余运贤_病例对照研究

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,Department of Epidemiology & Bio-Statistics,病例,-,对照研究,余运贤,流行病学,&,卫生统计学学科,Email,：,yunxianyu,1,选择患有和未患有某种疾病的人群分别作为病例组和对照组，调查两组人群过去的暴露于某种或某些可疑危险因素的比例，了解暴露因素与疾病有无关联以及关联强度大小的一种观察性研究。,一、基本原理,2,时间,病例组,对照组,研究开始,暴露,暴露,非暴露,非暴露,调查方向,图,5-1,病例对照研究示意图（,Greenberg 2002,）,注：阴影区域代表暴露于所研究的危险因素的研究对象,二、研究示意图,3,病例对照研究特点,属于观察性研究,按结局（结果）分组,时间上是追溯过去的暴露史,由,“,果,”,推,“,因,”,4,病例对照研究的用途,广泛探索疾病的危险因素,深入检验病因假说,为进一步队列研究或实验流行病学研究提供依据,5,病例对照研究类型,病例与对照不匹配,病例与对照匹配,衍生的研究类型,6,一、病例与对照不匹配,从设计所规定病例和对照人群中，分别抽取一定量的研究对象,对照组人数,病例组人数,选择对照没有特殊规定,7,二、病例与对照匹配,匹 配,/,配 比,(,matching,),要求：对照在某些因素或特征上与病例保持一致,目的：对两组进行比较时排除匹配因素的干扰,分 类,频数匹配,个体匹配,8,频数匹配,9,个体匹配,10,匹配法注意事项,慎重选择匹配因素,可疑病因不作为匹配因素,比例一般为,1:1,，最多不超过,1:4,避免 “匹配过度（,overmatching,）”,匹配的目的,提高研究效率,控制混杂因素的作用,11,OR=1.5, exposed control=10%, alpha=0.05, case number=569,12,OR=3, exposed control=20%, alpha=0.05, case number=51,13,OR=3, exposed control=20%, alpha=0.05, case number=128,14,二、病例对照研究的设计与实施,明确研究目的，提出假设,病例对照研究主要检验某因素与疾病之间的关系。,通过查阅文献和描述性研究， 提出研究假设,-,选题。,2.,病例选择,病例定义 在研究时已经患病的人,确定诊断标准（防止错分偏倚）,疾病分型和严重程度,原则 选择病例的原则是进入病例组的病例足以代表总体,(,即产生这组病人的目标人群,),中该病的全部病例。,15,病例的来源,医院：一家或多家医院住院或门诊已明确诊断病例。,社区人群：普查结果；疾病发病或死亡登记报告资料。,病例的类型,新发病例：,回忆偏倚低；代表性好；受生存因素影响少；易合作,现患病例、死亡病例：,易发生,Neyman,(,现患新发病例,),偏倚,16,3.,对照选择,对照的定义：研究时不患所研究疾病的人，包括其他病人和健康人,设立对照的目的和选择原则：代表性、可比性、暴露不能作为选择对照的依据。,对照的来源,以人群为基础的病例对照研究,以医院为基础的病例对照研究,17,有关参数,人群中被研究因素的暴露率（,exposure rate,）,RR,的近似值,OR,值（,查阅文献或预调查获得,）,值,把握度,样本含量的估计,18,方 法,查表法,公式法：求病例对照研究样本含量的公式,或近似公式,暴露组患病率,对照组患病率,19,例：为研究某市肺癌与吸烟的关系，欲进行一次病例对照研究。,某市普通人群中吸烟率,P,0,=30%,OR=5.0 =0.05,把握度,0.90,问需要多少病例与对照,?,20,、,值查表，,Z,为,1.64,，,Z,为,1.28,代入公式得：,病例组与对照组，各需,28,人。