抗肿瘤药物分类及作用机制(精品)

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,抗恶性肿瘤药物的主要作用机制,仵玉芝,抗恶性肿瘤药物按作用机制分类,干扰核酸生物合成的药物,抗嘌呤药：即嘌呤核苷酸合成抑制剂，如巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁等。,抗嘧啶药：主要靠抑制嘧啶的生物合成而起到抗瘤作用，如：氟尿嘧啶。,抗叶酸药：为二氢叶酸还原酶抑制剂，如甲氨蝶呤。,核苷酸还原酶抑制剂，如羟基脲。,DNA,多聚酶抑制剂，如阿糖胞苷。,破坏,DNA,结构和功能的药物,，,烷化剂、丝裂霉素、顺铂、丙卡巴肼等可与,DNA,交叉联结；博莱霉素靠产生自由基破坏,DNA,结构。,嵌入,DNA,中干扰转录,DNA,的药物,，,如放线菌素类、柔红霉素、阿霉素等。,影响蛋白质合成的药物,，,如门冬酰胺酶、紫杉醇、秋水仙碱、长春花生物碱类等。,影响体内激素平衡的药物,，,如雌激素、孕激素和肾上腺皮质激素等。,抗嘌呤药：,巯嘌呤、硫鸟嘌呤,喷司他丁,抗叶酸药：二氢叶酸,还原霉抑制剂，,甲氨蝶呤,嵌入,DNA,中干扰转录,DNA,的药物，如放线菌素类、,柔红霉素、阿霉素等,甾体激素药：雌激素、,孕激素、雄激素和肾,上腺皮质激素,抗嘧啶药：,氟尿嘧啶,核苷酸还原酶抑制剂,如羟基脲。,DNA,多聚酶抑制剂,如阿糖胞苷,.,破坏,DNA,结构和功能的药物，,烷化剂、丝裂霉素、顺铂、,丙卡巴肼等可与,DNA,交叉联结,博莱霉素靠产生自由基,破坏,DNA,结构,影响蛋白质合成的药物，,如门冬酰胺酶、紫杉醇、,秋水仙碱、长春花生物碱类等,嘌呤合成,嘧啶合成,核苷酸,脱氧核苷酸,DNA,蛋白质,酶等,微管,RNA,肿瘤细胞增殖周期与药物治疗的关系,1.,肿瘤细胞增殖周期,：,增殖、非增殖和无增殖能力三个细胞群：,增殖细胞群：,是指处于不断按指数分裂增殖的细胞，它们对肿瘤的生长、复制、播散和转移起决定性作用。,细胞增殖周期：,细胞从一次分裂结束起到第二次分裂完成为止。,所有细胞在增殖过程中都有相似的周期过程；,细胞增殖周期分为四期,肿瘤细胞的增殖动力学,S,DNA,合成期,G,2,分裂前期,M,分裂期,无增殖力细胞,G,0,静止期,G,1,合成前期,细胞增殖的四个周期,合成前期：（,G,1,期）：,指细胞分裂终了到开始合成,DNA,之间的这段时期，约占细胞周期的,1/2,DNA,合成期（,S,期）：,主要合成,DNA,，同时也合成,RNA,和蛋白质，约占细胞周期的,1/4,有丝分裂前期（,G,2,期）：,亦叫合成后休期，为,DNA,合成结束后的一段间期，此期内,RNA,和蛋白质继续合成，约占细胞周期的,1/5,分裂期（,M,期）：,约占细胞周期的,1/20,，分为前、中、后、末四个时相，该期内,RNA,合成停止。蛋白质合成减少，细胞含有二倍的,DNA,，分裂成二个,G,1,期子细胞。每个子细胞可立即进入下一细胞周期，或进入非增殖状态，即,G,0,期。