无菌药品生产管理与质量控制

单击此处编辑母版标题样式,*,#,单击此处编辑母版文本样式,第二级,无菌药品生产管理与质量控制,2014年10月20,目录,无菌保,证,证与无,菌,菌生产,湿热灭,菌,菌工艺,的,的管理,除菌过,滤,滤工艺,制药用,水,水的管,理,理,GMP检查中,存,存在的,问,问题,无菌保,证,证与无,菌,菌生产,一、自,然,然界常,见,见的微,生,生物,二、微,生,生物分布特点,1、微,生,生物无,处,处不在,。,。,2、气源性微生物,革,革兰氏,阳,阳性菌,较,较多：,它,它们可,形,形成芽,孢,孢，难,以,以杀灭,。,。因此,，,，需要,洁,洁净的,环,环境。,可,可以通,过,过氧化,（,（消毒,）,）方法,除,除去。,3、水源性的则革,兰,兰氏阴,性,性菌多,，,，不会,形,形成孢,子,子，但,会,会形成细菌内,毒,毒素，耐热,性,性差。,通,通过加,热,热，让,其,其凝固,，,，从而,除,除掉。,（1）、细,菌,菌内毒,素,素和热,原,原的概,念,念：热,原,原的污,染,染是注,射,射用原,料,料及制,剂,剂生产,普,普遍存,在,在的问,题,题，污,染,染可能,来,来源于,原,原料、,水,水、试,剂,剂、车,间,间环境,、,、设备,等,等。含,有,有热原,的,的药品,进,进入人,体,体后，,会,会使人,体,体发冷,、,、寒战,、,、体温,升,升高、,出,出汗、,恶,恶心呕,吐,吐等不,良,良反应,。,。严重,着,着出现,昏,昏迷、,虚,虚脱甚,至,至生命,危,危险。,引,引起热,原,原反应,的,的主要,是,是革兰,氏,氏阴性,菌,菌细胞,壁,壁中降,解,解的脂,多,多糖，,也,也称细,菌,菌内毒,素,素。,（2）、污,染,染热原,的,的途径,：,：,溶剂（,注,注射用,水,水）。,从原辅,料,料中带,入,入（胰,岛,岛素，,葡,葡萄糖,等,等）。,从容器,、,、用具,、,、管道,和,和装置,带,带入。,制备过,程,程中的,污,污染（,操,操作时,间,间长，,装,装备不,密,密封，,人,人员操,作,作不当,）,）。,（3）内毒,素,素控制,的,的方法,：,：,来源控,制,制，控,制,制物料,、,、器具,存,存放过,程,程中的条件，减少,微,微生物,滋,滋生。,通过清,洗,洗、灭,菌,菌降低,微,微生物,负,负荷，,减,减少内,毒,毒素生,成,成。,通过干,热,热去除,或,或者其,他,他手段,对,对已存,在,在的内,毒,毒素进,行,行破坏,和,和去除,。,（4）、内,毒,毒素的,去,去除方,法,法：,加热法,。,。,酸碱法,（,（玻璃,容,容器）,。,。,蒸馏法,（,（注射,用,用水）,。,。,活性炭,吸,吸附。,超滤（,中,中药注,射,射剂）,。,。,离子交,换,换法（,缓,缓冲液,）,）。,4、芽,孢,孢：当,目,目些细,菌,菌遇到,不,不良生,存,存环境,时,时，为,保,保护自,身,身，在,细,细胞内,形,形成一,个,个壁厚,而,而坚硬,的,的休眠,体,体，该,休,休眠体,及,及称芽,孢,孢或者,孢,孢子。,由于其,对,对不良,环,环境的,耐,耐受性,远,远高于,生,生长态,细,细胞，,常,常被用,于,于挑战,性,性灭菌,工,工艺，,以,以确认,被,被灭菌,物,物品无,菌,菌的可,靠,靠性。,芽孢的,特,特点：,80,以,以下长,期,期存活,；,；,100,以下,有,有相当,高,高的存,活,活率；,100,以上,死,死亡过,程,程符合,一,一级动,力,力学方,程,程,5、空,气,气中的,微,微生物,污,污染：,（1）,、,、空气,中,中的微,生,生物为,革,革兰氏,阳,阳性菌,，,，他们,有,有可能,形,形成芽,孢,孢使其,耐,耐热性,增,增大；,严,严重的,是,是，一,旦,旦被尘,埃,埃包裹,，,，耐热,性,性比单,独,独存在,状,状态上,升,升一个,数,数量级,。