,如代入近似公式计算，所得结果与原公式很接近,(n=29.5),21,病例组与对照组例数不等时的公式：,病例数,:,对照数,=1:c,对照组例数为,c*n,22,1:1,匹配设计,总对子数,23,资料的收集在病例对照研究中十分重要,方式方法不恰当，收集的资料就不可靠,统计处理无法纠正的系统误差,资料来源,医院病案记录,疾病登记报告等摘录,致病因素数据需检测病人的标本或环境获得,询问调查获得,四、,资料来源与收集方法,24,病例对照研究中偏倚的种类,对照选择中的偏倚,匹配研究方法的偏倚,收集资料过程中的偏倚,常见偏倚及其控制,25,选择偏倚,（,selection bias,）,产生原因 选择的研究对象不能代表总体人群,最常见偏倚 伯克森偏倚,（,Berksons,bias,),选择医院的病人作为病例与对照，这些病人可以因为种种原因造成入院率的差异,例如：,高血压、肿瘤、阑尾炎病人的入院率显然各不相同入院率的不同就可造成偏倚。,病例对照研究中常见偏倚的种类,26,尽量合理地选择病例与对照,尽可能地从多家,(,类,),医院选择病例与对照,选择偏倚的控制,27,回忆偏倚,病例对照研究的主要弱点，很难完全避免,信息偏倚,(information bias),28,混杂偏倚,（,confounding bias,）,病例对照研究遇到很多混杂因素,不易识别,不易确定,控制,混杂因素作为匹配因素,分层分析,进行多因素分析,(,限制）,29,选择的对照缺乏代表性,与所研究的可疑病因有关的其它疾病病人作为对照,有意不暴露于可疑病因的疾病病人作为对照,二、对照选择中的偏倚,30,三、匹配研究方法的偏倚,匹配过度,将一些被研究因素或因果链的中间变量,或将一些不必匹配的因素作为匹配因素而造成,匹配过度的影响,可使研究得不出结果,真实的结果被歪曲了,浪费不少工作量,匹配因素,用明确的混杂因素,匹配因素不要过多,如性别、年龄、种族、社会经济水平等,31,资料收集过程容易产生的,信息偏倚,回忆偏倚,病例对照研究是回顾性调查，难避免回忆偏倚,倾向性,被调查者与调查员均可能有倾向性，盲法可以克服,四、收集资料过程中的偏倚,32,成组病例对照研究资料整理表,暴露,不暴露,小计,病例,a,b,a+b,对照,c,d,c+d,合计,a+c,b+d,n,33,研究实例,研究背景,研究方法,研究结果,34,研究背景,美国波士顿,Vincent,纪念医院妇产科医生,Herbst,发现,1966,1969,年收治,7,例阴道腺癌患者,年龄,15,22,岁,过去年龄均大于,25,岁,7,例在,15,22,岁之间,7,例全是腺癌,阴道癌占女性生殖系统癌的,2%,阴道腺癌仅占阴道癌的,5%,10%,，非常罕见,35,Herbst,对阴道腺癌危险因素进行探索,7,例患者加上另一个医院例患者作为病例组,每个病人配,4,个对照，共,32,个对照,调查员用调查表对病例、对照与她们的母亲进行了调查，经统计学处理后的主要结果见,表,5-2,研究方法,36,研究结果,37,三、衍生的研究类型,巢式病例对照研究,单纯病例研究,病例时间对照设计,病例对照与队列研究作为病因研究的主要方法，有其各自的优势与不足，而且这些优势与不足相互补充，因此，在实践过程中产生了一些新的研究类型，结合使用这两种方法，扬长避短。,病例,-,队列研究,病例交叉研究,38,巢式病例对照研究,nested case-control study,1973,年美国流行病学家,Mantel,提出的综合式病例对照研究设计，,1982,年正式提出,巢式病例对照研究,。,又称套叠式或嵌入式病例对照研究，也称队列内病例对照研究（,case-control study nested in a cohort,）。,39,是以队列中所有的病例作为病例组，再根据病例发病时间，在研究队列的非病例中随机匹配（按年龄、性别、住址、民族等）一个或多个对照，组成对照组。可采用传统的个体匹配病例对照研究的分析方法或比例危险回归模型分析方法。