药物动力学生物利用度与生物等效性优秀PPT

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,狭义的生物利用度（吸取程度）的药动学定义有以下两种,（一）确定生物利用度,定义：血管外途径给药的待测制剂的AUC和该药物静注后的AUC两者之比值。,（4.1）,因为以静注药物后的AUC代表100%的进入血液中的药物量，AUC与体内药量成正比关系，由于血管外途径给药，药物在给药部位有部分残留没有吸取进入血液。因此，血管外途径给药的AUC恒AUCi.v.（静脉给药后药时曲线下面积）。,（二）相对生物利用度,定义：指两个或两个以上处方配成相同制剂的药物相互间AUC之比值，以及两者吸取速率参数Ka，Cp，tp之比。,探讨相对生物利用度可作为部分代替临床药效学的探讨，确定有效成分相同含量也相同的两个或多个药物处方是否在治疗上等效。,这样做可行的前提假设是，对于两个处方，若它们的有效成分被体循环利用的速度与程度差别不大时，则它们的治疗效果也不会有差异，相对生物利用度的数学定义：,（,4.2,）,其中,AUCt,为被检制剂的药时曲线下面积；,AUCs,为标准制剂药时曲线下面积。,血药浓度,时间,C,p,C,p,t,p,t,p,相对生物利用度探讨的问题是制剂的“等效”问题，即供试处方与标准品是否等效。,例：同一药物二种不同制剂，虽然它们AUC相等，但它们的药效明显是不一样的。,图,4-1,两种制剂相对生物利用度的比较,从图,4-1,左边图可知，制剂,A,的最高血药浓度,Cp,太高，超过了最小中毒浓度（,MTC,），会导致机体中毒；从图,4-1,右边图可知，制剂,B,的最高血药浓度,Cp,低于有效血药浓度（,MEC,），无治疗效果。部分药物的有效血药浓度见表,4-1,。部分药物的中毒血药浓度与致死血药浓度见表,4-2,。,表,4-1,药物治疗有效血药浓度,药 物,治疗浓度（,g/ml,）,度冷丁（,Dolantin,）,0.6-0.75,乙氯戍炔醇（,Ethchlorcynol,）,4-6,去甲替林（,Nortriptyline,）,0.015-0.035,吗啡（,Morphine,）,0.01-0.1,炔乙蚁胺（,Ethinamate,）,5-10,乙醚（,Ethyl ether,）,900-1000,噻吩甲吡胺（,Methapriline,）,2-4,甲乙哌啶酮（,Methyprylone,）,10,呋喃旦啶（,Furadantin,）,1-2,表,4-2,部分药物的中毒血药浓度与致死血药浓度,药 物,中毒浓度（,g/ml,）,致死浓度（,g/ml,）,苯海拉明,10,导眠能,10-80,30-100,丙咪嗪,0.7,2,锂盐,13.5,13.9-34.7,哌替啶,5,30,眠尔通,100,200,美散痛,2,4,噻吩甲吡胺,30-50,50,四、生物利用度计算的校正,药物动力学试验中，其试验结果表现出有明显的种属差异与个体差异性。且一个动物在接受两种不同处理时，必定存在着时间上的差异，这与动物机体生理生化的变更亲密相关，包括代谢酶的诱导与抑制。,用单剂量给药法来测定药物的生物利用度是目前最常用的方法，其基本公式为,（4.34）,（4.35）,其中Fs为确定生物利用度，Fr为相对生物利用度，和 分别表示非血管途径给药和静注注射给药后从0-的药时曲线面积。,目前较常用的是半衰期（,t1/2,）校正法，,kwan-Till,校正法和剂量校正法。,（一）剂量校正法,用基本公式求算生物利用度时，一个最基本的前提是要求两种处理的剂量一样。而有时特殊是在测定确定生物利用度时，由于某些药物在进行非静脉给药时，由于吸取很低，在药物分析时不灵敏或不便利，往往提高剂量，而静注较大的剂量时，可能引起动物机体发生中毒等一些不良反应，造成静注与非静注给药剂量不一样。此时，必需作剂量校正。,（4.36）,其中Dv和Dnv分别表示静注给药剂量与非静注给药剂量。