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,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,一、药品生产的风险管理,吴军,1,本节内容,质量风险管理产生的背景,风险与质量风险管理概念,质量风险管理在无菌制剂质量管理中的应用,2,为什么要风险管理?,药品制造过程中风险无处不在,帮助管理者进行战略决策,决策的正确性,方法的正确性,帮助管理者工作的计划性,在充分认识风险的基础上进行有效的计划,实现合理的资源分配,保证实施,3,药品生命周期中的风险管理,研究,临床前,临床,上市,质量,ICH Q9,安全,有效,生产和销售,GLP,GCP,GMP,GDP,生命周期中止,4,GMP理念发展进程,通过过程风险分析这一工具来“设计质量”,避免质量问题出现.,质量控制,质量保证,过程控制,设计质量,被动性控制,建立质量体系,主动设计,5,Q8、Q9与Q10的相互关系,Base:J.Ramsbotham,Solvay Pharm.NL/EFPIA,来自制造现场的风险,产品/过程风险,高,低,高,低,用Q9质量风险管理原则,Q10,制药质量体系,Q8,药物研发,6,什么是风险？,“风险”是危害发生的可能性和严重性的组合。（,ICH Q9,）,7,基于“风险”的方法,严重性,概率,高,中,低,风险,可预测性,评价风险的参数,8,风险 VS 收益,低风险 高风险,低收益,高收益,没劲!,没那么便宜!,没头脑!,常识!,9,几个术语：,风险：,是危害发生的可能性及其危害程度的综合体。,风险管理：,即系统性的应用管理方针、程序实现对目标 任务 的风险分析、评价和控制。,风险分析：,即运用有用的信息和工具，对危险进行识别、评价。,风险控制：,即制定减小风险的计划和对风险减少计划的执行，及执行后结果的评价,。,10,第五节 质量风险管理,第十六条 质量风险管理是对药品整个生命周期进行质量风险的评估、控制、沟通、审核的系统过程，运用时可采用前瞻或回顾的方式。,第十七条 应根据科学知识及经验对质量风险进行评估，并最终与保护患者的目标相关联。,第十八条 质量风险管理过程中，努力的程度、形式和文件应与风险的级别相适应。,GMP关于风险管理的要求（专家意见稿）,11,风险管理,有什么风险?,从哪儿来?,对什么有影响?,严重程度怎样?,我们如何应对?,严重程度,严重,轻微,几率低 几率高,发生的可能性,应急方案,过程控制,积极管理,忽略,根据风险管理方法和工具，制定出基于风险因素考虑的更为有效的决策-利用有限的资源，最大化的减小风险。,12,风险管理的特点,很重要,很困难,不精确,相对于获得精确的答案,全面的考量,选用足够知识和判断力的人员然后有效管理主要风险是更为重要的!,13,风险管理的原则,风险管理的评估的最终目的是在于保护患者的利益。,质量风险管理程序实施的力度、形式和文件的要求应科学合理，并与风险的程度相匹配。,14,风险管理的应用程序,风险回顾,风险评估,风险评价,不接受,风险控制,风险分析,风险消减,风险确认,事件的回顾,风险的接受,开始风险管理程序,风险管理的结果,风险评估的工具,风险信息的交流,ICH Q9,15,是否对风险进行评估,是否有明确,决策规则,例如：法规,是,“没有风险管理,不需要风险管理,(没有灵活性),后续程序,(例如标准操作程序),决策结果,后续和行动,风险管理的时机,Based on K.Connelly,AstraZeneca,2005,1.,什么可能不对,?,2.,其发生错误的可能性是什么？,3,后果是什么？,不或者,r,需要证明,是否回答,风险评估的问题,是,“非正式RM“,启动风险评估,(风险的识别、分析与评价）),运行风险控制,(选择恰当措施）,团队达成一致,(,小项目）,),选择一个质量风险管理工具,),不是“正式,RM ”,“,实施质量风险管理过程,记录步骤,16,风险管理过程,风险评估,对危害源的鉴定和对对接触这些危害源造成的风险的分析和评估,1）什么时候出错,2）出错的可能性有多大,3）结果是什么（严重性）,风险控制,制订降低和/或接受风险的决定,1）风险是否在可接受的水平以上？