,巢式病例对照研究概念,40,基本原理,按队列研究方式进行，选择一队列，收集基线资料，采集所研究的生物学标志的组织或体液标本储存备用,随 访,随访到出现能满足病例对照研究样本量的病例数为止,巢式病例对照研究,41,匹配,按病例进入队列的时间、疾病出现时间与性别、年龄等匹配条件，从同一队列选择,1,个或数个非病例作对照，抽取病例与对照的基线资料并检测收集的标本,资料处理,按匹配病例对照研究方法处理资料,42,分类：,前瞻性巢式病例对照研究,回顾性巢式病例对照研究,43,特点,在疾病诊断前收集暴露资料，选择偏倚和信息偏倚较小,研究中的病例与对照来自于同一队列，其可比性好,统计效率和检验效率高于传统病例对照研究，可以计算发病率,研究样本量小于经典的队列研究，节约人力和物力，尤其适用于分子流行病学的研究,符合因果推断的时间顺序，论证强度高,44,midgestation,vitamin D deficiency VS severe,preeclampsia,.,From the total cohort of 3992 women, we identified 51 cases during the study period who met all inclusion and exclusion criteria. These cases were matched by race/ethnicity, in 4:1 ratio, to a random, computer-generated referent group of 204 healthy women delivering at term. Of the 51 cases, 44 had an adequate volume of serum available for analysis. Of the 204 controls, 201 had an adequate volume of serum available for analysis. Four subjects (one case; three controls) were excluded due to a technical problem with 25-hydroxyvitamin D 25(OH)D measurement.,45,46,Maternal,midgestation,vitamin D deficiency was associated with increased risk of severe,preeclampsia,. Vitamin D deficiency may be a modifiable risk factor for severe,preeclampsia,.,47,病例,-,队列研究,（,case-cohort study,）,基本原理,研究开始时，在队列中随机选取一组样本作为对照组,观察结束时，队列中出现被研究疾病所有病例作病例组,与随机对照组进行比较,这种研究模式，可同时研究几种疾病，不同疾病有不同病例组，但对照组都是同一组随机样本,48,对照是随机选取，不与病例进行匹配,随机对照组中成员如发生被研究疾病，既为对照，又同时为病例,1,个随机对照组可以同时和几个病例组比较分析,病例,-,队列与巢式病例对照研究的区别,49,因果关系清楚,资料可靠,论证强度高,省时省力省钱,适合于分子流行病学研究,病例,-,队列与巢式病例对照研究的优点,50,实例,一项关于血液透析病人注射右旋糖酐铁出现副作用的病例,-,队列研究，其过程和结果如下：,（,Am J Kidney,Dis,2001; 37: 743-749, 859-861,）,51,1,、研究目的,探讨血液透析病人注射右旋糖酐铁发生副作用的危险性,2,、确定队列,以北美,Fresenlus,医疗保健中心全体血液透析病人作为观察队列。全队列建于,1998,年,10,月，随访至,1999,年,3,月，共,6,个月，队列成员中共有,86479,人注射过右旋糖酐铁。,52,3,、资料收集,人口学特征、药物暴露史、副作用等资料,4,、随访副作用,在,1998,年,10,月至,1999,年,3,月间,841252,次静脉注射右旋糖酐铁中共发生副作用,165,次，发生率为,0.000196%,，约,20/10,万,53,5,、资料分析,用非参数统计比较该病例,-,队列研究中的两组比较，,Dexferrum,和,InFed,之间的比较,t,检验和,Fish,确切概率分析。估计,OR,值及,95%CI,。