,。,（2）,、,、为防,止,止空气,中,中耐热,菌,菌污染,生,生产系,统,统，需,要,要将已,清,清洁/,已,已灭菌,的,的容器,具,具等置,于,于局部,单,单向流,之,之下。无菌药,品,品进化,空,空调系,统,统的设,置,置及洁,净,净区环,境,境的建,立,立和维,持,持，是,的,的有效,控,控制微,粒,粒的同,时,时，也,在,在很大,程,程度上,自,自然的,消,消除了,尘,尘埃粒,子,子包藏,芽,芽孢，,造,造成难,以,以灭菌,的,的风险,。,。,6、工,艺,艺用水,微,微生物,的,的污染,（1）,、,、水是,注,注射剂,的,的主要,原,原料，,水,水还是,用,用于清,洁,洁与产,品,品相接,触,触的容,器,器、密,封,封材料,、,、药液,过,过滤器,和,和其他,配,配液设,备,备等的,清,清洁剂,，,，因此,，,，必须,有,有效的,控,控制水,系,系统的,微,微生物,污,污染水,平,平，并,同,同时控,制,制细菌,内,内毒素,的,的水平,。,。,（2）,水,水源性,的,的微生,物,物多数,为,为革兰,氏,氏阴性,菌,菌，不,会,会形成,芽,芽孢，,不,不耐热,。,。外壁,的,的主要,成,成分为,脂,脂多糖,（,（细菌,内,内毒素,的,的主要,成,成分）,，,，其代,谢,谢产物,及,及细胞,的,的尸体,均,均属细,菌,菌内毒,素,素的污,染,染源，,即,即使通,过,过灭菌,的,的方式,将,将革兰,氏,氏阴性,菌,菌杀灭,，,，但不,能,能消除,细,细菌内,毒,毒素对,无,无菌药,品,品质量,的,的影响,。,。,三、无,菌,菌保证,工,工艺,1、无,菌,菌的标,准,准及概,念,念：每,批,批产品,中,中，污,染,染品的,概,概率不,得,得超过,百,百万分,之,之一（,即,即产品,的,的无菌,保,保证值,为,为6）,.,.,2、无,菌,菌保证,工,工艺：,使,使产品,达,达到规,定,定的无,菌,菌保证,水,水平的,工,工艺过,程,程。分,为,为两类,:,:最终,灭,灭菌工,艺,艺和非,最,最终灭,菌,菌工艺,。,。,（1）,、,、非最,终,终灭菌,工,工艺：,指,指在无,菌,菌环境,下,下通过,无,无菌操,作,作生产,无,无菌产,品,品的方,法,法。具,体,体就是,将,将组成,药,药品的,原,原料和,包,包装材,料,料分别,灭,灭菌或,经,经除菌,处,处理，,在,在无菌,条,条件下,降,降其组,装,装成成,品,品的工,艺,艺,。,（2）,、,、最终,灭,灭菌工,艺,艺：将,完,完成最,终,终密封,的,的产品,进,进行灭,菌,菌，以,杀,杀灭产,品,品种微,生,生物的,的,的工艺,。,。由此,生,生产的,无,无菌制,剂,剂称为,最,最终灭,菌,菌。无,菌,菌药品,。,。（SAL10-6）,3、灭,菌,菌的基,本,本原理,：,：使细,胞,胞内的,蛋,蛋白质,或,或核酸,发,发生不,可,可逆的,凝,凝固或,破,破坏，,使,使微生,物,物死亡,。,。符合,一,一级动,力,力学方,程,程,即,：,：,lgN,=,=lgN0-kt,N,产,产品内,微,微生物,的,的残留,数,数,N0灭菌开,始,始时产,品,品内的,微,微生物,数,数,t,累,累计,灭,灭菌时,间,间,k,常,常数,，,，与微,生,生物的,耐,耐热性,、,、灭菌,温,温度有,关,关,4、微,生,生物的,耐,耐热参,数,数,微生物,的,的耐热,参,参数，,简,简称D,值,值，是,指,指在特,定,定灭菌,条,条件下,，,，使微,生,生物数,量,量下降,一,一个对,数,数单位,或,或杀灭90%,所,所用的,时,时间（,分,分钟）,。