糖皮质激素在ICU中应用课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2021/3/12,糖皮质激素在重症患者中的应用,在争议中前行,1,2021/3/12,糖皮质激素的概述,分泌调节,分泌节律,下丘脑,CRH,垂体前叶,ACTH,肾上腺,GCS,（,-,）,（,-,）,（,-,）,生理状态下，凌晨血浆激素浓度最低，上午,8,点左右浓度最高,2,2021/3/12,糖皮质激素临床应用史,E.Endall,等取得小牛,GCS,结晶,1935,年,美国默克研究实验室首次合成了可的松,1946,年,开始用于临床治疗原发性肾上腺皮质功能减退症,1948,年,Kendall,获生理学和医学诺贝尔奖,1950,年,合成的激素达,7000,种之多,1956,年,3,2021/3/12,生理作用,糖代谢,脂代谢,蛋白质代谢,水盐,代谢,刺激糖异生，减少葡萄糖利用,促进脂肪代谢，增加游离脂肪酸,促进蛋白分解，抑制合成,弱盐皮质类固醇作用，保钠排钾,4,2021/3/12,解热,参与体温调节,抗,休克,稳定溶酶体膜，阻止心肌抑制因子形成,抗炎,急性期减少血管通透性，增加血管张力；,后期抑制成纤维细胞增生和肉芽组织形成,药理作用,免疫抑制,小剂量抑制细胞免疫，大剂量干扰体液免疫,5,2021/3/12,激素与重症,危重病是一类威胁生命的疾病；,强烈的生理应激对机体产生显著影响；,复杂的内分泌应答反应参与调节剧烈的应激反应,保留液体,提高心输出量,升高血压,诱导免疫反应,快速供能,下丘脑,-,垂体,-,肾上腺轴起到关键作用（,HPA,）,6,2021/3/12,对于危重病患者，,HPA,功能障碍将导致快速的、致命的结局,在重症监护室中，肾上腺皮质功能低下在患有败血症、,A RD S,、肝病、,H I V,、颅脑损伤、胰腺炎、烧伤或心脏手术后等的危重症患者中发病率显著增加。,由于所研究的对象以与所采用的诊断标准不同,危重症患者中肾上腺皮质功能低下的发病率差异很大,(0,77%),HPA,轴在危重病的中作用仍存在争议,7,2021/3/12,对于危重病，,HPA,轴活性如何？,危重病患者血浆中,ACTH,和皮质醇水平分离,图,A,和图,B,分别表示,47,名危重病患者入住,ICU,第,1,到第,7,天血浆皮质醇和,ACTH,浓度水平，阴影区域表示,12,位对照者皮质醇和,ACTH,四分位水平范围；对于危重病患者，在第,7,天，血浆皮质醇平均浓度为,16.87.8ug/dL(,对照者为,11.92.3ug/dL),，血浆,ACTH,浓度为,16.99.5pg/mL(,对照者为,49.637.9pg/mL),Boonen E.,Vervenne H.,Meersseman P.,et al.Reduced Cortisol Metabolism during Critical IllnessJ.N Engl J Med 2013,368:1477-88.,8,2021/3/12,从传统理念看，对于危重病患者，在如此强而持续的生理应激状态下，,ACTH-,皮质醇分离是预料之外的，目前机制尚不明确，但这一现象提示存在除,ACTH,以外的其他因素参与肾上腺皮质醇的生成。目前研究认为主要机制包括：,交感神经,-,肾上腺系统,细胞间相互作用；直接激活神经,-,肾上腺皮质轴,免疫系统,免疫细胞与肾上腺皮质细胞直接作用；非,ACTH,的免疫,-,肾上腺通路,脂肪细胞来源因子,通过非,ACTH,的免疫,-,肾上腺通路,外源性皮质醇,通过负反馈抑制,ACTH,诱导肾上腺萎缩导致肾上腺来源的皮质醇减少,病原体,与肾上腺皮质细胞,Toll,样受体结合导致脂多糖诱导的肾上腺炎症反应,9,2021/3/12,Boonen E.,Bornstein S.R.,Berghe G.V.New insights into the controversy of adrenal function