,（二）半衰期校正法,Dost面积律可用下面公式表示：AUC=FD/CLb（4.37）,依据药物动力学参数总体清除率的计算公式可知,（4.38）,（4.39）,因此，只有当标准品或静注给药的总体消退率（CLb）s与供试品（或血管外途径给药）的总体消退率（CLb）t相等及标准品的剂量和供试品的剂量相等时，才存在通常所习用的生物利用度基本公式。,和,在药物动力学生物利用度的测定时，其静注剂量和非血管给药途径剂量，或者受试制剂与标准制剂的剂量均可人为限制令其相等。但通常不行能保证两种处理后，其药物在体内的消退完全相等。即（CLb）t和（CLb）s可能因环境变更或时间变更而发生较大的变更。此时：,（4.40）,其中k和V分别表示药时曲线尾端直线相斜率相关的最慢的消退速率常数和表观分布容积。若为多室模型时，k在双室和三室模型中表示，V为分布达到平衡时的表观分布容积，即Vd，由于同一种药物在机体内的分布相对比较一样，制剂的变更对其在体内特殊是分布达到平衡的分布影响不大。,因此，生物利用度可用下列公式表达。,（4.41）,式中t1/2表示消退半衰期。,其次节 兽药生物等效性,一、基本概念,近年来，兽药生物等效性（Veterinary drug bioequivalence）的评价已越来越引起全世界特殊是欧美等国的兽药管理和监测部门的关注。在美国药品管理法规中说明，两种药物产品或制剂的生物利用度（Bioavailability）相等时，即这两种药物制剂的生物等效性相同。,欧共体有关兽医法规中将兽药生物等效性定义为：在相同的试验条件下，两种兽药制剂中的活性成份的生物利用度均值之差经统计检验差异不显著。,欧共体有关医药法律中将药品生物等效性进行了更具体的定义，即药物的等效性是指一种药物的两种不同制剂，运用等克分子剂量后的生物利用度（包括吸取速率和吸取程度）相等。,从药剂学上讲，两者是药剂等效剂（Pharmaceutical Equivalents），两者又是药剂替换剂（Pharmaceutical Alternatives）。药剂等效剂的定义为同一剂型中含有等量的同一活性组分的产品，并不要求有相同的非活性成分，它应符合该剂型的一般要求或其他质量标准如强度，纯度，匀整性，崩解时间或溶解速率。药剂替换剂是指含有相同的治疗活性药物分子或前体的不同剂型或制剂。,药剂等效剂的定义为同一剂型中含有等量的同一活性组分的产品，并不要求有相同的非活性成分，它应符合该剂型的一般要求或其他质量标准如强度，纯度，匀整性，崩解时间或溶解速率。药剂替换剂是指含有相同的治疗活性药物分子或前体的不同剂型或制剂。,对药物的生物等效性进行定义都是依据一个基本假设，假如药物的吸取速率和吸取程度相同，则药物在血浆中的浓度与时间的曲线也相同，则可以推论，生物利用度相同某种药物的两种不同制剂所产生的治疗作用或者是毒副作用的也必定相同。,因此，生物等效性可以定义为：一种药物的两种不同的制剂（产品）在相同的试验条件下，无论是单剂量还是多剂量给药，在运用等克分子药物剂量时，其吸取速率和吸取程度相等。,在实际工作中要求进行生物等效性探讨的状况有如下几种：,治疗指数较窄的药物产品，即半数致死量与半数有效量的比值小于2，或者血液中最小中毒浓度与最小有效浓度之比小于2；,依据药物的理化特性，对某些药物的不同剂型要求测定其生物等效性，其中包括在水中溶解度很小（5mg/ml）的药物；,应用法定方法测定药物的溶解速率，在30分钟内溶解小于50%的药物；,有效组份的多晶型及溶剂化物药物；,药物产品中的赋形剂较多，与主要有效成份间的比例大于5的药物；,存在特殊吸取部位或者吸取部位被利用的药物少于50%的药物；,在吸取时，药物在肠壁及肝脏中快速发生生物转化，或者肠道中不稳定，须要特地制成包衣或制成确定制剂或剂型的药物。,二、确定药物的生物等效性的试验方法,通常比较同一药物的两种不同制剂的生物等效性包括四种试验类型：,体外溶解试验；,确定原药或其活性代谢物血药浓度与时间函数关系的药物动力学试验；,确定原药或其活性代谢产物的作用强度与时间函数关系的药效动力学试验；,临床治疗结果试验（,Clinial end-points,）。