2+,和磷脂依赖性蛋白激酶家族，需由第二信使二酰基甘油,(DAG),激活。,PKC,过度表达和耗竭的细胞则有可能逃脱生长因子的负反馈控制，成为失控的增殖细胞而致癌。,PKC,活化剂一般都有促癌活性，而许多,PKC,抑制剂可以抗癌。,Staurosporine,是目前发现的最强的,PKC,抑制剂，已进入临床。,4.,蛋白激酶,C,（,PKC,）调解剂,艾比特思,(,Cetuximab,),是大分子的,EGFR-TK,抑制剂，与依林特肯（,CPT-11）,合用于消化道肿瘤能增效及减毒。,甲磺酸伊马替尼,(,STI-571),能抑制细胞膜表面上皮生长因子受体(,EGFR),酪氨酸激酶的活性，对慢性中幼粒细胞性白血病的完全缓解率可达90以上，对胃肠道基质肉瘤也有效(20%54%)。,FDA,已批准其上市，对癌转移的疗效仍在研究中。,它赛瓦,(,OSI-774),是小分子的,EGFR,抑制剂，对晚期乳癌有效，亦抑制,Her-2/neu(,乳癌的致癌基因)的高表达，与赫赛汀合用能提高疗效。,（,2,）以端粒酶为靶点的抗肿瘤药物,反义寡核苷酸,（,antisense oligonucleotides,）,与端粒酶,RNA,配对的一段短链,DNA,，与靶,RNA,形成杂合子，阻断端粒酶的表达。,锤头型核酶,：具有核酸内切酶活性的小,RNA,分子，通过催化中心的反义序列识别靶位，使端粒酶活性降低，端粒缩短。,逆转录酶抑制剂,（,RTI,）：端粒酶是依赖,RNA,的,DNA,聚合酶，所以，,RTI,可以结合到,DNA,上阻断逆转录酶的链延伸。例如：齐多夫定。,（八）高分子抗肿瘤药物,高分子药物具有被细胞吞噬的作用，易被肿瘤细胞摄取，而小分子药物经过高分子载体固定后，具有长效、缓释的特点。,多糖类：香菇多糖,多肽类：,dolastatins1-15,高分子修饰的小分子药物：壳聚糖,（九）肿瘤耐药逆转剂,(RRA),肿瘤细胞对化疗药物耐药是化疗失败的主要原因。肿瘤耐药机制可能与药物代谢障碍，,DNA,修复机制障碍，,DNA,多聚酶活性改变以及凋亡抑制有关。,在肿瘤组织中高度表达的,P-,糖蛋白能量依赖型药物外排泵，能将肿瘤细胞内的抗肿瘤药物泵出胞外，降低化疗药物在胞内的蓄积浓度是肿瘤产生多药耐药的重要原因之一。,P-,糖蛋白逆转剂可提高肿瘤细胞化疗药物浓度，改善疗效。如：,钙拮抗剂,、,针对肿瘤细胞,p-,糖蛋白,mRNA,表达的反义核酸或核酶,。,（十）靶向性治疗恶性肿瘤的磁性药物微球,提高药物靶向性，降低药物的毒副作用。,脂质体,：美国,FDA,批准多柔比星脂质体上市。,磁性毫微粒,：在足够强的外磁场作用下，引导负载药物在体内定向移动、浓集。然而，药物磁性毫微粒经静脉给药后，往往由于网状内皮系统的吞噬作用而被动靶向于肝、脾，难以实现其他组织的靶向给药。,磁性微球,：是将药物和铁磁性物质共同包藏于载体中所形成的稳定制剂，在足够强的外磁场的 作用下逐渐集中于肿瘤部位，缓慢释放化疗药物，起到高效、缓慢、低毒的作用。,（十一）肿瘤化疗辅助药物,5-HT,受体拮抗剂,：格拉司琼，雷莫司琼等用于化疗药物引起的急性呕吐。,双磷酸盐,：依替膦酸钠、替鲁膦酸钠等，在晚期肿瘤患者骨转移疼痛、高钙血症及骨质疏松等情况下使用。