33 利尿药和脱水药-sun

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,Diuretics and,Dehydrants,中国药科大学药理学教研室,第,33,章 利尿药和脱水药,1,学习要求,1,、掌握利尿药按照其作用部位分类及各类药的主要作用和应用特点。,2,、熟悉每类利尿药的代表药物、它们的作用及作用机制、临床应用和不良反应。,2,直接作用于肾脏，增加电解质和水的排出，,从而使尿量增多的药物。,临床主要用于治疗,水肿：心性水肿、肾性水肿、肝性水肿、脑水肿,非水肿性疾病：高血压、肾结石、高钙血症,第一节利尿药,3,一,.,肾的功能解剖,肾单位的构成,肾小体,肾小球,肾小囊,肾小管,近端小管,髓袢细段,远端小管,袢升细段,袢升粗段,远曲小管,袢降粗段,近曲小管,袢降细段,4,1,、肾小球的滤过作用,2,、肾小管和集合管的重吸收作用,3,、肾小管和集合管的分泌作用,二,.,尿的生成过程,5,滤过：,血液流过肾小球时,血浆中水分和小分子物质通过滤过膜进入肾小囊形成,原尿,的过程。,1,、肾小球的滤过功能,6,外层,中层,内层,水分子,阳离子,葡萄糖,小分子阴离子,白蛋白,蛋白质,7,原尿量,180升,终尿量,12升,99%被,肾小管,重吸收,8,（,1,）,近曲小管,原尿中,65%70%,的,Na,+,和水被重吸收，,85%,的,HCO,3,-,也被重吸收。,Na,重吸收的两种方式,:,弥散方式被重吸收进入小管上皮细胞。,H,+,-Na,交换,，保,Na,+,排,H,+,作用此段药物不产生强利尿作用,2.,肾小管与集合管的重吸收,9,H,+,-Na,+,交换,乙酰唑胺（弱效）,碳酸酐酶抑制剂,基侧膜面,（组织间液）,CA,+,Na,+,CA,HCO,3,-,+,H,+,H,2,O + CO,2,近曲小管,肾小管上皮细胞,管腔膜面,（原尿）,ATP,CA,H,+,+ HCO,3,-,H,2,CO,3,CO,2,+ H,2,O,H,2,CO,3,Cl,-,Na,+,K,+,CA,10,（,2,）,髓袢升支粗段,吸收原尿中,20%,的,Na,+,，,而不伴有水的再吸收，是高效利尿药的重要作用部位,机制：抑制,Na,+,-K,+,-2Cl,-,同向转运系统,管腔液,小管上皮细胞,间质,呋塞米,Ca,2+,、Mg,2+,此段上皮细胞对水的通透性很低。随着的,Na,、,Cl,-,重吸收，小管液逐渐由高渗 低渗，,尿液被稀释,。,Na,、,Cl,-,被重吸收到髓质间液，使,组织,间液,呈高渗状态,。,11,（,3,）远曲小管初段：重吸收,10%NaCl,机制,：,抑制,Na,+,-,Cl,-,同向转运体,药物,：,噻嗪类,12,（,4,）,远曲小管后段和集合管：,吸收原尿,Na,+,约,2%,5%,。,机制：,K,+,-Na,+,交换、,H,+,-Na,+,交换，,还受醛固酮的调节,药物：留钾利尿药,醛固酮,13,稀释功能：,尿液流经髓袢升枝时，随着,NaCl,的再吸收，小管液由高渗变为低渗 尿液被稀释。,浓缩功能：,当低渗尿液流经集合管时，,集合管,对水的通透性很大，由于管腔内液体与高渗髓质间存在着渗透压差。并在抗利尿激素（,ADH,）的影响下，大量的水扩散出集合管，被重吸收 尿液被浓缩。