抗癫痫药物选择趋势课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,抗癫痫药物选择的趋势,药物治疗依然是癫痫治疗的主要手段,抗癫痫新药在临床越来越多的使用,癫痫外科治疗,迷走神经刺激术,生酮饮食,Karceski S, Morrell M, Carpenter D. Epilepsy Behav. 2001;2:A1-A50.,内容,抗癫痫药物选择的新趋势,抗癫痫药物及传统选药原则,传统选药面临的挑战,癫痫药物的发展历史,1937,年,1857,年,1857,溴化物,1912,巴比妥类,1974,年,1987,年,1938,苯妥英钠,1938,，扑米酮,1960,，乙琥胺,1963,，卡马西平,1974,丙戊酸,广谱,AED,开创了新纪元,第一种以作用机制为基础的,AED,不良反应较之前,AED,轻,新型,AEDs,1989,，唑尼沙胺,1989,，氨己烯酸,1991,，拉莫三嗪,1993,，加巴喷丁,1993,，非氨酯,1994,，司替戊醇,1995,，托吡酯,1997,，噻加宾,1999,，奥卡西平,2000,，左乙拉西坦,常用抗癫痫药物分类,卡马西平,丙戊酸钠,苯妥英钠,苯巴比妥,乙琥胺,托吡酯,奥卡西平,左乙拉西坦,拉莫三嗪,唑尼沙胺,传统,”,老,”,药,VS,“,新,”,型药物,普瑞巴林,卡巴喷丁,非氨酯,氨已烯酸,塞加宾等,剂量原则,单用还是联合用药,如何观察药,物副作用,停药原则,首次用药的时间,传统的基本原则,如何选药,抗癫痫药物治疗的基本原则,起始单药治疗,特发性全面性癫痫的治疗步骤,症状性部分性癫痫的治疗步骤,2011,中国抗癫痫药物应用专家共识：首次治疗（步骤一）,100,专家选择单药,中华医学会神经病学分会脑电图与癫痫学组,.,抗癫痫药物应用专家共识,.,中华神经科杂志,. 2011;44(1):56-6523,选用,AEDs,需综合考虑的因素,个体化治疗,药物的选择应权衡来自患者病情、药物疗效与安全性多方面的因素,费用,发作类型,性别,既往用药,合并症,合并,用药,AED,疗效耐受性,传统选药方法,癫痫综合征类型,首选,用药,次选用药,部分性发作或,部分性继发全身性,CBZ,（,PHT,）,VPA,、,PB,全身强直,-,阵挛性发作,VPA,（,PHT,）,CBZ,、,PB,全身强直,-,强直性发作,CBZ,PHT,、,PB,、,VPA,全身强直,-,阵挛性发作,VPA,氯硝西泮,典型失神、肌阵挛发作,乙琥胺、,VPA,氯硝西泮,非典型失神发作,乙琥胺,氯硝西泮或,VPA,内容,抗癫痫药物选择的新趋势,抗癫痫药物治疗的基本原则,传统选药面临的挑战,Pitknen A et al. Epilepsia 2007;48:13-20.,对癫痫与发作类型的认识在发生变化,全面性癫痫发作患者可表现为部分性发作的特征,在,20,例,全面性,癫痫患者中：,EEG,表现,：,7,例（,35%,）为,局灶性,发作间期痫样放电；,6,例（,30%,）有暂时性慢波放电,临床体征,：,7,例（,35%,）表现为,局灶性,癫痫发作,Leutmezer F. Epilepsy research 2002;50:293-300.,青少年肌阵挛性癫痫,EEG,可表现为局灶性发作,202,例脑电图存在异常的肌阵挛性癫痫患者中，,92,例患者表现为局灶性脑电图异常,Jayalakshmi SS. Acta Neurol Scand 2010;122:115-23.,青少年肌阵挛性癫痫患者脑电图显示出独立的左侧（,A,）和右侧（,B,）额叶尖波活动,成年患者失神发作间期可出现局灶性,EEG,55,例被诊断为失神发作的患者中，,34%,的患者可观察到局灶性改变,Matur Z, et al. Seizure 2009;18:352-8.,3Hz,的尖波和,慢波放电,前额叶中等振幅,的持续慢波,传统,AEDs,与新型,AEDs,的认识更加深入,1 Kwan P, Brodie MJ.,N Engl Med,. 