,氨磷汀,：广谱的细胞保护剂，选择性保护正常组织，减轻化疗引起的耳毒性、肾毒性、血液学毒性和神经毒性等，对肿瘤组织没有保护作用。,造血细胞集落刺激因子,：惠尔血和格拉诺赛特，广泛用于 预防和治疗常规剂量化疗所引起的中性粒细胞减少以及骨髓或外周血干细胞移植后造血功能的恢复。,白介素,：重组人白介素,-11,是由美国,Genetics Institute,公司研制成功，是目前治疗化疗导致的血小板减少症的唯一批准上市的有效药物。,三 基 因 治 疗,肿瘤的发生是与某些原癌基因的激活、抑癌基因的失活以及凋亡相关基因的改变有关。,针对肿瘤发生的遗传学背景，将,外源性目的基因,导入肿瘤细胞或其他体细胞内，使其在肿瘤部位表达高浓度产物或者在体外相关细胞内重组后再导入到体细胞表达，通过基因整合后，成为宿主遗传物质的一部分，以纠正过度活化或补偿缺陷的基因，从而达到控制肿瘤细胞生长的目的，称为,肿瘤的基因治疗,。,肿瘤基因治疗的主要途径,（一）针对癌基因和抑癌基因的治疗,（二）肿瘤免疫基因治疗,（三）自杀基因治疗,（四）肿瘤耐药基因及药物增敏基因治疗,（五）靶向肿瘤血管生成的基因治疗,（六）肿瘤基因放射疗法,（一）针对癌基因和抑癌基因的治疗,1,抑癌基因治疗,：将正常的抑癌基因如,p53,、,p21,、,p16,等导入到肿瘤细胞中，以补偿和代替突变或缺失的抑癌基因，从而抑制肿瘤的生长。,2,癌基因治疗,：与癌基因有关的基因疗法包括,反义核苷酸封闭或阻断癌基因、将癌基因产物作为疫苗的主动免疫治疗,等。,3,反义技术（反义基因疗法）：,反义寡核苷酸通过与某些相应序列结合而抑制癌基因的转录、翻译及转录后加工，具有特异性抑制基因表达的能力，从而发挥其治疗作用。主要包括反义,DNA,和反义,RNA,。,4,核酶靶向治疗：,核酶靶向特定,mRNA,在治疗因,RNA,异常表达所致的疾病如癌症和病毒感染性疾病方面优于反义寡核苷酸治疗。,（二） 肿瘤免疫基因治疗,免疫基因治疗是指利用基因进行免疫治疗，包括细胞因子基因治疗、基于,DNA,的疫苗、单克隆抗体基因转移等，能够同时诱导机体的体液和细胞免疫。,在肿瘤免疫基因治疗中，,IL-2,、,IL-4,、,IL-6,、,IL-7,、,IFN,等细胞因子在宿主防御反应中起核心作用，有利于宿主的抗肿瘤免疫反应，不仅对肿瘤细胞的增殖有直接的抑制作用，而且可激活细胞毒效应细胞溶解瘤细胞。,1.,针对肿瘤细胞的免疫基因治疗,将细胞因子基因或免疫相关抗原基因转染入肿瘤细胞中，制备出免疫原性更强的新型肿瘤细胞（瘤苗），以激发机体产生明显的抗肿瘤免疫功能，从而达到治疗肿瘤的目的。,例如：用腺病毒介导的,IL-2,基因及,B7-1,基因联合转染,G422,胶质母细胞瘤，结果发现肿瘤生长明显减慢，脑内接种的动物存活期明显延长，,NK,、,LAK,和,CTL,的杀伤活性增强，说明,IL-2,基因转移确实能使肿瘤细胞的致瘤原性下降。,2.,细胞因子治疗,过继性免疫疗法,(,免疫效应细胞介导的细胞因子基因治疗,),：,将细胞因子基因导入免疫效应细胞中，使之抗肿瘤作用增强，并以免疫效应细胞为载体细胞，将细胞因子基因携带到体内靶部位，从而更有效的激活肿瘤局部的抗肿瘤免疫功能。,效应细胞有：肿瘤抗原特异性的细胞毒性,T,细胞，,NK,细胞、淋巴因子活化的杀伤细胞（,LAK,）、肿瘤浸润性淋巴细胞（,TIL,）以及巨噬细胞等。