,。,5、灭,菌,菌率：,表,表示不,同,同灭菌,温,温度所,对,对应的,灭,灭菌效,果,果的重,要,要函数,。,。,灭菌温,度,度为T,时的,灭,灭菌效,果,果，与121,下同,样,样灭菌,时,时间的,灭,灭菌效,果,果用下,面,面公式,表,表示,灭菌率L=10（T,-,-121）/Z;,右图给,出,出湿热,灭,灭菌，,以,以121,为标准,灭,灭菌时,间,间，Z=10时灭菌,率,率。所以，121,灭菌1min对微生,物,物的杀,灭,灭效果,，,，相当,于,于110,灭菌12.5min的杀灭,效,效果，100,则需要125min。,6、标,准,准灭菌,时,时间：,标,标准灭,菌,菌时间,，,，即F0值是指,在,在121下,的,的灭菌,时,时间，,他,他的意,义,义在于,将,将不同,灭,灭菌温,度,度下的,灭,灭菌工,艺,艺，按,照,照灭菌,效,效果等,效,效的原,则,则，换,算,算为121,下,下灭菌,所,所需要,的,的时间,。,。即：F0=L*t,F0标准灭,菌,菌时间,L,特,特定灭,菌,菌温度,下,下的灭,菌,菌率,t,灭,灭菌时,间,间,例：110,灭,灭菌30minF0,值,值计算,：,：110的,灭,灭菌率,为,为0.08，F0=0.08*30=2,.,.4min，,即,即110灭,菌,菌30min,相,相当于121,灭菌2.4min,。,。,F0值,是,是衡量,、,、区分,无,无菌保,证,证工艺,属,属于最,终,终灭菌,工,工艺还,是,是非最,终,终灭菌,工,工艺。,7、无菌,保,保证水,平,平：公,式,式SAL,=,=F0/D-lgN0,药典规,定,定，最,终,终灭菌,工,工艺生,产,产的药,品,品SAL,=10-6，残存微,生,生物的,概,概率越,低,低，无,菌,菌保证,的,的风险,越,越低。,所以,无菌保,证,证水平,必,必须有,足,足够的F0值，控,制,制产品,灭,灭菌前,的,的微生,物,物。,例：假,定,定灭菌,开,开始时,产,产品中,的,的污染,微,微生物,总,总数（N0）为100cfu,/,/瓶，耐,热,热参数,（,（D）为1min，要达,到,到无菌,保,保证水,平,平不小,于,于6的标准,，,，灭菌F0=SAL+lgNO*D=(6+lg100)*1=8min,.,.,同样的,产,产品，,在,在110,下灭菌,，,，则灭,菌,菌时间,为,为：t=F0/L110=8/0,.,.08,=,=100min。,8、残存,概,概率灭,菌,菌法与,过,过度杀,灭,灭法：,（1）、残存概,率,率法，灭菌过,程,程8F012min，适用于热,稳,稳定不,好,好的产,品,品，需,要,要通过,控,控制工艺过程的,微,微生物,污,污染和,灭,灭菌工,艺,艺参数,，,，而不,能,能仅依,赖,赖于最,终,终灭菌,过,过程杀,死,死污染,微,微生物,，,，使无,菌,菌保证,值,值不小,于,于6.,（2）、过,度,度杀灭法：生,物,物负荷,及,及其D,值,值均可,能,能不同,，,，将其,杀,杀灭到106后，在,使,使其存,活,活概率,下,下降6,个,个对数,单,单位，,其,其F0值12min，适用,于,于热稳,定,定性很,好,好的产,品,品，即,使,使不考,虑,虑产品,灭,灭菌前,的,的污染,情,情况，,也,也能够,保,保证无,菌,菌保证,水,水平10,-,-6.,（3）,、,、灭菌方,法,法的选,择,择：,1）灭菌,条,条件121,，15min湿热灭,菌,菌。