2000; 342:314-315 2,Payakachat et al. J Manag Care Pharma 2006,0%,10%,20%,30%,40%,50%,60%,70%,80%,1,年内癫痫无发作的比例,传统,AED,(n=289),新型,AED,(n=134),单药治疗的癫痫患者,1,P=NS,67%,69%,传统抗癫痫药物如丙戊酸钠、卡马西平、苯妥英钠仍旧是新诊断癫痫患者的首选单药治疗药物,2,除非新药在疗效、成本效益和生活质量上能显示出其优越性，否则他们仍将作为二线用药,2,KOMET,研究,:,丙戊酸钠缓释剂（,VPA-ER,）,无发作率,高于,LEV,EAD (95% CI):,-5.4 (-12.7 to 1.9),EAD (95% CI):,-5.7 (-13.4 to 1.9),EAD (95% CI):,-7.5 (-16.4 to 1.3),EAD (95% CI):,-7.2 (-16.5 to 2.1),Trinka E,et al. J Neurol,Neurosurg Psychiatry 2013;84:1138-47.,所有患者,全面性发作患者,LEV,（,n=226,）,VPA-ER,（,n=232,）,在所有患者和全面性发作患者中，,6,和,12,个月的无发作率估计值：,VPA-ER,高于,LEV,EAD,估计的绝对差异,传统选药面临的挑战,17,传统选药,5大挑战,治疗的理念,在发生变化,医生的实践,在挑战这种观点,对癫痫与发作类型的认识在发生变化,对抗癫痫药物,有了新的认识,实践在挑战传统的药物选择原则,内容,抗癫痫药物选择的新趋势,抗癫痫药物治疗的基本原则,传统选药面临的挑战,抗癫痫药物选择的新趋势,（,1,）部分癫痫类型指南推荐药物的变化,（,2,）向病因倾斜,（,3,）向安全性倾斜,（,4,）主张按癫痫综合征选药,（,5,）新的选药标准正在实践中：如退出法,儿童失神发作推荐级别更新,推荐级别,ILAE 2006,ILAE 2013,A,级,无,VPA, ESM,B,级,无,无,C,级,ESM, LTG, VPA,LTG,D,级,无,Epilepsia, *(*):1-13, 2013.,doi,: 10.1111/epi.12074,儿童失神发作：,ILAE,推荐更新依据,丙戊酸钠、拉莫三嗪、乙琥胺,2010,年一项双盲优效性研究,在,446,例儿童失神发作患者中,比较了丙戊酸钠、乙琥胺和拉,莫三嗪的疗效。,治疗,20,周时治疗成功率：,丙戊酸钠,66%,拉莫三嗪,39%,乙琥胺,58%,治疗,20,周丙戊酸钠显著优于,拉莫三嗪,Glauser T A, Cnaan A, Shinnar S, et al. New England Journal of Medicine, 2010, 362(9): 790-799.,成人部分起源癫痫推荐级别更新,推荐级别,ILAE 2006,ILAE 2013,A,级,CBZ, PHT,CBZ,LEV, PHT,ZNS,B,级,VPA,VPA,C,级,GBP, LTG, OXC, PB, TPM, VGB,GBP, LTG, OXC, PB, TPM, VGB,D,级,CZP, PRM,Epilepsia, *(*):1-13, 2013.,doi,: 10.1111/epi.12074,成人部分起源癫痫：,ILAE,推荐更新依据,I,级证据,2007,年,一项含,579,例患者的非劣效性研究比较了左乙拉西坦和卡马西平控释片单药治疗的疗效，部分性起源癫痫亚组结果,6,周癫痫无发作率左乙拉西坦（,73.3%,）和卡马西平（,72.5%,）相当,I,级证据,2012,年,一项含,583,例未经治疗的部分性起源癫痫患者的非劣效性研究比较了唑尼沙胺和卡马西平控制片单药治疗疗效，,26,周癫痫无发作率唑沙尼胺（,79.4%,）与卡马西平（,83.7%,）相当,卡马西平、左乙拉西坦、,唑尼沙胺,Epilepsia, *(*):1-13, 