,应用,Dexferrum,的患者较接受,InFed,治疗的患者药物副作用发生率高,8.1,倍。,6,、随访发生的副作用,临床上由右旋糖酐铁所至的严重副作用罕见，难以预测，和使用的剂型有关。,54,表,2,与右旋糖酐铁相关的主要的药物不良反应发生率,症状或体征,病例比例（,%,）,呼吸困难,43,低血压,23,胸痛,19,意识丧失,*,12,血管性水肿,9,可逆性精神症状,*,6,癫痫,*,5,心律失常,3,呼吸暂停,2,心跳停止,1,死亡,0.6,*,包括神经症状,55,表,3,与右旋糖酐铁相关的轻微不良反应,症状或体征,病例比例（,%,）,恶心,34,面色潮红,27,搔痒症,25,呕吐,23,皮疹,16,腹部痛,13,发汗,10,颤动,6,腹泻,5,不安,3,肌痛,3,疲劳,2,其他（视力模糊、抽筋等）,6,56,分析结果,Dexferrum,：,P,1,=110/166228=6.62/10,万,InFed,：,P,0,=55/675024=0.815/10,万,OR=,（,110/166228,）,/,（,55/675024,）,=8.12,OR 95%CI=8.08-8.17,57,讨论,以上的分析是不是病例队列研究的分析方法？,应该如何处理？,58,背 景,1994,年,Piegorseh,、,Begs,等提出,遗传与环境的关系,交互作用,病例对照研究和队列研究的效率费用,病例,-,病例研究（,case case study,）,应用前提条件,在正常人群中基因型与环境暴露各自独立发生,所研究疾病为罕见病,(,此时可用,OR,来估计,RR,值,),59,研究示意图,单纯病例研究,环境暴露,基因型,病人,+,-,+,-,+,-,60,OR=ad/,bc,当,ORge,1,时,有正相乘模型交互作用,当,ORge,=1,时,无相乘模型交互作用,当,ORge,0.05),。,64,Logistic,回归模型显示,:,最后进入模型的变量是服用,COC,和,BMI24,，,服用,COC,与出血性脑卒中的联系几乎是缺血性脑卒中的,3,倍（,OR=2.93,，,95%CI,：,1.28-6.72,，,2,=6.48,，,P=0.01,）,65,因素,脑卒中例数,OR,OR95%CI,趋势检验,出血性,缺血性,2,P,服用时间（月）,不服用,28,33,1.00,1,8,7,1.35,0.4-4.8,60,9,5,2.12,0.6-8.4,11.56,0.001,180,18,2,10.61,2.1-72.7,与从未使用,COC,相比，,COC,发生出血性脑卒中的危险性较发生缺血性脑卒中大，随着使用年限的增加有增大的趋势，特别是使用,15,年以上时，这种趋势就更为明显（,OR=10. 61,）。,表,5,使用,COC,时间与妇女脑卒中的关系,66,因素,脑卒中例数,OR,OR95%CI,趋势检验,出血性,缺血性,2,P,停药时间（月）,不服用,28,33,1.00,1,11,2,6.48,1.19-46.47,60,11,6,2.16,0.63-7.64,4.07,0.043,180,13,6,2.55,0.77-8.78,表,6,停用,COC,时间与妇女脑卒中的关系,随着,停用,用年限的增加有下降的趋势，但停用,15,年以上时，这种不良反应还存在（,OR=2,以上）。,67,讨论,该研究采用的是什么分析方法？,该如何处理？,68,实施病例对照研究应注意的问题,假设目的是否清楚？,疾病与暴露变量的定义明确？,病例与对照的来源，诊断方法？,新发病例还是现患病例？,排除标准是否明确？,抽样的方法与样本大小的估计是否明确？,病例与对照是否匹配及匹配变量是哪些？,调查表是否完全？是否详尽？,调查表是否能够收集到需要的数据？,69,调查表是否经过试用？,调查表的真实性与可靠性是否经过评估？,调查员、质控员、编码员等工作手册是否编好？,调查员是否做了专门培训？,组织机构、人员、设备、经费是否已落实？,方法试剂是否符合标准？,结果的真实性与可靠性是否经过考核？,资料整理、统计处理方法及分析内容是否明确？,如何控制或调整混杂及其他偏倚？,结论的真实性如何？,70,谢谢！,71,