,（一）溶解试验,假设药物溶解是一个限速过程，药物的吸取又非剂量依靠型，那么固体剂型特殊是片剂的溶解时间就是影响药物在胃肠道内吸取的主要因素。此时假如两种剂型的溶解时间有显著性差异，则表明它们不具有生物等效性。,测定药剂溶解速率的方法有Levys烧杯法、篮架装置Pernarowski法及膜滤法。由美国药典（USP）提出的转篮法对有关药物规定了测定的温度、溶解的介质（如蒸馏水、人工胃液、人工肠液）、篮子的转速（60-150rpm）、终止时药物溶解的百分率，这些条件是依据药物的内在性质及溶解特性来确定的。凡是参照USP质量标准的产品也必需依据要求进行溶解试验，药物必需在规定的时间内溶解。如泼尼松龙片在100rpm时，10分钟内应溶解60%。,（二）药物动力学试验,血药浓度在评价药品生物等效性中起着核心作用。因为同一药物的两种不同制剂，给动物机体用药后，表现有相同的血药浓度时间曲线，则两者所产生的药效学、毒理学和临床效果将是相同的。在理论上和实践上，现今都是依靠于血浆中原药的药物动力学参数对药物的生物等效性进行比较和评价的。,当存在对主要无活性代谢产物的分析测定方法而没有对母药的测定方法时，血浆中药物的代谢物浓度也可用于评价药品的生物等效性，这种方法只得到欧共体的许可，在美国不被运用。当母药是作为活性前体物质而在体内又能极快地较变成活性代谢物时，可通过测定血浆中的代谢物来评价药品的生物等效性，这一方法在欧洲和美国都得到许可。兽药的生物等效性多接受血药药物动力学探讨进行评价，极少接受尿药药物动力学探讨进行比较分析。,（三）药效动力学试验,生物等效性可通过比较被吸取进入到体内的药物与其所产生的药理效应的量效反应进行确定。但至目前为止，还没有提出通过量效反应的药效动力学参数表征生物等效性的具体方法。两种制剂某一个效应的一样性并不能保证其他效应也呈等量平行反应，在生物等效性探讨中，怎样选择适当的效应指标是特别困难的。某些药物作用的最大效应可能在极低的血药浓度下就表现出来，这样两种在吸取具有明显差异的制剂可能表现出相等的效应强度。,（四）临床治疗试验,从理论上讲，通过比较药物的临床治疗效果来评价药物的生物等效性，即临床治疗效果相等的药物其生物等效性相同是可行的。值得说明的是，临床治疗是确定药物制剂生物等效性试验中最不适当的方法。因为临床治疗试验所产生的试验误差较多，如动物个体发病的严峻程度，病程，动物的年龄，性别等都可能对一个药物的临床治疗效果产生极大的影响，由于试验结果所受的随机误差因素较多，作出一个正确的统计学检验模型特别困难。因此兽药生物等效性一般不用临床治疗试验评价。,三、生物等效性参数评价,兽药生物等效性常通过探讨其药物动力学进行评定。用来评价生物等效性的药物动力学参数主要是生物利用度（包括药物吸取的程度和吸取速率）。反应药物吸取的速度参数有到达峰值血药浓度的时间（tp）和峰值血药浓度（Cp）。反应药物吸取的程度的参数是吸取分数（F），可通过比较血药浓度时间曲线下的面积（AUC）计算出来。,1994年Midha等提出了以从给药到最终一次采血时的部分药时曲线下面积,来估测药物吸取的速率和程度，这一方法是基于药物的吸取的差异性主要表现在药物的吸取相、在消退相药物的浓度时间变更过程是一样的这一基础上提出来的。由于药物在6个吸取半衰期后吸取基本结束（相当于2倍tp）。因此只要比较用药后2个tp时间前的药时曲线下面积就可以评价药物的生物等效性。,假如药物在体内属于线性一级动力学速率过程，则生物等效性既可以通过探讨单剂量药物动力学进行评价，又可以通过探讨多剂量药物动力学进行评价。多剂量给药血药浓度达到稳态时，在给药间隔时间（O-）内血药时间曲线下面积（）和单剂量给药后的药时曲线下面积（）相等：,四、生物等效性试验设计,动物：评价兽药生物等效性最常用的方法是药物动力学试验法，而且通常是通过探讨药物在健