2013.,doi,: 10.1111/epi.12074,最新基于循证证据的抗癫痫药物推荐（常用药物）,ILAE,癫痫药物指南更新,2013,癫痫发作类型,或癫痫综合征,A,级推荐,B,级推荐,C,级推荐,D,级推荐,成人部分性发作,卡马西平,左乙拉西坦,丙戊酸钠,拉莫三嗪,奥卡西平,托吡酯,其他,儿童部分性发作,奥卡西平,无,丙戊酸钠,卡马西平,托吡酯,拉莫三嗪,老年人部分性发作,拉莫三嗪,无,卡马西平,丙戊酸钠,托吡酯,成人全身强直阵挛性发作,无,无,丙戊酸钠,拉莫三嗪,奥卡西平,托吡酯,左乙拉西坦,儿童全身强直阵挛性发作,无,无,丙戊酸钠,卡马西平,托吡酯,奥卡西平,儿童失神发作,丙戊酸钠,无,拉莫三嗪,无,良性癫痫伴中央颞区棘波,无,无,卡马西平,丙戊酸钠,奥卡西平,左乙拉西坦,青少年肌阵挛性癫痫,(JME),无,无,无,丙戊酸钠,托吡酯,Epilepsia, *(*):1-13, 2013. doi: 10.1111/epi.12074.,抗癫痫药物选择的新趋势,（,1,）部分癫痫类型指南推荐药物的变化,（,2,）向病因倾斜,（,3,）主张按癫痫综合征选药,（,4,）向安全性和耐受性倾斜,（,5,）新的选药标准正在实践中：如退出法,NICE2012,癫痫诊断分类,癫痫的诊断分类应考虑以下内容：发作描述、发作类型、,综合征及病因,、合并症,癫痫诊断不正确会导致错误的不恰当的治疗和癫痫的反复发作,应当告知患者癫痫或癫痫综合征的类型以及相应的预后,诊断分类的重要性,NICE clinical guideline 137,NICE2012,癫痫诊断分类,全身强直,-,阵挛发作,强直或阵挛发作,失神发作,肌阵挛发作,部分性发作,NICE 2012,采用的指导治疗的癫痫类型分类,NICE clinical guideline 137,NICE2012,癫痫诊断分类,儿童失神性癫痫和其他失神综合征,（,Childhood absence epilepsy or other absence syndromes,）,青少年失神性癫痫和其他失神综合征,（,Juvenile absence epilepsy or other absence syndromes,）,青少年肌阵挛癫痫,（,Juvenile myoclonic epilepsy,）,单纯全面性强直阵挛癫痫,（,Epilepsy with generalised tonic,clonic seizures only,）,特发性全面性癫痫,（,Idiopathic generalised epilepsy,）,NICE 2012,采用的指导治疗的癫痫综合征分类,NICE clinical guideline 137,NICE2012,癫痫诊断分类,伴中央颞叶棘波的良性癫痫,（,Benign epilepsy with centrotemporal spikes,）,Panayiotopoulos,综合征,（,Panayiotopoulos syndrome,）,迟发性儿童枕叶癫痫（,Gastaut,型）,（,Late-onset childhood occipital epilepsy,）,(Gastaut type),Dravet,综合征,（,Dravet syndrome,）,Lennox,Gastaut,综合征,（,Lennox,Gastaut syndrome,）,NICE 2012,采用的指导治疗的癫痫综合征分类（续）,NICE clinical guideline 137,抗癫痫药物选择的新趋势,（,1,）部分癫痫类型指南推荐药物的变化,（,2,）向病因倾斜,（,3,）主张,按癫痫综合征选药,（,4,）向安全性和耐受性倾斜,（,5,）新的选药标准正在实践中,抗癫痫药物副作用分类,不明原因的突然死亡,致死性心律紊乱,癫痫状态,急性胰腺炎,高敏综合征,抗利尿激素不适当分泌综合征,致死性肝功能损伤。