遗传性CRC中国专家共识课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,遗传性,大肠癌临床诊治和家系管理的,中国专家共识,1/3,的大肠癌具有遗传背景,Lynch HT,et al.2013,Familial CRC:,1,位一级或二级,亲属患大肠癌,遗传性,CRC,分类,一、非息肉型：,Lynch,综合征、家族性结直肠,X,型,二、息肉型：,1,、,家族性腺瘤性息肉病,(familial adenomatous polyposis,，,FAP),2,、,MUTYH,相关性息肉,(MUTYH-associated polyposis,，,MAP),3,、,黑斑息肉综合征（,PeutzJeghers syndrome,，,PJS,）,4,、,幼年性息,肉,综合征（,Juvenile polyposis,，,JPS,）,5,、,锯齿状息肉病综合症（,Serrated Polyposis Syndrome,，,SPS,）,遗传性,CRC,分类,一、非息肉型：,Lynch,综合征、,家族性结直肠,X,型,二、息肉型：,1,、,家族性腺瘤性息肉病,(familial adenomatous polyposis,，,FAP),2,、,MUTYH,相关性息肉,(MUTYH-associated polyposis,，,MAP),3,、,黑斑息肉综合征（,PeutzJeghers syndrome,，,PJS,）,4,、,幼年性息,肉,综合征（,Juvenile polyposis,，,JPS,）,5,、,锯齿状息肉病综合症（,Serrated Polyposis Syndrome,，,SPS,）,1.,定义,2.,临床特征和病理特征,3.,临床诊断和分子诊断,5.,内科治疗,4.,外科治疗,7.,突变携带者的随访监控,6.,家系筛查诊断流程,8.,患者及携带者的化学预防,Lynch,综合征：,Lynch,综合征：,既往又称,遗传性非息肉性结直肠癌（,HNPCC,）,占所有结直肠癌的,2%-4%,，,最常见的遗传性结直肠癌综合征,常染色体显性的遗传,性,肿瘤综合征,可引起结直肠及其他部位（包括子宫内膜、卵巢、胃、小肠、肝胆、上尿道、脑和皮肤等）患肿瘤的风险较正常人群显著升高,已知明确的胚系,致病基因,：,错配修复基因,(Mismatch Repair Gene,，,MMR),家族中的,MLH1,、,MSH2,、,MSH6,、,PMS2,、,EPCAM,基因，其中,MLH1,和,MSH2,占,80-90%,定义,临床特征与病理特征,发病年龄较早，中位年龄约为,44,岁；,肿瘤多位于近端结肠；,多原发,结直,肠癌明显增多；,肠外恶性肿瘤如子宫内膜癌,、,胃癌、胰腺癌等发病率高；,低分化腺癌和黏液腺癌常见，常伴有淋巴细胞浸润或淋巴样细胞聚集；,肿瘤多呈膨胀性生长，而非浸润性生长；,预后好于散发性,结直,肠癌。,Lynch,综合征：,Lynch,综合征,临床诊断,各诊断标准的比较,符合,Amsterdam I,标准家系,（,n=29,）,疑似,HNPCC,家系,（,n=34,）,MMR,基因突变率,31.0%,MMR,基因突变率,29.4%,基因突变类型、突变分布、突变热点、家系肿瘤谱,均相似，无显著差异,我们的工作,1997,年,南加州结直肠外科医生奖,Suspected HNPCC Criteria,推荐在全球范围内用于家系筛查,Lynch,综合征,分子诊断,免疫组化检测,（,IHC,）,任一,MMR,蛋,白缺失即为,MMR,蛋白缺失,deficient MMR,dMMR,均表达为,proficient MMR,pMMR,pMMR,肿瘤细胞和间质细胞均表达,dMMR,间质细胞表达，肿瘤细胞缺失,Lynch,综合征,分子诊断,微卫星,(MSI),不稳定,MMR,异常时，微卫星出现的复制错误得不到纠正并不断累积，使微卫星序列长度或碱基组成发生改变,PCR,毛细血管法,检测位点：,BAT-25,、,BAT-26,、,NR-21,、,NR-22,和,NR-24,Cancer