,2）怎么才能降低、控制或消除风险,3）在利益、风险和资源间合适的平衡点是什么？,4）作为鉴定风险控制结果而被引入的新的风险是否处于受控状态,风险通报,风险回顾,决策制订人及其他人员之间交换或分享风险及其管理信息。,风险管理的过程结果应结合新的知识与经验进行回顾,17,质量风险管理过程,风险评估,:,风险评价,生命周期图,概率,可检测性,严重性,过去,今天,未来,数据参照,时间,影响,你是否发现？,=,风险优先数,x,x,多次试验“出现”的频率,信心程度,18,质量风险的评估,风险评估是基于对危害发生的频次和危害程度这两方面考虑而得出的综合结论，评估结果需被量化。,发生的可能,第1级:稀少(发生频次小于每十年一次),第2级:不太可能发生(发生频次为每十年一次),第3级:可能发生(发生频次为每五年一次),第4级:很可能发生(发生频次为每一年一次),第5级:经常发生(几乎每次都可能发生),严重程度,第1级:可忽略,第2级:微小,第3级:中等,第4级:严重,第5级:毁灭性,风险指示值=危害严重性指数值X危害发生频次指数值,19,质量风险评估,低风险：15 中等风险：59 高风险：1025,20,质量系统,ICH Q9,质量风险管理,原则,对患者保护,强度,PROCESS,评估,控制,沟通,识别,分析,评估,降低,接受,事件审核,接受（剩余风险）,多学科团队,是什么,概率,严重性,标准,故障模式影响与危害性分析,TOOLS,INFORMAL,HACCP,HAZOP,FMEA,FMECA,FTA,PHA,危害分析及关键控制点,初步危害分析,故障树分析,故障模式影响分析,危害与可操作分析,质量管理,业界,法规,文件,培训,G,审计,变更控制,物料,生产,质量,检查,评估,应用,风险,危害概率,严重性,伤害原因,损害原因,危害,Bill Paulson,ICH Q9 Provides ImplementationFramework for Quality Risk Management,Gold Sheet,39,May 2005,J.Arce,F.Hoffmann-La Roche,21,管理质量风险起作用的项目,系统风险（设施与人）,例如操作风险、环境、设备、IT、设计要素,体系风险（组织）,质量体系、控制、测量、法规符合性,过程风险,工艺操作与质量参数,产品风险（安全性与有效性）,例如：质量属性,22,主要的风险管理工具,基本的风险管理的简明方法,流程图,检查表,过程图,因果分析图,失效模式与影响分析（FMEA）,失败模式，影响和关键点分析（FMECA）,过失树枝分析（FTA）,危害源分析和关键控制点（HACCP）,危害源可操作性分析（HAZOP）,初步危害源分析（PHA）,风险评级和过滤,支持性统计学分析工具,23,质量风险管理工具的选择,使用的工具 普通 详细,系统风险,（设施与人）,系统风险 工艺风险,产品风险,（安全/有效）,风险排列与过滤 ,失效模式及影响分析,灾害分析语关键控制点,过程流程图,流程图,统计工具,检查表 ,24,质量风险管理工具：流程图,用图表现一个过程,在选择步骤断开,流程图,活动,开始,判断,结果,活动,活动,No,Yes,25,质量风险管理工具：检查表,呈现有效信息、清晰的格式,可能完成一个简单的列表,检查表,失控工艺调查,常见问题,是 否 是否使用了不同测量精度的仪器或方法？,是 否 是否不同的方法由不同人使用？,是 否 是否环境影响了工艺？例如温度、湿度,是 否 是否定期的因素影响了工艺？例如工具磨损,是 否 是否在此时对工艺涉及到没有经过培训的人员？,是 否 工艺输入是否有变更？,是 否 是否人员疲劳影响工艺？