,14,H O,H O,Na,Cl,H O,Na,CA,近曲小管,皮质,髓质,H O,H O,降 支,髓 袢,升 支 粗 段,Na,Na,Cl,Cl,CA,Na,ADH,H O,ADH,H O,H O,远曲小管,集合管,乙酰唑胺,依他尼酸,呋塞米,噻嗪类,螺内酯,阿米洛利,氨苯蝶啶,高渗髓质,15,三,.,常用药物按效能和作用部位的分类（,掌握,）,高效利尿药：,作用于,髓袢升支粗段髓质部和皮质,部,，如呋塞米、布美他尼、依他尼酸等,中效利尿药,：,作用于,远曲小管初段,，如噻嗪类和,氯噻酮,低效利尿药：,1,、,作用于近曲小管,：,碳酸酐酶抑制药,乙酰唑胺。,2,、作用于,远曲小管后段和集合管,，包括螺内酯和氨苯,蝶啶等留钾利尿药。,16,（一）高效利尿药（袢利尿药）,药物：,呋塞米,（,furosemide,呋喃苯胺酸，,速尿）,依他尼酸（,etacrynic,acid,利尿酸）,布美他尼（,bumetanide,，丁苯氧酸）,托拉塞米（,torasemide,）、阿佐塞米（,azosemide,）、吡咯他尼（,piretanide,）,特点：,1.,利尿作用迅速而强大；,2.,利尿作用较少受肾小球滤过率及,体内酸碱平衡改变的影响；,3.,口服、注射均有效。,四、常用利尿药,17,呋塞米,【,体内过程,】,吸收,:,口服迅速,生物利用度为,50-70%, 20,30min,起效, 1,1.5h,达高峰,维持,6-8h,。,静脉注射,2-5min,起效。,30min,达高峰,维持,4-6h,半衰期为,1h,。,分布,:,血浆蛋白结合率,95%,99%,。,消除,:,原型肾排,(,主要,),胆道排,1/3,，不易蓄积。,18,【,药理作用,】,1.,利尿,：作用,迅速、,强大、短暂,。,与剂量有,关，有个体差异。,Na,+,-K,+,-2Cl,-,共转运体,Na,+,、,K,+,、,Cl,-,重吸收,髓质间液,NaCl,渗透压,集合管重吸收水,尿排,Na,+,、,K,+,、,Cl,-,、水、*,Ca,2+,、*,Mg,2+,* K,重吸收,管腔液正电位,Ca,2+,、,Mg,2+,重吸收,19,2.,扩张血管,增加肾血流量,扩张,容量血管,肾 血 管,肾血流量,滤过率,原尿,对急性肾衰有利。,扩张肺血管,肺动脉压,通过利尿,血容量,降低左室充盈压与前负荷,左心衰引起的肺水肿,也能减轻心功能障碍引起的充血性心衰,。,20,【,临床应用,】,1.,水肿,：,严重水肿，不常规应用,2.,急性肺水肿和脑水肿,肺水肿,扩张静脉回心血量降低左室舒张 末期压消除左心衰引起的急性肺水肿,脑水肿,利尿作用血液浓缩血浆渗透压脑组织脱水消除脑水肿。,21,3.,急慢性肾衰：,机体毒性代谢产物积聚于肾脏,肾小管管腔阻塞、坏死，肾小球滤过率极度减少,应用呋塞米：,使阻塞的肾小管得到冲洗,减少肾小管萎缩、坏死,降低肾血管阻力,增加肾皮质血流,改善肾实质缺血缺氧状态,提高肾小球滤过率而增加尿量,22,4.,高血压：,不作为首选，可用于噻嗪类药物疗效不佳者。,5.,加速毒物排出：,用于经肾脏排泄的某些药物的中毒如巴比妥类、水杨酸类等。,23,【,不良反应,】,1.,水与电解质紊乱,五低,:,低血容量 、低血钾、低血钠、低血镁、,低氯性碱中毒,二高：,高尿酸血症、高氮质血症,注意：痛风患者慎用。