CYP2C19对波利维临床用药的影响

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,CYP2C19,基因型对波利维用药的影响,目录,基因多态性与个体化用药,1,CYP2C19,与心内科临床用药,2,决定药物反应的因素,物竞天择,达尔文的进化论：变异是不定向的，而选择是定向的。,SNP,(single,nucleotide,polymophism,),，即,单核苷酸多态,是决定个体差异的最主要的遗传基础。,SNP,特点,生物进化中每,100,万年会有,1%,的,SNP,产生。,人类进化到现在大概为,300,万,（,or700,万）年。人类基因组为,30,亿,bp,，存在几百万的,SNP,。,按照统计学计算，人类基因组,上每隔,1000bp,左右就会存在一,个,SNP,位点。,SNP,的存在导致生物个体之间大量功能蛋白是不同的，这就导致了对药物反应的千差万别。,药物代谢的速率与效应在人群中千差万别,药物代谢酶的基因多态性！,Metabolism,个体化用药,药品说明书,FDA,确认的与基因多态性,基因,药物（具有相似剂量调整的药物）,CYP2C19,氯吡格雷、伏立康唑、奥美拉唑、泮托拉唑、艾美拉唑、,雷贝拉唑、地西泮、那非那韦,CYP2C9,塞来考昔、华法林,CYP2D6,阿托西汀、文拉法辛、利哌利酮、塞托溴胺吸入、他莫昔芬、噻吗洛尔、氟西汀、奥氮平、西维美林、托特罗定、特比萘芬、曲马多、氯氮平、阿立哌唑、美托洛尔、普萘洛尔、,卡维地洛、普罗帕酮、硫利达嗪、普罗替林、可待因,DPYD,卡培他滨、氟尿嘧啶乳膏和外用液,G6PD,拉布立酶、氨苯砜、伯氨喹、氯喹,NAT,利福平、异烟肼、吡嗪酰胺,TPMT,硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、,6-,巯基嘌呤,UGT1A1(*28),依立替康,(,Irinotecan,),VKORC1,华法林,目录,基因多态性与个体化用药,1,CYP2C19,与心内科临床用药,2,细胞色素,P450,酶系,在众多药物代谢酶中，,CYP450,酶起着非常重要的作用，它可代谢降解大约,40%50%,的药物；,已确定,357,个,CYP450,基因，,可分为18个家族和42个亚家族，共,调控,180 多种人类CYP450,亚型蛋白质,；,参与药物代谢,的酶类约,30,多种，主要包括,CYP2D6、CYP3A4、CYP2C19 和,CYP2C9；,CYP2C19,基因多态性,药物代谢酶,P450,家族中的一员；,存在于肝脏微粒体内，许多内源性底物、环境污染物以及临床上的治疗药物都由其催化代谢；,CYP2C19,基因多态性是导致,CYP2C19,药酶活性个体差异，进而引起个体间和种族间对同一药物表现出不同代谢能力的原因之一。,CYP2C19,等位基因分布频率,药物代谢酶基因型和效应,药物应用实例,氯吡格雷,作为一种新型的血小板聚集抑制剂，广泛应用于心血管疾病的防治，以其卓越的安全性和有效性很快风靡全球，但是近期研究发现,好药也有它的烦恼！,【,药物名称,】,氯吡格雷,【,商品名,】,波立维,氯吡格雷是一种前体药物，只有通过机体的代谢才会产生抗凝血的生物活性，在被肝酶,CYP2C19,代谢转化,为其活性形式之前，该药品不具有抗血小板凝集的作用！,CYP2C19,美国,FDA,建议患者服用波立维前,需检测,CYP2C19,基因型,“氯吡格雷在慢代谢型患者体内不能产生有效的抗血小板作用，从而使这类患者无法从该药中获益”,华人慢代谢型占,14%,美国,FDA,警告氯吡格雷与奥美拉唑的相互作用,奥美拉唑可抑制药物代谢酶,CYP2C19,，该酶能将氯吡格雷转换成活性代谢产物。,在氯吡格雷和奥美拉唑联合用药组的患者中，氯吡格雷对血小板的效应降低多达,47%,。,不同,CYP2C19,基因型对氯吡格雷代谢参数的影响,CYP2C19,基因型对氯吡格雷在治疗中的影响,CYP2C19,基因型的影响,证据,心血管病,预后,在,1477,例接受氯吡格雷治疗的,急性冠状动脉综合症患者中，,发现携带,CYP2C19*2,等位基因的患者发生,支架血栓,的风险增加，其,发生率是不携带者的,3,倍,。,接受氯吡格雷治疗的急性心肌梗死患者中，,CYP2C19,功能缺失性等位基因携带者比非携带者的后续心血管事件发生率更高，这种效应在接受经皮冠状动脉介入治疗（,PCI,）的患者中尤为显著。在,1535,例住院期间接受了,PCI,治疗的患者中，携带两个,CYP2C19,功能缺失性等位基因的患者，其,心血管事件发生率是非携带者的,3.58,倍,。,PCI,术后的患者在第一次口服,600 mg,负荷量氯吡格雷后发现,CYP2C19*2,携带者比非携带者有,明显高的残余血小板聚集,（,OR=4.66,，,95%CI,：,2.58.7,，,P0.001,）。,CYP2C19,基因型对氯吡格雷在治疗中的影响,CYP2C19,基因型的影响,证据,氯吡格雷激活,携带有缺陷性,CYP2C19,等位基因（,CYP2C19*2,）的群体比普通,CYP2C19,携带者表现出较低的氯吡格雷反应，缺陷性,CYP2C19,基因型与氯吡格雷反应的差异性有关。,缺陷性,CYP2C19,等位基因携带者与非携带者相比，其,氯吡格雷活性代谢产物血浆浓度降低,32.4%,（,P 0.001,）。,CYP2C19,的基因型是氯吡格雷激活和抗血小板效果的决定因素，且氯吡格雷活性代谢物的,AUC,和,C,max,与血小板反应指数（,PRI,）和,IPA,密切相关。氯吡格雷反应减弱主要与氯吡格雷激活减弱有关，而与血小板表面的,P2Y12,受体的弱敏感无关。,在应用阿司匹林治疗的冠心病患者中,CYP2C19,缺陷性等位基因变异亦影响着氯吡格雷活性代谢产物的形成，并减弱氯吡格雷的抗血小板效果。,CYP2C19,基因型对氯吡格雷在治疗中的影响,CYP2C19,基因型的影响,证据,氯吡格雷,药效学,功能缺陷性,CYP2C19,基因变异与较低的氯吡格雷活性代谢产物、最大血浆药物浓度、较低的,IPA,相关。,在日本的实际临床中,CYP2C19,的基因多态性影响着氯吡格雷的抗血小板效果，,缺陷性等位基因携带者较非携带者有较低的,IPA,值,。,对,18,名健康中国男性的研究表明,CYP2C19*2,和,CYP2C19*3,基因多态性降低了氯吡格雷的,IPA,值，且降低的程度取决于基因型。,对于携带功能缺陷性,CYP2C19,变异基因的患者来说，增加氯吡格雷剂量可提高其抗血小板效果。,FDA,黑格警示,2010.3,给药方案,FDA,建议医生在给患者使用氯吡格雷前进行,CYP2C19,基因型检测，从而确定患者是否为慢代谢型。对于氯吡格雷慢代谢型患者采用其他抗血小板药物或增加用药剂量。,但,FDA,同时也指出虽然增加用药剂量确能改善慢代谢型患者的抗血小板效果，但合适的剂量范围尚在临床试验阶段。,治疗方式的转移,过去疾病治疗,现在疾病治疗,