可供选择的目的基因有：,IL,、,IFN,、,TNF,、集落刺激因子、趋化因子等。,免疫效应细胞,细胞,因子,导入,抗肿瘤作用增强,靶向肿瘤组织,细胞因子聚集于肿瘤部位,瘤组织,大量的细胞因子吸引更多的免疫效应细胞,肿瘤局部的免疫活性增强,过继性免疫疗法原理示意图,以成纤维细胞等作为载体细胞介导的细胞因子基因疗法,利用成纤维细胞、内皮细胞、骨髓细胞等易于获取和培养、生命周期长的细胞作为载体，通过基因转染后并维持较长时间，以充分发挥治疗作用。,3.,细胞因子基因治疗与化疗的联合,某些化疗药物：环磷酰胺、多柔比星 、丝裂霉素等在一定剂量范围内对免疫功能损害不大，甚至可以增强免疫功能。将某些细胞因子与化疗药物联合应用于治疗肿瘤可取的协同疗效。,此外，将编码不同蛋白的质粒（基于,DNA,的疫苗）接种于体内，可导致机体,T,细胞和相应抗体对这些蛋白的应答，因而提供了一种特异性免疫手段。用单抗基因修饰肿瘤细胞，在单抗基因转移后，肿瘤细胞能产生自我反应毒性抗体。,（三）自杀基因治疗,1,自杀基因治疗,指将某些细菌、病毒和真菌中特有的药物敏感基因导入到肿瘤细胞中，通过此基因编码的特异性酶类将原先对细胞无毒或毒性较低的药物前体在肿瘤细胞内代谢成有毒性的产物，抑制核酸合成，杀死肿瘤细胞。,常用的自杀基因有：单纯疱疹病毒胸苷激酶基因、大肠杆菌胞嘧啶脱氧酶基因、细胞色素,P450,基因等。,自杀基因治疗仅能杀伤,S,期细胞，诱导小部分分裂细胞发生死亡。,2,旁观者效应,自杀基因治疗的一显著特点是存在旁观者效应,（,bystander effect,BSE,）,。,BSE,是指转染自杀基因的肿瘤细胞在抗癌前体药物的作用下，除自身细胞死亡外，还能导致其邻近未转入自杀基因的肿瘤细胞死亡，弥补了目前基因治疗中转染率不高的问题。,BSE,产生机制：,缝隙连接,实现代谢毒物在细胞间交流的主要途径；,细胞凋亡,凋亡产生小泡包裹了自杀基因产物，被其他的吞噬。,免疫介导,与机体的免疫功能密切相关，有正常免疫力的机体 ，,BSE,就强，反之则弱或没有。,3,肿瘤抗体靶向酶,-,前药治疗,（,antibody-directed enzyme prodrug therapy,ADEPT,）,利用肿瘤细胞和正常细胞之间基因表达的差异，把酶基因选择性连接到特殊类型的肿瘤细胞元件上（如特异性抗体），使某一酶基因仅在肿瘤细胞转录表达，或将特异性抗体酶交联物注入体内，使其与肿瘤细胞表面抗原特异性的结合，然后再注射毒性较低的前药，在肿瘤细胞中转化为高活性的细胞毒性药物。,例如用编码酪氨酸基因启动子靶向黑色素瘤细胞。,（四）肿瘤耐药基因及药物增敏基因治疗,肿瘤耐药基因治疗就是将,MDR-1,基因 、,DHFR,（二氢叶酸还原酶）基因等肿瘤耐药基因转染到正常组织，以保护其免受化疗药物的毒性作用，提高化疗效果；或者联合使用两种或多种耐药基因转入造血干细胞中，使造血干细胞获得广谱抗药性，降低化疗药物对骨髓的毒性，提高机体对大剂量化疗药物的耐受力。,肿瘤细胞药物增敏基因是将外源性基因插入肿瘤细胞后，改变肿瘤细胞对药物的敏感性。,（五）靶向肿瘤血管生成的基因治疗,通过引入一段反义,VEGF,的,cDNA,基因