,24,2.,耳毒性：,眩晕、耳鸣、听力减退或暂时性耳聋，肾,衰者易发生。,原因：耳蜗管基底膜毛细胞受损伤，内淋巴电解质,成分改变，如,Na,+,、,Cl,-,浓度的升高等,布美他尼的耳毒性毒性最小,。,注意：,氨基苷类抗生素及第一、二代头孢菌素等可增强高效利尿药的耳毒作用，应避免合用。,3.,其他,恶心、呕吐、上腹部不适，大剂量时尚可出现胃肠出血，偶有皮疹、骨髓抑制。,25,托拉塞米,1,、,黄酰脲类长效袢利尿剂，口服生物利用度高，作用可持续近,24h,。,2,、机制：还轻度抑制醛固酮与受体结合，抑制,TXA2,的缩血管作用。,3,、利尿作用是呋塞米,3,倍。极少发生利尿抵抗，不易发生电解质紊乱，不易产生耳毒性， 不易产生糖、脂代谢异常，对尿酸排泄无影响。,26,依他尼酸（利尿酸）,1,结构与呋塞米不同。作用、适用、不良反应同呋塞米。,2,更易发生耳毒性,少用。,3,消化道不良反应多。,27,布美他尼,(,丁苯氧酸,),1,利尿作用最强，为呋塞米的,40-60,倍。,2,作用方式、部位同呋塞米。,3,用于顽固性水肿及呋塞米无效者。,4,耳毒性极小。,28,(,二,),中效利尿药,噻嗪类,基本结构相似，由一个,杂环苯并噻二嗪和一个,磺酰胺基组成。,噻嗪类利尿作用从弱到强的顺序依次为：,氯噻嗪,氢氯噻嗪,氢氟噻嗪,苄氟噻嗪,环戊噻嗪。,29,【,体内过程,】,吸收：口服吸收迅速完全，,1-2h,起效，,4-6h,达高峰；,分布：在肾脏分布,代谢：在体内不被代谢,排泄：主要经肾小球滤过，以有机酸,的形式经肾小管分泌，少量由,胆汁排泄。,30,【,药理作用,】,1.,利尿作用,缓慢、温和、持久,机制：,作用于,远曲小管近端，干扰,Na,+,-,Cl,-,同向转运,系统，减少,NaCl,和水的重吸收。,促进远曲小管,Na,+,-K,+,交换，,K,+,排泄 。,对碳酸酐酶有轻度抑制作用，抑制,H,+,-Na,+,交换，略增加,HCO,3,-,的排泄。,促进远曲小管,Ca,2+,的重吸收,31,2.,降压作用（常用）,机制：,1.,早期：排钠利尿 减少细胞外液和血,容量,2.,长期应用,；,排钠,Na,+, Na,+,-Ca,2+,Ca,2+,血管平滑肌舒张,32,3.,抗利尿作用,机制：,抑制磷酸二酯酶,cAMP,远曲小管、集合管对水的通透性重吸收、尿量,排出,Na,+,、,Cl,-,血浆渗透压口渴减轻饮水减少,尿量,33,【,临床应用,】,1.,水肿,轻中度水肿,尤其对心性水肿较好，既可消除组织水肿，又可降低血容量，减轻心脏负荷，增加心输出量，常作为抗慢性心功能不全的常规药物。对肝性水肿慎用，以防低血钾诱发肝昏迷。,2.,高血压,轻度,3.,尿崩症及高尿钙伴有肾结石,34,氢氯噻嗪的作用及用途,氢氯噻嗪,抑制,远曲小管近端,对,Na,+,-,Cl,-,的重吸收,利尿,Cl,-,.Na,+,.K,+,.,H,2,O .HCO,3,排出增多,血,容量减少,降压,高血压,H,+_,Na,+,交换减少,治水肿,抗利尿作用,治疗尿崩症,扩张血管,碳酸酐酶,35,【,不良反应,】,1.,电解质紊乱,低血钾、低血镁、低氯碱血症等。,2.,高尿酸血症,与尿酸竞争同一分泌机制，使尿酸排出减少,3.,升高血糖,抑制胰岛素的释放和组织对葡萄糖的利用，糖尿,病患者慎用。,4.,其他,高血钙、过敏反应、胃肠反应。