,非增殖细胞群（,G,0,期）：,处于该期的细胞虽不进行分裂，但对抗恶性肿瘤药物不敏感，一旦增殖周期中对药物敏地细胞被杀死后，,G,0,期细胞即可进入细胞周期补充，它们是肿瘤复发的根源，一些生成缓慢的肿瘤，有许多细胞长期停留于,G,0,期。,无增殖能力细胞群,：,此类细胞已进入老化即将死亡，与药物治疗关系不大。,肿瘤细胞增殖与抗肿瘤药物治疗的关系,周期性特异性药物,：,甲氨蝶呤、巯嘌呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷等抗代谢药对,S,期细胞的作用显著，为,S,期特异性药物。长春碱、长春新碱、秋水仙碱、鬼臼毒素类作用于微管蛋白的药物主要有阻止细胞有丝分裂的作用，为,M,期细胞周期特异性药物。新型的抗恶性肿瘤药紫杉醇，它能将细胞特异性地组滞于,G,2,期和,M,期,周期非特异性药物,：此类药物对增殖细胞群的各期，以及,G,0,期细胞都有杀伤作用,，,主要包括：,1.,烷化剂：如氮芥、环磷酰胺、塞替哌、亚硝脲类、甲酰溶肉瘤素。,2.,抗癌抗生素：更生霉素、阿霉素、柔红霉素、丝裂霉素、平阳霉素、光辉霉素等。,其他：如顺铂、强的松等。,肿瘤细胞的抗药性机制,细胞对抗癌药吸收减少或排出增加。,靶酶增加或改变靶酶对药物的亲和力，如甲氨蝶呤,使药物的活性减弱，如巯嘌呤和氟尿嘧啶,加速药物的灭活，如阿糖胞苷,加快,DNA,修复，如烷化剂,增加嘌呤和嘧啶生物合成抢救通道，如抗代谢药,常用抗肿瘤药物,一、干扰核酸生物合成的药物,本类药物的化学结构大多与细胞生长繁殖所必需的代谢物质如叶酸、嘌呤碱、嘧啶碱等相似的化学物质，它们能竞争与酶的结合，从而以伪代谢物质的形式干扰核酸嘌呤、嘧啶和它们前体的重要酶的反应。,它们也可以与核酸结合，取代相应的正常核苷酸，从而干扰,DNA,的正常生物合成，阻止瘤细胞的分裂繁殖，因此又叫抗代谢药物。,这类药物一般为周期特异性药物,叶酸、嘧啶和嘌呤类似物主要作用于细胞周期中的,S,期,有些只在,S,期有作用，如阿糖胞苷,另一些则作用于,S,期和,S,期前期如：甲氨蝶呤、巯嘌呤为非周期特异性,。,二氢叶酸还原酶抑制剂,甲氨蝶呤（,MTX,）,作用特点：,本品与二氢叶酸还原酶（,DHFR,）有高亲和力，可竞争性地与,DHFR,结合，阻止,FH,2,还原成,FH,4,，,DNA,和,RNA,的合成中断，产生细胞毒作用。,临床应用：,儿童急性淋巴性白血病，若与长春新碱、强的松、,6-,巯基嘌呤合用，,90%,可完全缓解；与,5-FU,、更生霉素合用可使部分患者长期缓解。,不良反应：,骨髓和胃肠道上皮毒性。骨髓抑制（白细胞减少、血象下降、危及生命的感染），胃肠道反应（口腔炎、胃炎、腹泻、便血、脱发、皮炎、肾毒性、流产、畸胎）,嘧啶核苷酸合成抑制剂,氟尿嘧啶（,5-FU,）,作用特点：,本品在体内经活化途径生成,5-,氟尿嘧啶脱氧核苷酸，抑制胸苷酸合成酶的活性，使脱氧胸苷酸缺乏，,DNA,合成障碍。