during critical illnessJ.Lancet Diabetes Endocrinol,2015,10,2021/3/12,Boonen,等的研究对,11,名危重病患者和,9,名对照者注射带有同位素,D4,的皮质醇后监测,D4,皮质醇变化,每隔,60,、,120,、,140,、,160,、,170,、,180min,监测血浆中,D4-,皮质醇变化，危重病患者血浆浓度在各时间点均高于对照者（图,B,）；危重病患者,D4-,皮质醇清除率显著低于对照者,这可能与肝肾中皮质醇代谢酶表达和活性受到抑制有关，主要包括位于肝脏的,5a-,还原酶、,5-,还原酶和位于肾脏的,11-,HSD2,11,2021/3/12,皮质醇在组织中的效应,血浆中,90%,的皮质醇结合于皮质醇结合蛋白（,CBG,）；,游离状态的皮质醇发挥生物学效应,左图示随着脓毒症和多发伤病程进展，,CBG,浓度逐渐趋于正常水平，右图示游离皮质醇水平逐渐降低趋于正常水平。空心圆表示脓毒症休克，实心方块表示多发伤，两条虚线之间表示正常水平,游离皮质醇似乎更适合用于评估危重病患者高皮质醇血症,12,2021/3/12,糖皮质激素受体分为三类,:G R-,表达最多,与配体结合后发挥糖皮质激素大部分的功能,;G R-P,能增强,G R-,的功能,;,而,G R-,主要发挥负向调节作用,抑制,G R-,的活性,Indyk JA,Candido-Vitto C,Wolf IM,et al.Reduced glucocorticoid receptor protein expression in children with critical illness.Horm Res Paediatr 2013;,79:,16978.,有研究发现，在患有败血症的儿童体内,糖皮质激素的受体,m R NA,水平出现了选择性下调的现象,表现为,G R-,下降,G R-P,下降,而,G R-,变化不明显，导致皮质醇抵抗,糖皮质醇受体异常：,13,2021/3/12,绝对肾上腺功能障碍,相对肾上腺功能障碍,原发性或继发性皮质醇不足,Addisons,病 垂体瘤 脑外伤,危重病相关获得性肾上腺损伤,肾上腺出血、缺血、药物损伤,血浆皮质醇浓度虽高于健康水平，但不足以应对应激状态,肾上腺功能障碍,肾上腺功能障碍分类,14,2021/3/12,激素用于危重病患者,绝对肾上腺功能障碍,对于原发性或继发性肾上腺功能衰竭、危重病之前长期系统使用糖皮质激素治疗的慢性病患者应增加糖皮质激素使用量来应对急性应激反应，有研究甚至增加基础用量的,10,倍，目前治疗方案仍不明确，基础肾上腺功能、危重病种类与严重程度，基础激素使用情况均影响治疗策略的制定。,全身麻醉的大手术，麻醉前静脉或肌肉注射,100mg,氢化可的松,术后,24,小时内静脉注射,300mg,氢化可的松,术后第,2,天静脉注射或肌肉注射,100mg x 2,次,第,3,天,50mg x 2,次,第,4,、,5,天双倍基础口服剂量,逐渐减量,Alberto F.,Viviana M.,Silvia M.Therapy of adrenal insufficiency:an updateJ.Endocrine,2013,43:514528,15,2021/3/12,基于目前的观念：危重病患者，独立于,ACTH,通路的皮质醇生成可能增多，降解减少，为了应对剧烈的应激反应，对于肾上腺功能绝对障碍的患者，额外增加激素使用剂量的把控值得进一步研究。,注意！,16,2021/3/12,相对肾上腺功能障碍,2008,年，美国重症医学会首次提出危重病相关的糖皮质激素不足（,critical illness-related corticosteroid insufficiency,CIRCI,）,1946,年，,Hans Selye,提出在一些应激状态下，肾上腺皮质功能出现耗竭,17,2021/3/12,2017,年，美国重症医学会和欧洲重症医学会（,SCCM/ESICM,）更新了,2008,年关于危重病相关性糖皮质激素不足诊治指南,18,2021/3/12,2017 SCCM/ESICM,指南阐述了激素在常见的危重病：脓毒症和脓毒症休克、,ARDS,、重度外伤中的使用,一、脓毒症,脓毒症不伴休克的成人患者是否应该使用糖皮质激素？