,36,非噻嗪类,氯噻酮,(,chlortralidone,),，,吲达帕胺,（,indapamide,）,吲达帕胺作用于髓袢升支粗段皮质部和远曲小管初段，抑制,Na,+,、,Cl,-,和,H,2,O,的重吸收，利尿作用是氢氯噻嗪的,10,倍。,临床应用同氢氯噻嗪。,不良发应：治疗剂量,很少发生低血钾，对血糖、血脂无明显影响,37,(,三,),低效利尿药,留钾利尿药,螺内酯,(,spironolactone,，安体舒通，,antisterone,),依普利酮,(,eplerenone,),氨苯蝶啶,(,triamterene,，三氨蝶啶,),阿米洛利,(,amiloride,氨氯吡咪）,碳酸酐酶抑制剂,乙酰唑胺,(,acetazolamide,醋唑磺胺,),双氯非那胺,38,化学结构与醛固酮相似，属留钾性利尿剂。,螺内酯,(,排钠留钾,),醛固酮,螺内酯,(,安体舒通,),39,【,醛固酮拮抗剂,】,醛固酮,Na,+,潴留,H,2,O,潴留,K,+,排出,Mg,2+,排出,水肿,心律失常,（,心肌、动脉壁、肾脏）,醛固酮拮抗剂,胶原堆积,纤维化,-,心肌,-,血管,40,螺内酯,诱导蛋白,醛固酮,R,R,DNA,mRNA,K,+,Na,+,K,+,管腔膜,管周膜,螺内酯,spironolactone,41,【,药理作用,】,机制：作用于远曲小管。螺内酯是醛固酮的竞争性拮抗药。,螺内酯可与醛固酮竞争醛固酮受体,，最终阻碍醛固酮,-,受体复合物的核转位，对抗醛固酮诱导蛋白,(AIP),生成,从而抑制,Na,+,-K,+,交换，减少,Na,+,的再吸收和,K,+,的分泌，表现出排,Na,+,保,K,+,作用。,42,特点：弱、慢、久，,体内醛固酮水平高时作用明显,。,1,、用于与醛固酮升高有关的顽固性水肿，如肝硬化、心力衰竭、肾病综合征等引起的水肿。,2,、与高效、中效利尿剂合用，增强利尿效果，预防低血钾。,【,临床用途,】,43,【,不良反应,】,久用可引起高血钾，尤当肾功能不良时。,肾功能不良者禁用。,性激素样作用：可引起男子乳房女性化和性功能障碍，致妇女多毛症等。,44,依普利酮,(,eplerenone,),新一代醛固酮受体阻断剂,，受体选择性高。,轻度利尿作用,抗心肌和血管肥厚，抗纤维化，降低心血管事件的发病率和病死率，用于高血压和心力衰竭的治疗,主要不良反应：高血钾，性激素样不良反应少见。,45,二者结构不同但作用相同，无竞争醛固酮的作用。,【,作用和用途,】,作用于远曲小管及集合管，阻滞,Na,+,通道而减少,Na,+,的再吸收，抑制,K,+,-Na,+,交换，排钠增加利尿。,K,+,排泄减少。,单用效果差，与噻嗪类合用治疗顽固性水肿。,【,不良反应,】,长期服用可引起,高血钾症,。肾功能不良者易发生。,叶酸缺乏,氨苯蝶啶抑制二氢叶酸还原酶，可引起,巨幼红细胞性贫血。,阿米洛利、氨苯蝶啶,46,1,、利尿，但作用微弱，,临床少用,。,2,、,抑制碳酸酐酶,的活性,，近曲小管,HCO,3,-,、,Na,+,重吸收减少，集合管,Na,+,K,+,交换增多，尿中,HCO,3,-,、,K,+,和水,排泄增多；,3,、可抑制眼睫状体上皮细胞和脑膜血管,上的碳酸酐酶活性，减少房水和脑脊,液的产生，使眼内压和颅内压下降。