,5-FU,的代谢物也可以伪代谢物形式掺入到,RNA,和,DNA,中，影响细胞功能，产生细胞毒性,5-FU,是一种不典型的细胞周期特异性药，它除了主要作用于,S,期外，对其他期的细胞亦有作用,临床应用：,单独或与其他药物联合应用于乳腺癌和胃,肠道肿瘤手术辅助治疗，也用于一些非手术恶性肿瘤,的姑息治疗，尤其是胃肠道、乳腺、头颈部、肝、泌尿系统和胰腺的恶性肿瘤。,不良反应：,主要对骨髓和胃肠道毒性。,替加氟,（,喃氟啶、呋喃尿嘧啶、呋喃氟尿嘧啶,，,FT-207,）,本品为氟尿嘧啶的四氢呋喃衍生物，本身无直接抗癌,作用，需在体内经肝药酶作用缓缓转变为,5-FU,而起作用,作用机制,：,与,5-FU,相同,临床应用：,主要用于乳腺癌、胃肠道癌以及肝癌,不良反应：,与,5-FU,相同，但神经毒性较大，常出现精,神状态改变和小脑共济失调,DNA,多聚酶抑制剂,阿糖胞苷,（胞嘧啶阿拉伯糖苷，阿糖胞嘧啶）,作用特点：,本品在体内先转化为,5-,磷酸核苷酸、二磷酸和三磷酸核苷酸，积聚可强力抑制许多细胞的,DNA,合成。为,S,期细胞周期特异性药物。,临床应用：,为治疗急性髓细胞性白细胞首选药物，对成人的急性非淋巴细胞白血病特别有效，与其他药物联合应用时效果更佳，联合应用于非霍奇金淋巴肉瘤，以及治疗急性淋巴细胞白血病的复发。,不良反应：,骨髓抑制、口腔溃疡、血栓静脉炎和肝功能受损。,核苷酸还原酶抑制剂,羟基脲（羟尿）,作用特点：,可破坏组成,核苷酸还原酶,活性中心的络氨酸游离基而起到抑制该酶的作用，从而抑制,DNA,合成。本品为,S,周期特异性药物。,临床应用：,主要治疗粒细胞白血病、真性红细胞增多、原发性血小板增多等。,不良反应：,骨髓抑制、胃肠道反应、皮肤反应、肾功能受损、肺水肿、中枢神经系统紊乱等。,二、破坏,DNA,结构和功能的药物,一、烷化剂,本类药物化学活性高，可产生带正电的碳离子中间体，很快与细胞中许多具有亲核作用物质形成共价键，即可使细胞中核酸、蛋白质、酶上的氨基、羟基、巯基以及嘌呤基等烷基化，从而改变其结构和功能、使细胞的分裂增殖受到抑制或引起细胞死亡。因此分裂增殖快的肿瘤细胞首先受抑制，表现为治疗作用。骨髓细胞和肠道上皮细胞增殖亦快，亦易受抑制，表现为毒性。本品对肿瘤细胞和正常细胞的选择性低，故而毒性大。是细胞周期非特异性药物，能杀伤休息中和分裂中的细胞，但大多数药物对增殖细胞的活性更强。,分类：,氮芥类、乙烯亚胺类、烷基磺酸类、亚硝基脲类、三氮烯类,代表药物,-,环磷酰胺（,CTX,）,别名：,环磷氮芥，癌得星，癌得散，安道生,作用特点：,本品原无烷化活性，需在体内经代谢成有活性的磷酰胺氮芥后发挥烷化作用，抑制,DNA,合成，干扰,DNA,和,RNA,功能。,临床应用：,用于淋巴瘤、多发性骨髓瘤。亦用语妊娠绒毛膜上皮瘤、脑、乳腺、颈、子宫内膜、肺、前列腺和巢等部位的恶性肿瘤以及儿童的一些恶性肿瘤。,不良反应：,骨髓抑制、膀胱炎、皮肤色素沉着，月经不调、精子无活力、肺纤维化、心肌损害及抗利尿激素分泌不足等。有致癌、致畸和致突变作用。