,2）灭菌F0值8min，SAL,10-6的湿热,灭,灭菌。,3）采用,微,微生物,截,截留过,滤,滤器的,除,除菌过,滤,滤工艺。,4）采用,无,无菌原,料,料和预,先,先灭菌,的,的包装,材,材料进,行,行无菌,配,配制和,灌,灌装工,艺,艺。,灭菌工,艺,艺决策,树,树,湿热灭,菌,菌工艺,一、蒸,汽,汽：在,一,一定温,度,度下，,不,不同加,热,热介质,（,（灭菌,蒸,蒸汽）,的,的热能,有,有很大,的,的差别,。,。过热,水,水、饱,和,和蒸汽,和,和蒸汽,-,-空气,混,混合物,含,含有不,同,同的热,能,能。,1、湿,热,热灭菌,采,采用的,蒸,蒸汽包,括,括工业,蒸,蒸汽和,纯,纯蒸汽,，,，二者,使,使用的,场,场合不,同,同。,工业蒸,汽,汽一般,不,不与药,液,液过滤,器,器、灌,装,装机部,件,件类被,灭,灭菌品,直,直接接,触,触，只,用,用于转,移,移能量,的,的目的,。,。它可,用,用于脉,动,动真空,灭,灭菌器,的,的夹套,加,加热。,一,一般较,常,常见的,情,情况是,工,工业蒸,汽,汽用于,小,小容量,注,注射剂,（,（安瓿,瓶,瓶）的,最,最终灭,菌,菌，然,而,而，应,当,当意识,到,到，少,数,数安瓿,瓶,瓶可能,存,存在密,封,封性缺,陷,陷，微,量,量的工,业,业蒸汽,有,有可能,进,进入这,类,类有缺,陷,陷的安,瓿,瓿瓶，,且,且在捡,漏,漏整很,难,难发现,，,，会带,来,来一定,的,的风险,。,。,纯蒸汽,：,：由于,灌,灌装部,件,件、过,滤,滤器等,直,直接与,产,产品接,触,触，灭,菌,菌腔室,内,内的蒸,汽,汽应采,用,用纯蒸,汽,汽。,2、湿,热,热灭菌,器,器,常见湿,热,热灭菌,器,器包括,脉,脉动真,空,空灭菌,器,器（或,称,称预真,空,空灭菌,器,器）、,蒸,蒸汽-,空,空气混,合,合物灭,菌,菌器和,过,过热水,灭,灭菌器,等,等。,脉动真,空,空灭菌,器,器,脉动真,空,空式蒸,汽,汽灭菌,器,器是药,品,品生产,中,中所采,用,用的最,典,典型的,高,高压蒸,汽,汽灭菌,器,器，,通,通常由,灭,灭菌腔,体,体、密,封,封门、,控,控制系,统,统、管,路,路系统,等,等组成,，,，并连,接,接压缩,空,空气、,蒸,蒸汽/,纯,纯蒸汽,、,、真空,泵,泵等。,在,在灭,菌,菌阶段,开,开始之,前,前通过,真,真空泵,或,或其他,系,系统将,空,空气从,腔,腔室移,除,除，然,后,后通入,饱,饱和蒸,汽,汽，反,复,复进行,真,真空、,通,通入,蒸,蒸汽，,将,将空,气,气彻底,置,置换后,进,进行灭,菌,菌。,灭,灭菌器,设,设有真,空,空系统,和,和空气,过,过滤系,统,统。,灭菌程,序,序由计,算,算机控,制,制完成,，,， 腔,体,体内冷,空,空气排,除,除比较,彻,彻底；,具,具有,灭,灭菌周,期,期短、,效,效率,高,高等特,点,点。,脉动真,空,空式蒸,汽,汽灭菌,器,器对物,品,品包装,、,、放置,要,要求较,宽,宽，且,真,真空状,态,态下物,品,品不易,氧,氧化损,坏,坏的特,点,点，常,用,用于对,空,空气难,以,以去除,的,的多孔/坚硬装,载,载进行,灭,灭菌，,尤,尤其适,用,用于可,以,以包藏,或,或夹带,空,空气的,装,装载物,，,，比如,软,软管、,过,过滤器,和,和灌装,机,机部件,。,。,3、脉,动,动真空,灭,灭菌柜,灭,灭菌原理,4、湿,热,热灭菌,的,的特点,：,：,蒸汽有,利,利于蛋,白,白质的,变,变性和,酶,酶的失,活,活，从,而,而杀死,细,细胞。