华法林抗凝治疗

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,华法林抗凝治疗,农一师医院心脏中心,罗仁,2010-02-10,华法林是最常用的口服抗凝药物，其疗效确切已被越来越多的医生认识和接受，如何正确使用华法林，合理监测调整剂量，已成为心血管医生经常面临的临床问题。,作用机制,华法林通过抑制维生素,K,环氧化物还原酶，阻止维生素,K,还原形式,KH2,的形成。,KH2,通过对维生素,K,依赖性凝血因子,、,、,、,氨基末端谷氨酸残基的,羧化作用，使其具有生物活性，促进凝血因子结合于磷脂表面，加速凝血过程。,除此之外香豆素类药物尚能抑制抗凝蛋白调制素,C,和,S,的羧化作用。,药代动力学,华法林是等量消旋酸异构体,R,和,S,的混合物。,胃肠道吸收快，生物利用度高，健康人口服,90,分钟后血浆浓度达高峰。,消旋酸的华法林半衰期为,36,42,小时，与血浆蛋白（主要是白蛋白）结合，在肝脏中储积。,华法林几乎完全通过肝脏代谢，代谢产物具有微弱的抗凝作用；主要通过肾脏排除（很少部分进入胆汁），只有极少量以原形从尿排出，因此肾功能不全的病人不必调整华法令的剂量。,影响药效的因素,遗传因素,编码细胞色素,P450,的基因突变,肝脏酶遗传多态性,与低剂量使用华法林时高出血并发症有关。,影响药效的因素,药物的相互影响（一）,消胆胺等药物通过减少华法林胃肠道吸收、干扰其代谢清除影响药效学。,催眠药、利福平、灰黄素可以提高肝内酶类活性，加快华法林代谢。,雌激素和口服避孕药可使血中凝血因子含量增加。,影响药效的因素,药物的相互影响（二）,保泰松、苯磺唑酮、甲硝唑和甲氧卞氨嘧啶,-,磺胺甲异恶唑能抑制,S-,华法林异构体代谢清除（,S-,华法林异构体比,R-,华法林异构体抗凝效率高,5,倍，因此临床上抑制,S-,华法林异构体的代谢尤为重要）。,西米替丁和奥美拉唑能抑制,R-,华法林异构体代谢清除，适当延长,PT,。,影响药效的因素,胺碘酮对,S-,和,R-,华法林异构体代谢清除都有抑制作用。,有些药物通过抑制维生素,K,依赖凝血因子合成、加快清除，或干扰其它凝血途径增强华法林的抗凝作用。如：二代、三代头孢菌素、甲状腺素、每天,1.5g,的水杨酸和对乙酰氨基酚、肝素等。,影响药效的因素,药物的相互影响（三）,阿司匹林、非甾体类抗炎药和高剂量盘尼西林，能抑制血小板功能增加华法林相关性出血。这些药物中阿司匹林最重要，因为它广泛应用于临床且作用时间长。,红霉素和一些促蛋白合成甾类加强华法林抗凝作用的机制不清。,食物中维生素,K,摄入不足时，磺胺和广谱抗菌素能加强华法林的抗凝作用，机制可能与肠道正常菌落清除有关。,影响药效的因素,饮食,接受华法林长期治疗的病人对饮食中维生素,K,的变化非常敏感。,维生素,K,主要来自植物中的叶绿醌，叶绿醌在植物中广泛存在，它能通过华法林非敏感途径生成,KH2,，抵消华法林的抗凝作用。,影响药效的因素,富含维生素,k,的食物：,酸奶酪、蛋黄、大豆油、鱼肝油、海藻类、绿叶蔬菜。,每,100g,干燥食物中维生素,k,的含量为：,菠菜,4.4mg,、白菜,3.2mg,、菜花,3.0mg,、豌豆,2.8mg,、胡萝卜,0.8mg,、番茄,0.6mg,、马铃薯,0.16mg,、猪肝,0.8mg,、蛋,0.8mg,。