,26,质量风险管理工具：过程图,配料g,未料,沸螣 床干燥器,包衣,压片,包装,磁分离,造粒,过筛,过筛,Air,空气,Scale,F.Erni,Novartis Pharma,EXAMPLE,27,片剂硬度因果关系图,Alastair Coupe,Pfizer Inc.,片子,硬度,干燥,磨粉,造粒,起始,物料,压片,包衣,设施,因素,操作者,r,温度,/,湿度,重新压片,主压片,进料速度,压片速度,冲填深度,n,喷雾速度,锅速度,喷枪距离,温度,雾化压力,重新干燥,温度,磨粉,时间,温度,相对湿度,气流,振荡周期,过筛速度,筛规格,口径,原料,P.S.,工艺条件,LOD,HPMC,Methoxyl,Hydroxyl,P.S.,干燥失重,其它,Syloid,乳糖,包衣,水,黏合,温度,喷雾速度,雾化方式,压力,出料,切断速度,混合速度,终点,动力,时间,效期,工具,操作者,培训,分析,方法,取样,其它,料斗,e,EXAMPLE,质量风险管理工具：因果关系图（鱼刺图）,28,潜在的应用领域,提供一个清晰、简单并图示化所涉及的步骤,简单易懂，说明并系统地分析复杂的工艺过程与相关风险,使用一些其它工具之前不可缺少,质量风险管理工具：,29,RNP:,风险优先数,质量风险管理工具：失效模式与影响分析（FMEA）,工艺步骤,潜在失效模式,潜在失效影响,严重性,潜在原因,发生概率,现有控制,可控制性,优先数,职责与目标日期,采取措施后,严重性,发生概率,可检测性,风险优先性,应用领域：,风险优先划分,风险控制活动效果监控,设备与设施,分析制造工艺来识别高风险步骤或关键参数,30,无菌制剂微生物污染风险评估,第一步：风险评估,影响因素：物料，器具，每个生产步骤的操作，环境，中间产品的存放，内包装材料.,风险分析:各因素的风险程度如何,风险评价:确定主要的风险,第二步:风险控制,第三不:定期回顾,31,FMEA矩阵法,风险因素,发生几率,严重程度,可预知性,各种原辅料微生物状况,3,5,1,3X5X115,中等风险,中间产品存放时间,1,5,1,1X5X15,低风险,低风险：(18),中等风险(836)，高风险(36125).,32,质量风险评估,功能或,需求,潜在,问题,结果,或危害,s,分类,原因,o,现行措施,D,RPN,改进措施,责任,原材料,各种原辅料微生物状况,微生物负荷超标,5,中等,物料微生物限度不合格,3,增加物料微生物限度标准,1,15,物料,存放,中间产品存放,微生物负荷超标,5,中等,存放时限或条件不能满足产品需要,1,存放时限验证,SOP规定存放时间,1,5,33,打开困难,生产,配方,工艺,盖,瓶,包装,稳定性,太紧,供应缺陷,固化,老化,或,和,或,或,不匹配,变更闭合力矩并定期校验,Takayoshi Matsumura,Eisai Co,质量风险管理工具：故障树分析,34,潜在的应用领域,建立达到故障根本原因的途径,调查投诉或偏差处理以便全面理解根本原因,确保所预期的改善将会系统解决，并且不会导致其它问题发生,评价多因素如何影响的设定问题,质量风险管理工具：灾害分析与关键控制点（HACCP),35,质量风险管理工具：灾害分析与关键控制点（HACCP),意见,监测关键控制点系统,如果关键控制点失控，可能的纠正措施,保存记录,固定调整参数,用设备（自动调整）,含量均一性造出范围,批记录,功能有片重、薄厚与硬度,用设备（自动调整,自动剔除,批记录,+/-10%,中间控制重量,压力,拒绝,自动剔除,控制图分析,批记录,必须稳定性放行限度,稳定性研究,临界限度,稳定性研究,在生产中优化,中间控制外观,调整机器参数,批记录,36,潜在的应用领域,对于物理、化学和生物灾害（包括微生物污染）有关风险的识别及管理,工艺被充分理解来支持关键控制（关键参数/变量）识别,在制造过程中关键点的设置,质量风险管理工具：灾害分析与关键控制点（HACCP),37,风险管理的应用范围,流程,材料,设计,生产,销售,病人,设施,在各个环节都能应用风险管理的模式,G.-Claycamp,FDA,June 2
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