Res.1998;58:52485257.,J Natl Cancer Inst.2004;96(4):261-8.,NGS,法检测,IHC,与,MSI,检测吻合率,90%-98%,跟,PCR,毛细管法对比，,NGS,检测,MSI,敏感性,97.9%,，特异性,100%,；,与,IHC,吻合率,92%,J Mol Diag,.,2018,doi:10.1016/j.jmoldx.2017.11.,007,.,Lynch,综合征,分子诊断,分子确诊,样本：外周血白细胞、唾液内脱落的上皮细胞、阴性切缘组织,确诊：胚系基因检测,（,MLH1,、,MSH2,、,MSH6,、,PMS2,、,EPCAM,）,致病性突变,Lynch,综合征,外科治疗,结直肠癌,部分结肠切除加每,1-2,年肠镜检查,异时性肿瘤的几率为,45%,，,生活质量,较高,全结肠切除或回肠直肠吻合术（,IRA,）加直肠监测,IRA,术后,12,年发生直肠癌的概率为,12%,可降低异时性结肠肿瘤的发生率，但无证据表明可以显著延长生存,个体化选择：充分告知优缺点，并综合考虑患者年龄、术后随访依从性等因素,女性患者,推荐完成生育后行预防性子宫和双附件切除手术，或在施行其他腹部手术时切除子宫及附件，特别是对于家族中有子宫内膜癌或卵巢癌病史者,Lynch,综合征,内科治疗,II,期,CRC,患者预后较好，不能从含,5-FU,单药的辅助化疗中获益,晚期患者可能从抗,PD-1/PD-L1,药物中收益较大,在,40,例,MSI-H,或,IHC dMMR,的结直肠癌患者中，抗,PD-1,单抗,ORR,达到了,52%,，而且,在,Lynch,综合征相关与不相关的肿瘤中，,ORR,并没有显著差别,J Clin Oncol 2010;28:3219-3226.,J Clin Oncol 2011;29:1261-1270.,Science 10.1126/science.aan6733(2017),筛查诊断流程,Lynch,综合征,采用,IHC,为初筛手段,筛查诊断流程,Lynch,综合征,采用,MSI,为初筛手段,6%,突变携带者一生患肠癌的风险是,70-80%,突变携带者,的,随访监控,Lynch,综合征,监测,肿瘤,类型,随访监控策略,MLH1,或,MSH2,MSH6,或,PMS2,结直肠癌,从,20-25,岁开始行结肠镜检查，每,1-2,年复查；若家族中结肠癌初发年龄小于,25,岁，则筛查初始年龄较其提前,2-5,年,25-30,岁开始行结肠镜检查，每,1-2,年复查；若家族中结直肠癌初发年龄小于,30,岁，则筛查初始年龄较其提前,2-5,年,子宫内膜癌与卵巢癌,已生育的可考虑子宫和双附件预防性切除术,未行预防性手术者，当无临床症状时，建议每,1-2,年行子宫内膜活检以排除子宫内膜癌的风险，定期经阴道子宫双附件超声及血清,CA125,检测等排除卵巢癌风险,胃癌和小肠癌,从,30-35,岁开始,每,1-2,年,进行胃十二指肠镜检查,尿路上皮癌,从,25-30,岁开始每年进行常规尿液检测,中枢神经系统肿瘤,从,25-30,岁开始每年常规神经系统检查,胰腺癌,目前缺乏有效的筛查手段,乳腺癌,常规乳腺癌筛查即可,突变携带者,的化学预防,Lynch,综合征,化学预防：,服用常规剂量阿司匹林（,75mg,及以上），其预防肠癌的作用可能需要长达,4-5,年后才能显现。,针对突变携带者的,CAPP3,研究，不同剂量阿司匹林（,600mg,300mg,100mg,）治疗,5,年的肠癌预防作用，最终结论尚未得出。,对于已罹患结直肠癌的患者，尚无确定的数据显示术后的化学预防可延长生存时间,对于已患结直肠癌的,Lynch,患者不常规推荐阿司匹林等药物进行化学预防,对于,MMR,基因胚系突变携带者，有可能从阿司匹林治疗中获益，以降低,Lynch,相关结直肠癌的发病率，但是最佳剂量和服用时间尚不确定，需,等待,CAPP3,临床研究的结果，且需平衡好阿司匹林长期使用的利与弊。