,影响药效的因素,疾病状态,肝功能异常（包括心源性肝损害）凝血因子合成减少，华法林作用加强。,发热、甲亢等高代谢状态时华法林作用增强。,腹泻、呕吐可影响药物吸收。,抗凝强度监测,PT,是抗凝治疗最常用的监测指标，它能反映三种维生素,K,依赖凝血因子（,、,、,）的减少，但不够精确。,INR,标准模型在,1982,年被采用，计算公式为,INR=,（,PT/,平均正常,PT,）,ISI,（,ISI,为国际敏感指数，代表凝血活酶反应性）,INR,监测存在的一些问题,INR,测定的准确性与试剂的,ISI,有关。凝血活酶试剂的,ISI,值越高，,INR,测定的变异系数越大。,不同仪器系统对,ISI,值有影响，因此应在每个仪器系统重新测定和矫正凝血活酶的,ISI,（,Local ISI,），以进一步减少误差。,INR,系统在华法林治疗的初期缺乏可靠性（,INR,是规律的抗凝治疗,6,周后根据,ISI,计算所得出,）。,剂量与监测（一）,华法林剂量分为起始量和维持量。一般起始剂量为每天,3mg,，,INR,达标后给予维持量。,对华法林敏感的病人、老年人和出血高危病人，起始剂量相应减少。,根据华法林使用的不同剂量，一般治疗后,2,7,天出现抗凝疗效。,如需快速抗凝，可同时给予肝素,4,天，,INR,达到目标范围后,2,天停用肝素。,通常不需要使用负荷剂量的华法林。,剂量与监测（二）,华法林治疗开始阶段应每天监测,INR,，直到,INR,连续两天在目标范围内，然后每周监测,2,3,次共,1,2,周，稳定后监测次数逐渐减少至,4,周一次。,调整剂量时需重新监测。由于饮食、药物、酒精、顺应性差等因素影响，华法林剂量,-,反应有时会出现很大波动。,华法林治疗的安全性、有效性取决于是否将,INR,维持在目标范围内。,INR,高于目标上限时出血危险性急剧增加，,INR,低于,2.0,时栓塞危险性增加。,监测与管理,建立规范化、专业化的血栓防治门诊。,教育患者：抗凝治疗的风险；注意避免外伤；规律饮食；尽量不要同时应用其他抗血栓药物；定期检测,INR,；掌握药物剂量；按时服药（忘记服药后在当天补上或在第二天继续正常用药）；高血压病人在抗凝治疗期间必须严格控制血压。,定期举办血栓防治讲座。,INR,异常升高处理（一）,INR,和出血危险性密切相关。当,INR4,时出血危险性增加，,5,时危险性急剧增加。,以下三种方法可降低,INR,：,停用华法林治疗,使用维生素,K,1,输注新鲜血浆和凝血酶原浓缩物,目前尚无比较这些措施和临床终点的随机试验，主要根据临床选择治疗方法。,INR,异常升高处理（二）,停用华法林，,INR,可在几天后降到正常。静脉、皮下或口服维生素,K,1,，,INR,将在,24,小时内降到正常。,高剂量的维生素,K,1,（如：,10mg,）可过度降低,INR,，并在一周内引起华法林抵抗。,静脉输注维生素,K,1,起效快，但可引起过敏反应，没有证据显示减少剂量可避免这一少见而严重的并发症。,INR,异常升高处理（二）,维生素,K,1,皮下注射效果不可预测，有时起效延迟。,与之相比口服给药具有方便、安全、疗效确切的优点。口服低剂量的维生素,K,1,能有效降低华法林引起的,INR,异常升高，,INR,在,4,10,之间时，口服,1.0,2.5mg,维生素,K,1,已足够，当,INR10,时需口服,5mg,维生素,K,1,。