,包括,DIC,在内的血液系统损伤,副作用,致死性副作用,严重影响生活质量的副作用,精神行为异常,加重癫痫发作,抗癫痫药物引起的脑病,:,认识和行为异常,致畸：,PHT,、,VPA,、,CBZ,等,可以接受的副作用,消化系统：恶心、呕吐,嗜睡、手足麻木、头晕、头痛等,脱发，体重改变等,血液系统,托吡酯,0,2,4,6,8,10,丙戊酸钠,卡马西平,巴比沙隆,扑米酮,苯巴比妥,乙虎胺,苏太明,奥卡西平,苯妥英钠,拉莫三嗪,加巴喷丁,已知的可能加重癫痫发作的药物,Epilepsia. 39(Suppl. 3):S15-S18, 1998,癫痫患者发作增加的百分比,维加巴因,NICE 2012,指南,1.9.4.3,考虑使用卡马西平和奥卡西平时注意可能会加重肌阵挛发作和失神发作,NICE clinical guideline 137,NICE2012:,选药时需注意部分药物加重发作,1.9.4.1,丙戊酸钠应作为儿童和成人全身强直阵挛发作的一线用药,1.9.4.2,当丙戊酸钠不适合使用时再考虑拉莫三嗪,，,需注意拉莫三嗪可能会加重肌阵挛发作,抗癫痫药物引起的脑病,:,认识和行为异常,功能性,:,来自家长过度保护,;,发作对生活质量的影响,:63%,未完成九年义务制教育,;,药物引起的,:,妥泰,PHT,脑病等,器质性,:,精神发育不全,:,慢波睡眠中连续棘慢波癫痫, 髓鞘发育异常,34,2011,年欧洲妊娠登记研究：,4540,例单药资料,不同剂量的抗癫痫药物致畸率不同,Tomson T, et al.,Lancet Neurol. 2011;10: 609-17.,样本量,出生后一年内致畸率,无发作数,(%),卡马西平,400,148,5(3.4%,1.11-7.71),95(64%),400 to1000,1047,56(5.3%,4.07-6.89),699(67%),1000,207,18(8.7%,5.24-13.39),129(62%),拉莫三嗪,300,836,17(2.0%,1.19-3.24),526(67%),300,444,20(4.5%,2.77-6.87),303(68%),苯巴比妥,150,166,9(5.4%,2.51-10.04),117(71%),150,51,7(13.7%,5.70-26.26),35(69%),丙戊酸,700,431,24(5.6%,3.60-8.17),306(71%),700 to 1500,480,50(10.4%,7.83-13.50),316(66%),1500,99,24(24.2%,16.19-33.89),63(63%),抗癫痫药物副作用,分类,不明原因的突然死亡,致死性心律紊乱,癫痫状态,急性胰腺炎,高敏综合征,抗利尿激素不适当分泌综合征,致死性肝功能损伤。,包括,DIC,在内的血液系统损伤,36,副作用,致死性副作用,严重影响生活质量的副作用,精神行为异常,加重癫痫发作,抗癫痫药物引起的脑病,:,认识和行为异常,致畸：,PHT,、,VPA,、,CBZ,等,可以接受的副作用,消化系统：恶心、呕吐,嗜睡、手足麻木、头晕、头痛等,脱发，体重改变等,血液系统,大多数患者对,AEDS,耐受性良好,图,2,卡马西平,9,、苯妥英、丙戊酸盐和拉莫三嗪单药治疗癫痫的副反应（,n=505,）,副反应,卡马西平（,n=168,）,苯妥英（,n=59,）,丙戊酸盐（,n=192,）,拉莫三嗪（,n=86,）,影响食欲,5(3.0%),10(16.9%),7(3.6%),3(3.5%),恶心,8(4.8%),8(13.6%),13(6.8%),9(10.5%),疲惫和乏力,7(4.2%),6(10.2%),8(4.2%),2(2.4%),眩晕,2(1.2%),0,3(1.6%),6(7.0%),震颤,0,3(5.1%),3(1.6%),1(1.2%),眼球震颤,0,5(8.5%),10(5.2%),0,记忆障碍,4(2.4%),5(8.5%),3(1.6%),2(2.4%),嗜睡,5(3.0%),2(3.4%),5(2.6%),3(3.5%),失眠,3(1.8%),1(1.7%),2(1.0%),1(1.2%),牙龈增生,0,8(13.6%),0,0,脱发,0,3(5.1%),0,0,皮疹,2(1.2%),1(1.7%),0,4(4.7%),白细胞减少,5(3.0%),0,1(0.5%),0,肝脏损坏,0,1(1.7%),4(2.1%),0,Zeng