,乙酰唑胺,47,【,临床用途,】,1,、,治疗青光眼,2,、急性高山病：减少脑脊液的生成和降低脑脊液及脑组织的,pH,值、减轻症状，改善机体功能。,3,、碱化尿液（初期有效）,:,促进,HCO,3,-,的排泄， 促进尿酸和弱酸性药物的排泄。,48,四、利尿药的临床应用原则,1.,心性水肿,：水肿是心脏功能不全的常见症状。充血性心力衰竭：泵功能,静脉系统淤血,回心血量,水肿；（首先出现于下垂部位）,治疗的主要措施是强心、利尿、扩血管。,利尿药首选,噻嗪类,，氢氯噻嗪最常用。严重者可用高效利尿药，但剂量不宜过大，应从小剂量开始逐渐加量。,49,2.,肾性水肿,：肾病综合征，慢性肾功能衰竭：蛋白尿,血浆胶体渗透压,水肿；,(,首先出现于眼睑部及面部）,急性肾炎，一般不用利尿药。主要采用无盐膳食和卧床休息使水肿消退，必要时可选用氢氯噻嗪,慢性肾炎并有高血压者，应用,噻嗪类,利尿药，既能消肿又能降低血压,肾病综合征患者一方面要限制水和,NaCl,的摄入量，补充白蛋白以提高胶体渗透压；另一方面可酌情选用强效利尿药,+,留钾利尿药,50,3.,肝性水肿,：,肝硬化水肿及腹水：醛固酮灭活,水钠潴留；营养不良,血浆蛋白合成,血浆胶体渗透压,水肿（多以腹水为显著）；,螺内酯,能对抗醛固酮，减少水钠潴留，是首选,利尿药，也可选用噻嗪类和高效利尿药。,应注意：,补钾：因严重低血钾使肾内产氨增多，易诱发肝昏迷；,强效利尿药引起的低血容量、低血钠和碱血症等电解质紊乱，加速肝功能衰竭。,51,4.,急性肺水肿和脑水肿,急性肺水肿：高效利尿药,脑水肿：利尿药,+,甘露醇,5.,急性肾功能衰竭,：高效利尿药,52,第二节 脱水药,又称渗透性利尿药（,osmotic diuretics,）,是指能使组织脱水的药物。,包括：,甘露醇,山梨醇,高渗葡萄糖等。,53,特点,易经肾小球滤过,不易被肾小管再吸收；,在体内不被代谢；,不易从血管透入组织液中,;,无其他明显的药理作用。,大量静脉给药时，可升高血浆渗透压及肾小管腔液的渗透压而产生脱水和利尿作用。,54,甘露醇（,mannitol,）,临床用,20%,的高渗溶液。,【,药理作用,】,1,脱水作用,口服吸收极少。静注后，不易从毛细血管渗入组织，提高血浆渗透压，使组织间液水分向血浆转移而产生组织脱水作用。,2,利尿作用,稀释血液而增加循环血容量及肾小球滤过率，增加管腔渗透压，减少,Na,+,和水的重吸收。,3.,增加肾血流量,扩张肾血管,与促进,PGI,2,分泌有关。,55,【,临床应用,】,1,预防急性肾功能衰竭,维持足够的尿流量,稀释有害物质,改善急性肾衰早期的血流动力学变化,2,脑水肿及青光眼,脑水肿首选药,降低青光眼患者的房水量及眼内压，短期用于急性青光眼，或术前使用以降低眼内压。,禁用于慢性心功能不全者,，因可增加循环血量而增加心脏负荷。,56,甘露醇的作用和用途,组织脱水,眼内压,治脑水肿,治青光眼,利尿,治药物中毒,管型形成,肾组织脱水,肾,血管扩张,肾血流量,防治急性,肾衰,血浆渗透压,57,山梨醇,甘露醇同分异构体，作用与临床应用同甘露醇，水溶性较高，可制成,25%,的高渗液使用，进入体内后可在肝内部分转化为果糖，故作用较弱。,葡萄糖,50%,的高渗葡萄糖，易被代谢并能部分地从血管弥散到组织中，高渗作用维持不久，常与甘露醇合用以治疗脑水肿。,58,Thank You,59,