,不建议使用糖皮质激素（有条件推荐，证据质量中）,脓毒症休克的成人患者是否使用糖皮质激素？,对于补液、中高剂量升压药无反应，建议使用糖皮质激素（有条件推荐，证据治疗低）,19,2021/3/12,脓毒症患者（包括伴随休克的患者）接受糖皮质激素治疗后,28,天的死亡率降低，,但是该结果的证据质量较低（,RR,值的置信区间上限值为,1,，研究间异质性显著）,脓毒症不伴随休克的患者接受糖皮质激素治疗相对于接受安慰剂患者,28,天的死亡率无差异,脓毒症休克患者接受糖皮质激素治疗相对于接受安慰剂患者,28,天死亡率显著降低,2015,年一篇纳入,RCT,的,meta,分析中：,Annane D,Bellissant E,Bollaert PE,Briegel J,Keh D,Kupfer Y(2015)Corticosteroids for treating sepsis.Cochrane Database Syst Rev.12:CD002243,20,2021/3/12,2016,年发表在,JAMA,的多中心,RCT,研究了激素用于脓毒症患者是否可以预防脓毒症休克，实验组激素给药方案为：首剂,50mg,强化可的松静脉注射，,24,小时持续 静脉输注,200mg,，共,5d,，第,6,、,7d100mg,，第,8,、,9d50mg,，第,10,、,11d25mg,与对照组相比，使用氢化可的松脓毒症休克发生率没有变化,与对照组比较，氢化可的松组,28d,、,90d,、,180d,死亡率，住,ICU,、住院时间、机械通气的使用率没有明显变化,21,2021/3/12,与对照组相比，氢化可的松使用对继发感染发生、肌无力、脱机困难、呼吸衰竭、高血压、消化道出血、溃疡、伤口愈合不良、脑卒中、,TIA,、惊厥、谵妄发生率无明显影响,Keh D,Trips E,Marx G et al(2016)Efect of hydrocortisone on development of shock among patients with severe sepsis:the HYPRESS randomized clinical trial.JAMA 316:17751785,22,2021/3/12,脓毒症休克的成人患者推荐使用的激素剂量及疗程？,建议长疗程、低剂量（如，静脉注射氢化可的松,400mg/,天，疗程,3,天）（有条件推荐，证据质量低）,23,2021/3/12,这篇,Meta,分析纳入了,33,项,RCTs,，共,4268,位患者，激素主要给药方案为小剂量、长疗程（,400mg/d,氢化可的松，或等效于氢化可的松的其他激素，疗程,3d,），脓毒症休克患者可从中获益，且除了高血糖、高钠血症外，不增加继发感染、消化道出血等风险。,24,2021/3/12,二、,ARDS,激素是否应该被用于,ARDS,的成人患者？,建议对早期中重度,ARDS,患者使用激素治（,PaO2/FiO2200,，发病,14,天内）（有条件推荐，证据质量中等）,25,2021/3/12,2016,年一篇关于延长糖皮质激素使用（大于,7,天，小剂量甲强龙或氢化可的松）与,ARDS,结局关系的,meta,分析纳入了,8,篇,RCTs,，分析了,ARDS,发病,14,天内的死亡率,每篇研究纳入患者数量,60,人，分析同样显示延长糖皮质激素治疗可降低,14,天内死亡率,Meduri GU,Bridges L,Shin MC et al(2016)Prolonged glucocorticoid treatment is associated wit