K, et al. Clinical Neurology and Neurosurgery 2010;112:291-95.,Meta,分析：抗癫痫药物治疗部分起源癫痫的疗效与耐受性,包含,6346,例患者共,43,项研究,评估目前传统抗癫痫药物和新型抗癫痫药物治疗复杂部分起源癫痫的疗效和耐受性,Bodalia PN et al. Br J Clin Pharmacol.2013 Nov;76(5):649-67,抗癫痫药物疗效和耐受性综合评价,抗癫痫药物疗效和耐受性平衡方面，丙戊酸钠、左乙拉西坦、加巴喷丁在所有抗癫痫药物中最为突出,Bodalia PN et al. Br J Clin Pharmacol.2013 Nov;76(5):649-67,抗癫痫药物选择的新趋势,（,1,）部分癫痫类型指南推荐药物的变化,（,2,）向病因倾斜,（,3,）主张,按癫痫综合征选药,（,4,）向安全性和耐受性倾斜,（,5,）新的选药标准正在实践中,ILAE2013,证据级别,证据级别,分级标准,I,级,代表性人群的前瞻性随机对照研究及其,meta,分析，且符合以下六项标准：,主要观察指标为继续治疗或癫痫无发作,治疗疗程大于,48,周,双盲设计,优效性研究：优效性已说明；非劣效性研究或失败的优效性研究：符合方案集中与一定样本量对照组的疗效相比，试验组的疗效降低不超过,20%,研究退出：癫痫突发时接受事先决定的治疗，不强制退出,恰当的统计学分析,II,级,前瞻性随机对照研究及其,meta,分析，符合以下六项标准：,主要观察指标为继续治疗或癫痫无发作,治疗疗程,24,周到,48,周,双盲设计,优效性研究：优效性已说明；非劣效性研究或失败的优效性研究：符合方案集中与一定样本量对照组的疗效相比，试验组的疗效降低幅度为,21%,30%,研究退出：癫痫突发时接受事先决定的治疗，不强制退出,恰当的统计学分析,Epilepsia, *(*):1-13, 2013.,doi,: 10.1111/epi.12074,ILAE,证据级别,证据级别,分级标准,III,级,不符合,I,级和,II,级证据标准的随机对照试验，例如：,开放性研究,有强制退出标准的研究,失败的优效性研究，但符合方案集的数据未提供,非劣效性研究或失败的优效性研究：符合方案集中与一定样本量对照组的疗效相比，试验组的疗效降低幅度超过,30%,非劣效性研究对照组样本量不足,IV,级,非随机前瞻性对照研究、非对照研究、病例报告、专家意见,Epilepsia, *(*):1-13, 2013.,doi,: 10.1111/epi.12074,43,2013ILAE,指南：临床试验等级、证据等级及结论,临床试验等级,证据等级,结论,1,个,I,级的研究或符合,I,级标准的荟萃分析，或,2,个,II,级研究,A,抗癫痫药作为初始单药治疗,被证实是有效的,1,个,II,级研究或符合,II,级标准的荟萃分析,B,抗癫痫药作为初始单药治疗,很可能是有效的,2,个,III,级双盲或开放性研究,C,抗癫痫药作为初始单药治疗,可能是有效的,1,个,III,级双盲或开放性研究，或,1,个,IV,级临床试验，或数据来自专家报道、有经验的临床医生观点,D,抗癫痫药作为初始单药治疗,可能存在潜在效果,缺乏直接的临床证据支持，基于推荐,E,没有可利用的数据评估,抗癫痫药是否有效,存在无效的肯定证据，或存在加重癫痫发作的显著风险,F,抗癫痫药被证实无效或存在加重癫痫发作的显著风险,注：蓝色项目为与,2006,版,ILAE,指南不同的,