,2001,年美国心胸内科医生协会（,ACCP,）对降低,INR,异常升高的建议（一）,INR9,但临床上无明显出血，可口服维生素,K,1,（,3,5mg,），,INR,将在,24,48,小时内降低，必要时可重复使用；,有严重出血或华法林过量（,INR20,）时，可根据情况应用维生素,K,1,（,10 mg,），新鲜血浆和凝血酶原浓缩物缓慢静脉输注。每,12,小时可重复给予维生素,K,1,；,出现威胁生命的出血或严重的华法林过量，可用凝血酶原浓缩物替代治疗，同时缓慢静注维生素,K,1,（,10 mg,），必要时重复使用。,出血风险,危险程度和抗凝强度有关。,其它影响因素包括：,潜在的临床疾病；,同时口服阿司匹林；,非甾体抗炎药；,损害血小板功能药物；,侵蚀胃黏膜的药物；,影响维生素,K,依赖凝血因子合成的药物。,出血风险,导致严重出血的危险因素,高龄（,65,岁）,中风史,胃肠道出血史,肾功能不全,贫血,出血风险,INR3.0,时发生的出血经常和创伤及胃肠道损伤有关。,需要应用华法林而发生出血的病人，长期抗凝是一个非常棘手的问题。换瓣的病人如果,INR,在目标范围内发生出血，可将,INR,维持在,2.0,2.5,。房颤者可将抗凝强度降到,1.5,2.0,或者用阿司匹林代替华法林治疗。,非出血并发症,非出血副作用中最重要的是皮肤坏死。发生于治疗的,3,8,天，由皮下脂肪组织的小静脉和毛细血管内广泛血栓形成引起，发病机制不清。据报道与蛋白质,C,、蛋白质,S,缺乏有关。,从低剂量应用华法林，同时给予治疗剂量的肝素，并在数周内逐渐增加华发林剂量。这一方法可以避免蛋白质,C,在凝血因子,、,、,减少之前突然降低，避免出现皮肤坏死。,手术病人的抗凝治疗,多数病人术前,4,5,天停用华法林，使手术时,INR,降到正常（,1.2,），术前,2,3,天无抗凝剂保护（华法林空白期）。口服维生素,K,1,（,2.5mg,），华法林空白期可减少到,2,天。,术前、术后华法林空白期内可给予肝素或分子量肝素治疗。,妊娠的抗凝治疗,华法林能通过胎盘，妊娠前三个月服用可引起特征性的胚胎病，少数人三个月后服用也可引起胎儿中枢神经系统病变及致命的出血。因此除非特殊情况，整个妊娠期间尤其是前三个月，应尽可能避免使用华法林。,肝素不能通过胎盘，妊娠妇女可选用肝素抗凝，但肝素不足以预防妊娠妇女的血栓栓塞，栓塞并发症比华法林引起的胚胎病后果更严重。,妊娠的抗凝治疗,换瓣的妊娠妇女抗凝治疗有以下三种方案可供参考：,全程应用肝素或低分子量肝素治疗；,全程应用华法林，仅在妊娠,38,周临近分娩时改用肝素或低分子量肝素；,前三个月应用肝素或低分子量肝素，第,4,个月到妊娠,38,周用华法林，妊,38,周后改用肝素或低分子量肝素。,分娩前,12,小时停药，产后联合应用肝素和华法林,4,5,天。,ACCP,推荐的口服抗凝药物,适应症及相应的,INR,范围,INR 2.0,3.0,，,目标值,2.5,预防静脉血栓形成；治疗静脉血栓形成；治疗肺栓塞；预防体循环栓塞,；,生物瓣换瓣；急性心肌梗死（预防体循环栓塞）,；,瓣膜病房颤,INR 2.5,3.5,，,目标值,3.0,机械瓣换瓣（高危）；急性心肌梗死（预防心肌梗死复发）；某些血栓病人和抗磷脂抗体综合症,INR 2.0,3.0,，,目标值,2.5,主动脉双叶机械性瓣膜,谢谢,