消化系统用药(2

*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,第五章 消化系统用药(,2,h)(Digestive System Agents),组胺的形成：,L,-Histidine,经脱羧酶的作用形成,Histamine；,然后储存于组织的肥大细胞中，分布于肺、胃肠道和皮肤，游离组胺与肌体中相应的受体作用而产生生理反应,。,作用包括,:,a.,兴奋平滑肌,(,H1-,受体,),：支气管痉挛性收缩，呼吸困难,(,哮喘者尤甚,),胃肠道平滑肌收缩致腹泻；子宫平滑肌收缩致腹痛。,b.,促进胃壁腺分泌,(,H2-,受体,),胃酸分泌增多，引起胃壁的自消化而致溃疡。,c.,扩张血管,(,兴奋各处的血管平滑肌的,H,1,-,受体和,H2-,受体,),，致血压下降而休克。,与组织胺形成、释放和作用相对应，,抗组胺药也有三种,。依据受体的不同，可以分为,H1-,受体拮抗剂和,H2-,受体拮抗剂。前者用于治疗变态反应性疾病,已讲过。后者用于胃溃疡的治疗，与质子泵抑制剂一起构成抗溃疡药。,抗溃疡药,(,Antiulcer Drugs),消化性溃疡主要是指胃,(,幽门,),溃疡和十二指肠溃疡。主要是胃酸分泌过多，引起胃液对胃壁自消化而致。传统的药物只是用抗酸药，碳酸氢钠，氢氧化铝中和胃酸。近代揭示了胃酸的分泌机制后才出现了真正的抗溃疡药。,最开始是由组胺，乙酰胆碱，胃泌素刺激相应的三者受体。其中组胺刺激的作用最大，故，,H,2,受体拮抗剂是最主要的药物。乙酰胆碱，胃泌素受体拮抗剂作为药物可忽略。最后是由质子泵把氢离子压入胃腔形成胃酸，故干扰,H,+,/K,+,-ATP,酶的,质子泵抑制剂也是主要的药物之一。,1,H2-antagonists,a.,咪唑类 60年代发现促进胃酸分泌的组胺,H2,受体。但组胺,H1,受体拮抗剂对,H2,受体却没有作用,，,无奈只能从组胺的结构改造开始，保留咪唑而改变侧链。发现侧链含有胍的对,H2,受体有作用。增长碳链为4个，得到咪叮硫脲（,burimamide,）。,后来，得到甲硫咪脲（甲硫咪特，,metiaminde,），1972,年合成成功西咪替丁，是第一个高活性的,H2,受体拮抗剂。用于胃和十二指肠溃疡、上消化道出血，为临床常用的第一代抗溃疡药物。,由咪唑五元环，硫醚，和末端的胍组成。,西咪替丁,在过量稀盐酸中，氰基缓慢水解，生成氨甲酰胍，再加热水解成胍。与铜离子结合呈蓝灰色沉淀，可与一般胍类化合物相区别。,b.,呋喃类 为第二代。一度以为，咪唑环是受体识别的必要结构，因此对侧链进行结构改造，但并没发现比,cimetidine,更优秀的药物。用呋喃环代替咪唑环于1983年找到了第二个,H2,受体拮抗剂，雷尼替丁。活性为第一代的,5,-,8,倍。,用呋喃环代替咪唑环,c.,噻唑类（,P161,下）,法莫替丁（,famotidine,）,具有噻唑母核。1985年由日本山之内上市，现已在众多国家上市生产，我国已经上药典。作用强度为,cimitidine,的30,-,100倍。可能是噻唑环上形成了新的胍所致。为第三代药物。,噻唑环上形成了新的胍,尼扎替丁（,nizatidine,）,具有90%的口服生物利用度。,哌啶甲苯类（罗沙替丁，,roxatidine,），,结构特殊，目前无法解释构效关系。,SAR:,结构由三部分构成，即碱性芳杂环，易曲绕的中间连结链和平面结构的基团（脒脲基团）。,a.,需要一个与组胺受体相结合的碱性芳杂环或具有碱性取代基的芳环。,b.,存在一个脒脲基团，该基团在生理,pH,下可以部分电离。有报道说该基团的碱性不可太强。,c.,碱性芳杂环与脒脲基团通过易曲绕的四原子连结链连结，且以含硫原子链为佳。,2,质子泵抑制剂,(,Proton Pump Inhibitors),H,+,/K,+,-ATP,酶分布于胃壁细胞表层，具有排除质子，氯离子，重吸收钾离子的作用，使胃酸分泌增强。这种作用不断循环，类似一个泵，故此称呼。因为这是催化胃酸的最后一步,对各种作用于第一步的刺激引起的胃酸分泌均可抑制。质子泵又只存在胃壁细胞，作用专一，副作用小。,第一个上市的药物是奥美拉唑（,Omprazole,），,由苯并咪唑环，吡啶环和连接这两个环系的亚磺酰基构成。有手性，体为吡帕拉唑（,perparazole,），,吸收更快。其活化形式是次磺酰胺（,sulfenaminde,），,因,极性大，不被体内吸收，,Omprazole,是次磺酰胺的理想之前药（,prodrug,）。,由苯并咪唑环，吡啶环和连接这两个环系的亚磺酰基构成。,Omprazole,使胃壁细胞内质子不能转运到胃中，具强而持久的抑制胃酸与胃酸分泌作用，治疗十二指肠溃疡一周症状消失，四周愈合率90%。对消化性溃疡，食管炎疗效显著。,苯并咪唑环，吡啶环和连接这两个环系的亚磺酰基是必不可少的三个部分。根据这个思想进行结构改造，注意力集中在两个环系的不同取代基。相继还有兰索拉唑（,Lansoprazole,）,泮托,拉唑（,Pantoprazole,）,等。与酶的作用部位是二硫键的不可逆结合。,兰索拉唑,泮托拉唑,第五章、消化系统药物,抗溃疡药,：熟悉西米替丁，雷尼替丁，法莫替丁和罗沙替丁，并熟悉构效关系；了解质子泵抑制剂。,