,异环磷酰胺,本品是环磷酰胺的同分异够构体，也是一种需经肝内药酶羟化开环才显活性的抗癌药物。可与,DNA,发生不可逆交联，干扰,DNA,合成。有环磷酰胺相似的抗癌活性谱，但本品的有效率高，而且度性较小，化疗指数比环磷酰胺高。,烷基磺酸类,白消安（白血福恩，马利兰）,作用特点：能与细胞核中,DNA,的鸟嘌呤起烷化作用，将甲基结合到,DNA,上，破坏,DNA,的结构与功能，起到细胞毒作用。,临床应用：临床治疗慢性粒细胞白血病效果显著，首次治疗后缓解率可达,85%-90%,，对其他骨髓增殖性疾病也有效。,不良反应：为骨髓抑制，偶见恶心、呕吐、阳痿、畸胎,.,亚硝基脲类,洛莫斯丁（,CCNU,、罗氮芥）,作用特点：,靠氯乙氨基起烷化作用，使,DNA,断裂，其甲酰基可与部分蛋白质结合，起氨甲酰化作用。,临床作用：,治疗脑瘤，抗药性或复发性霍齐金瘤和其他淋巴肉瘤，也用于肺癌、恶性黑色素瘤和各种各样实体瘤。,不良反应：,主要为延迟性骨髓抑制剂，用药期间检查血象，并根据血象调整剂量。其他不良反应有恶心、厌食等胃肠道反应。胃功能异常和神经症状。,三氮烯类,达卡巴嗪,(,氮烯咪胺,),作用特点,:,使,DNA,的鸟嘌呤烷基化。,临床应用：联合用药方案，治疗恶性黑色素瘤，霍奇金病和成人肉瘤。,不良反应：,90%,以上病人会发生恶心、呕吐。骨髓抑制为轻至中度，治疗期间可发生流感样症状，亦见肝毒性、神经毒性和皮肤反应。,破坏,DNA,的抗生素,丝裂霉素（自力霉素，丝裂霉素,C,，,MMC,）,作用特点：本品为抗生素，抑制,DNA,合成，可引起,DNA,单链断裂和染色体断裂；对细菌有抗菌作用，是一种细胞周期非特异性的药物。,临床应用：治疗各种实体瘤，与,5-FU,、阿霉素联合应用能有效地缓解胃腺癌和肺癌，与环磷酰胺、塞替哌合用，可提高治疗恶性淋巴瘤疗效。,不良反应：主要为毒性持久的骨髓抑制，最危险的毒性表现为溶血性尿度综合症，当总剂量高于,70mg/m,2,时，肾衰的发生率高达,28%,。,破坏,DNA,的抗生素,平阳霉素（争光霉素、博来霉素，,BLM,）,作用特点：抑制,DNA,、,RNA,及蛋白质合成。为细胞周期非特异性药物。,临床应用：对鳞状上皮细胞癌、睾丸癌、恶性淋巴癌有较好疗效。治疗睾丸癌时与长春碱、顺铂合用可使部分患者获完全缓解。,不良反应：对骨髓抑制很轻，与其他抗癌药联合应用不加重骨髓抑制是其优点，有显著的皮肤度性，肺度性是本品的最严重的度性，其他有胃肠道反应、口腔炎、脱发、头痛、过敏反应等。,与,DNA,共价结合的金属化合物,顺铂（顺氯氨铂，氯氨铂，,DDP,）,作用特点：在体内可被水解，形成活泼的带正电的水化分子与鸟嘌呤的,7,位上的,N,结合，引起,DNA,链间或链内交联，从而抑制,DNA,复制和转录，导致,DNA,断裂和误码，抑制细胞有丝分裂，作用较强而持久。抗癌谱较广，为细胞周期性非特异性药物。,临床应用：治疗转移性睾丸癌和卵巢癌，是治疗睾丸肿瘤最有效的药物之一。对膀胱癌、宫颈癌、头颈部癌、骨髓癌、非小细胞肺癌和