,蒸汽热,穿,穿透性,强,强。,灭菌效,率,率高：,温,温度相,对,对较低,，,，灭菌,时,时间相,对,对较短,。,。,灭菌过,程,程不产,生,生任何,化,化学物,理,理污染,：,：释放,热,热量，,凝,凝结成,水,水。,灭菌过,程,程控制,参,参数少,（,（时间,、,、温度,及,及压力,）,），运,行,行稳定,，,，方便,管,管理,。,5、湿,热,热灭菌,过,过程需,注,注意的,事,事项,（1）,、,、应当,定,定期对,灭,灭菌柜,腔,腔室做,检,检漏测,试,试（灭,菌,菌过程,需,需抽真,空,空）。,（2）,、,、除以,密,密封的,产,产品外,，,，被灭,菌,菌物体,应,应当用,合,合适的,材,材料适,当,当包扎,，,，所用,材,材料及,包,包扎方,式,式应当,有,有：,a、有,利,利于空,气,气排放,b、蒸,汽,汽能够,穿,穿透,c、灭,菌,菌后能,够,够防止,二,二次污,染,染,二、湿热灭菌的,验,验证,1、灭,菌,菌工艺,验,验证包,括,括：,1）灭,菌,菌设备,的,的安装,确,确认。,2）灭,菌,菌设备,的,的运行,确,确认。,3）灭,菌,菌工艺,验,验证。,4）对,设,设备温,度,度仪表,和,和验证,用,用仪器,进,进行校,验,验。,5）空,载,载热分,布,布-找,到,到灭菌,过,过程中,灭,灭菌设,备,备的最,冷,冷点。,6）不,同,同装载,形,形式、,不,不同装,量,量规格,产,产品的,热,热穿透,试,试验，,及,及产品,的,的F0,值,值。,a、最大,和,和最小,装,装载条,件,件下的,热,热穿透,试,试验，,其,其目的,是,是获取,不,不同未,知,知的产,品,品在灭,菌,菌过程,中,中实际,达,达到的,温,温度和F0值，从,而,而了解,不,不同位,置,置的产,品,品之间,，,，以及,与,与日常,生,生产运,行,行时灭,菌,菌设备,记,记录的,温,温度和F0值之间,的,的差异,。,。,b、应至,少,少进行,最,最大和,最,最小装,载,载条件,下,下的热,穿,穿透试,验,验。有,多,多种装,量,量规格,的,的产品,时,时，应,至,至少分,别,别进行,最,最小和,最,最大装,量,量规格,产,产品的,热,热穿透,试,试验。,7）微生,物,物挑战,性,性试验,。,。,a、通过,微,微生物,挑,挑战性,试,试验应,能,能证明,拟,拟定的,灭,灭菌工,艺,艺参数,允,允许的,最,最差灭,菌,菌条件,下,下，通,过,过该灭,菌,菌工艺,能,能将符,合,合的预,定,定的灭,菌,菌前污,染,染微生,物,物数量,和,和耐热,性,性限度,的,的产品,中,中的微,生,生物杀,灭,灭至存,活,活概率,不,不得超,过,过百万,分,分之一,。,。,b、对于,最,最终灭,菌,菌F0值小于12min的灭菌,工,工艺（,即,即残存,概,概率灭,菌,菌工艺,）,），应,进,进行微,生,生物挑,战,战性试,验,验。,除菌过,滤,滤工艺,一、除,菌,菌过滤,的,的原理,：,：利用,孔,孔径0.22m的拦截,去,去除直,径,径在0.3m处呈正,态,态分布,的,的细菌,。,。,1、达到,除,除菌过,滤,滤的条,件,件：具,有,有适当,孔,孔径的,除,除菌过,滤,滤器，,应,应始终,能,能去除,被,被加工,产,产品中,的,的所有,微,微生物,，,，获得,无,无菌的,药,药液，,这,这类孔,径,径经常,为,为0.2m或者更,小,小。,2、截留,：,：足够,小,小的能,够,够进入,过,过滤矩,阵,阵整的,颗,颗粒或,微,微生物,通,通过吸,附,附螯合,作,作用被,捕,捕获。