,J Natl Cancer Inst,2015,107(9),Lancet,2011,377(9759):31-41,遗传性,CRC,分类,一、非息肉型：,Lynch,综合征、,家族性结直肠,X,型,二、息肉型：,1,、,家族性腺瘤性息肉病,(familial adenomatous polyposis,，,FAP),2,、,MUTYH,相关性息肉,(MUTYH-associated polyposis,，,MAP),3,、,黑斑息肉综合征（,PeutzJeghers syndrome,，,PJS,）,4,、,幼年性息,肉,综合征（,Juvenile polyposis,，,JPS,）,5,、,锯齿状息肉病综合症（,Serrated Polyposis Syndrome,，,SPS,）,家族性结直肠癌,X,型,（,Familial colorectal cancer Type X,，,FCCTX,）,指符合,Amsterdam,标准，但是肿瘤组织呈微卫星稳定或未检测到,MMR,基因胚系突变的患者。,约有一半以上符合,Amsterdam,诊断标准的结直肠癌患者未发现其肿瘤组织存在微卫星不稳定和,/,或错配修复蛋白缺失,异质性极大（单基因？多基因？），,病因尚不清楚,诊断时平均年龄比,Lynch,更大（,5060,岁,vs 40,岁），发病部位常见于,左半结肠,管状生长模式占优势，粘液腺癌、低分化癌不常见,。但肿瘤周围或肿瘤浸润性淋巴细胞与,Lynch,综合征肿瘤一样常见,相,比,Lynch,综合症，,罹患结直肠癌的风险低，标准化发病比为,2.3 vs 6.1,且较少出现肠外肿瘤,N Engl J Med,2003,348(10):919-32,Br J Cancer,2014,111(3):598-602,J Clin Pathol,2012,65(4):352-6,遗传性,CRC,分类,一、非息肉型：,Lynch,综合征、家族性结直肠,X,型,二、息肉型：,1,、,家族性腺瘤性息肉病,(familial adenomatous polyposis,，,FAP),2,、,MUTYH,相关性息肉,(MUTYH-associated polyposis,，,MAP),3,、,黑斑息肉综合征（,PeutzJeghers syndrome,，,PJS,）,4,、,幼年性息,肉,综合征（,Juvenile polyposis,，,JPS,）,5,、,锯齿状息肉病综合症（,Serrated Polyposis Syndrome,，,SPS,）,1.,定义,2.,临床特征和病理特征,3.,临床诊断和分子诊断,4.,外科治疗,5.,随访策略与内镜下治疗,CFAP,、,AFAP,和,MAP,：,6.,化学预防,定义,CFAP,以遍布整个大肠、数目超过,100,个以上,的腺瘤性息肉和微腺瘤为临床表现的常染色体显性遗传综合征。,患者十几岁时开始出现腺瘤，如不治疗至,50,岁时,100,的患者会转变为结直肠癌,AFAP,具有,10-99,个,同时性结直肠腺瘤,，,常染色体显性遗传特征的患者,与,CFAP,相比，这类患者有腺瘤数目少、发病年龄晚、更多地分布于近端结肠的特点,MAP,由,MUTYH,双等位基因突变引起，同时,APC,基因突变检测阴性。,临床表现多样，肠道表型有典型的多发性腺瘤样息肉（其息肉类型也可以是增生性或无蒂锯齿状息肉）或没有伴发肠道息肉的结直肠癌,Gardner,综合征,由,Gardner,和,Richards,报告的,结肠息肉病三联征,，即结肠多发息肉、多发骨瘤和皮肤软组织肿瘤,Turcot,综合征,少见的常染色体遗传综合征,表现为伴有原发,中枢神经系统,肿瘤的结直肠腺瘤性息肉病,CFAP,、,AFAP,和,MAP,：,临床,特征和病理,特征,CFAP,结肠腺瘤性息肉，开始