,影响参,数,数：,a、过,滤,滤器的,表,表面化,学,学性质,b、溶,液,液的性,质,质,c、颗,粒,粒或者,微,微生物,d、过,滤,滤条件,举例：,0.02m病毒去,除,除,0.2,/,/0.22m除菌过,滤,滤,0.45m微生物,负,负载的,减,减少,大于3m颗粒去,除,除,3、除,菌,菌过滤,器,器在细,菌,菌保留,方,方面的,定,定义:,在,在工艺,条,条件下,，,，每平,方,方厘米,的,的有效,过,过滤面,积,积中，,能,能够保,留,留107cfu,个,个缺陷,假,假单胞,菌,菌的过,滤,滤器。,4、除,菌,菌过滤,器,器的设,置,置,两只串,联,联过滤,器,器第一,只,只为截,留,留药液,中,中的细,菌,菌的负,载,载，第,二,二只接,近,近灌装,点,点，满,足,足无菌,保,保证要,求,求。因,分,分险高,的,的原因,，,，第二,只,只过滤,器,器完整,性,性测试,合,合格，,产,产品及,可,可放行,。,。看下,面,面两个图,：,5、除,菌,菌过滤,的,的法规,要,要求：,药品生,产,产质量,管,管理规,范,范2010修订版,：,：,附录1：无菌,药,药品,第十章,生,生,产,产管理,第五十,七,七条,应,应,尽,尽可能,缩,缩短包,装,装材料,、,、容器,和,和设备,的,的清洗,、,、干燥,和,和灭菌,的,的间隔,时,时间以,及,及灭菌,至,至使用,的,的间隔,时,时间。,应,应建立,规,规定贮,存,存条件,下,下的时,限,限控制,标,标准。,第五十,八,八条,应,应,尽,尽可能,缩,缩短药,液,液从开,始,始配制,到,到灭菌,（,（或除,菌,菌过滤,）,）的间,隔,隔时间,。,。应建,立,立各产,品,品规定,贮,贮存条,件,件下的,时,时限控,制,制标准,。,。,6、除,菌,菌过滤,注,注意事项：,双手佩,戴,戴灭菌,手,手套，,进,进行消,毒,毒后，,才,才允许,在,在层流,下,下操作,；,；,始终应,在,在设备,/,/器具,受,受气流,保,保护的,开,开口面,下,下方操,作,作；,可能条,件,件下，,使,使用镊,子,子或其,他,他器具,（,（最好,使,使用小,工,工具和,仪,仪器，,避,避免破,坏,坏层流,）,） ；,按照以,下,下步骤,安,安装过,滤,滤器；,灭菌后,，,，在A级区,、,、层流,下,下将过,滤,滤器与,容,容器口,相,相连；,先将传,输,输（处,理,理）过,程,程中物,件,件的接,触,触点消,毒,毒，然,后,后再放,入,入在层,流,流中；,准备安,装,装密封,（,（打开,密,密封的,包,包装）,；,；,从容器,连,连接处,拿,拿起灭,菌,菌纸；,过滤器,底,底座放,好,好密封,圈,圈（打,开,开无菌,包,包装，,取,取出密,封,封圈）,；,；,过滤器,放,放置于,密,密封圈,上,上方-用安全,夹,夹关闭,（,（三爪,夹,夹）,；,；,制药用,水,水系统,的,的管理,一、法,规,规对制,药,药用水,的,的要求,：,：,药品生,产,产质量,管,管理规,范,范2010修订版,：,：,第九十,六,六条,制,制药,用,用水应,适,适合其,用,用途，,并,并符合中华人,民,民共和,国,国药典的质量,标,标准及,相,相关要,求,求。制,药,药用水,至,至少应,采,采用饮,用,用水。,第九十,七,七条,水,水处,理,理设备,及,及其输,送,送系统,的,的设计,、,、安装,、,、运行,和,和维护,应,应确保,制,制药用,水,水达到,设,设定的,质,质量标,准,准。水,处,处理设,备,备的运,行,行不得超,出,出其设,计,计能力。,第九十,八,八条,纯,纯化,水,水、注,射,射用水,储,储罐和,输,输送管,道,道所用,材,材料应,无,无毒、,耐,耐腐蚀,；,；储罐,的,的通气,口,口应安,装,装不脱,落,落纤维,的,的疏水性,除,除菌滤,器,器；管道,的,的设计,和,和安装,应,应避免,死,死角、,盲,盲管。,第九十,九,九条,纯,纯化,水,水、注,射,射用水,的,的制备,、,、贮存,和,和分配,应,应能防,止,止微生,物,物的滋,生,生。纯化水,可,可采用,循,循环，,注,注射用,水,水可采,用,用70以上保,温,温循环,。,。,第一百,条,条,应,应对制,药,药用水,及,及原水,的,的水质,进,进行定,期,期监测,，,，并有,相,相应的,记,记录。,第一百,零,零一条,应,应按照,操,操作规,程,程对纯,化,化水、,注,注射,用,用水管,道,道进行,清,清洗消,毒,毒，,并,并有相,关,关记录,。,。发现制,药,药用水,微,微生物,污,污染达,到,到警戒,限,限度、,纠,纠偏限,度,度时应,按,按操作,规,规程处,理,理。,二、制,药,药用水,系,系统介,绍,绍：,1、制药,用,用水的,分,分类：,（1）、纯,化,化水,（2）、注,射,射用水,（3）、灭,菌,菌注射,用,用水,2、水系,统,统的处,理,理流程,：,：,（1）沙滤,（,（6）超滤/蒸馏,（2）活性,炭,炭吸附,（,（7）储罐,（3）软化,（,（8）分配,管,管理,（4）去离,子,子,（,（9）消毒,（5）反渗,透,透（RO）,3、反渗,透,透的原,理,理：在,一,一定的,压,压力下,，,，H2O分子可,以,以通过RO膜（小,至,至纳米,级,级），,而,而原水,中,中的无,机,机盐、,金,金属离,子,子、有,机,机物、,胶,胶体、,细,细菌、,病,病毒等,杂,杂质无,法,法通过RO膜，从,而,而将纯,水,水和浓,缩,缩水分,开,开。,4、水的,储,储存和,分,分配系,统,统。,（1）、消,毒,毒/灭菌：,a、巴氏,消,消毒：,大,大于80处理1小时，,适,适用于,活,活性炭,过,过滤器,、,、软化,器,器和储,存,存循环,管,管路。,b、臭氧,消,消毒：,主,主要用,于,于纯化,水,水管道,的,的消毒,。,。,c、紫外,线,线消毒,：,：200nm-300nm紫外线,有,有较强,的,的杀菌,能,能力，,单,单独灭,菌,菌的灭,菌,菌效果,甚,甚微，,长,长与热,消,消毒法,和,和化学,消,消毒法,配,配合使,用,用。,（2）、储,罐,罐,a、安装疏,水,水性除,菌,菌过滤,器,器。,蒸汽加,热,热或者,电,电伴热,滤,滤壳（,防,防凝水,）,）,定期做,完,完整性,测,测试,b、加装适,当,当数量,的,的喷淋,球,球。,c、不可使,用,用边侧,壁,壁状水,位,位测量,装,装置。,（3）泵及,阀,阀门,a、316L材质，,最,最好采,用,用变频,泵,泵，以,实,实现回,水,水流速,的,的要求,（,（1.2m/s以上）。,b、可选用,蝶,蝶阀及,隔,隔膜阀,，,，不可,使,使用球,阀,阀。,（4）管道,符合3D原则，,即,即主管,道,道外壁,到,到阀门,中,中心线,的,的长度,小,小于3主管道,的,的直径,。,。WHO建议1.5D或者更,小,小。,GMP检查中,常,常见的,问,问题,1、防止,昆,昆虫进,入,入的方,面,面,法规要,求,求：厂,房,房、设,施,施的设,计,计和安,装,装应当,能,能够有,效,效防止,昆,昆虫或,其,其他动,物,物进入,。,。应有,相,相应的,规,规程，,过,过程和,结,结果应,有,有记录,。,。,问题：,（1）、防,止,止其他,昆,昆虫和,其,其他动,物,物进入,的,的设施不,足,足。,（2）、缺,乏,乏控制,记,记录。,（3）、灭,蝇,蝇灯安,装,装位置,过,过高。,（4）、灭蝇灯,安,安装在,厂,厂房的,入,入口正,面,面内侧,，,，容易,吸,吸引外,部,部昆,虫,虫进入。,（5）、黏,鼠,鼠板的,更,更换使,用,用记录,与,与文件,不,不符。,2、制药,用,用水方,面,面,（1）、注,射,射用水,的,的回水端,没,没有安,装,装电导,率,率仪。,（2）、电,导,导率仪,文,文件规,定,定排水,值,值为1.3s/cm，现场,实,实际仪,表,表中设,定,定值为1.2s/cm。,（3）、纯,化,化水及,注,注射用,水,水检测,未,未对微,生,生物限,度,度制定,警,警戒限,和,和纠偏,限,限。,（4）、TOC检测项,目,目公司,制,制定的,纠,纠偏限,为,为大于,等,等于118ppb，但岗,位,位在线,控,控制值,为,为大于,等,等于300ppb。,（5）、纯,化,化水及,注,注射用,水,水取样,点,点未见,公,公司统,一,一规定,的,的编号。,（6）、注,射,射用水,储,储罐没有喷,淋,淋装置。,（7）、公,司,司对纯,化,化水和,注,注射用,水,水的电,导,导率监,控,控指标,矛,矛盾。,如,如纯化,水,水制备岗位,规,规定储,罐,罐回水,在,在线电,导,导率超,过,过2s/cm就被放,掉,掉，而,化,化验室,判,判断该,点,点的电,导,导率合,股,股标准,为,为5.1s/cm，警戒,限,限为2.5s/cm。,（8）、卧,式,式注射,用,用水储,罐,罐的体,积,积较大,，,，顶部,只,只有一,个,个喷淋,球,球，无,法,法保证,清,清洁消,毒,毒效果,。,。,（9）、在,纯,纯化水,制,制备岗,位,位，出,水,水口进,入,入纯化,水,水储罐,管,管道安,装,装在线,电,电导率仪,，,，总回,水,水管路,也,也安装,在,在线电,导,导率仪,，,，发现,出,出水的,电,电导率,普,普遍在1.8s/cm（0.9s/cm），,总,总回水,管,管路的,电,电导率,在,在0.9s/cm（1.8s/cm），未,对,对该异,常,常情况,进,进行偏,差,差识别,、,、上报,和,和分析,。,。,3、空气,净,净化系,统,统,（1）、对,空,空调初,中,中效清,洗,洗（更,换,换）的,初,初阻力值理解有,误,误；空,气,气净化,系,系统初,中,中效过,滤,滤袋管,理,理文件,中,中缺少,过,过滤袋,的,的型号,。,。,常见的,是,是达到,阻,阻力的2倍，进,行,行清洗,（,（更换,）,）。,每次清,洗,洗后，,初,初阻力,会,会发生,变,变化，,下,下次更,换,换初阻,力,力值以,那,那个为,标,标准。,4、仓库,常,常见问,题,题,（1）、大,面,面积仓,库,库只有,一,一个温,度,度监测,点,点，未做温,度,度分布,验,验证（,对,对冷库,和,和阴凉,库,库应要,求,求做）。,（2）、放,虫,虫（鼠,）,）设施,无,无编号,，,，无布,点,点图，,不,不及时,检,检查更,换,换。,（3）、货,位,位卡的,物,物料名,称,称与物,料,料包装,上,上的表,示,示的名,称,称不一,致,致。,5、无菌,生,生产常,见,见问题,（1）、对,灌,灌装头,和,和软管,的,的真空,湿,湿热灭,菌,菌，将,待,待灭菌,的,的物品,直,直接放,置,置在有,注,注射用,水,水的不,锈,锈钢容,器,器中进,行,行，缺,乏,乏包扎,。,。,（2）、待,灭,灭菌软,管,管的摆,放,放。,（3）、未,对,对所有,进,进入无,菌,菌区的,人,人员(操作人,员,员、机,修,修人员,及,及QA/QC)进行更,衣,衣确认,，,，且未,对,对人员,更,更衣是,否,否规范,的,的评价,资,资料。,谢谢大,家,家！,