病毒感染和哮喘急性发作-课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,病毒感染与哮喘急性发作：,从发病机制到治疗理念的更新,浙江大学医学院附属儿童医院,呼吸科 汪天林,病毒感染与哮喘急性发作：从发病机制到治疗理念的更新浙江大学,1,病毒性呼吸道感染是引起哮喘急性发作的主要原因,病毒感染造成哮喘急性发作的机制,2,3,4,5,抵御病毒感染影响的哮喘治疗策略,ICS/LABA,治疗在病毒感染哮喘急性发作中的作用,未解决的问题和未来的展望,提 纲,1病毒性呼吸道感染是引起哮喘急性发作的主要原因病毒感染造成哮,早在,12,世纪,I conclude that this disorder starts with a common cold,especially in the rainy season,and the patient is forced to gasp for breath day and night,Maimonides M.Treatise on asthma.In:Muntner S,editor.Philadelphia:Lippincott;1963,著名医生和哲学家,Moses Maimonides(1135-1204),在描述哮喘这种疾病时说：,我认为这种疾病开始于一次平常的感冒，尤其是在雨季，患者开始日夜喘息,早在12世纪I conclude that this di,12,世纪,早在,12,世纪，,临床医师就认识到：,上呼吸道感染,可使哮喘病情恶化,1985,年，,美国科学家,Kary Mullis,发明了,PCR,技术,1985,年,1990,年以来，,随,PCR,等技术,的,应用,，研究者才,明确病毒性呼吸道,感染是哮喘急性,发作的主要原因,1990,年以来,病毒感染与哮喘关系的认识过程,Rosenthal AL.et al.,Viral respiratory tract infections and asthma:The course ahead.J ALLERGY CLIN IMMUNOL 2019;125(6):1212-1217,12世纪早在12世纪，1985年，1985年1990年以来，,80%-85%,儿童,哮喘急性发作,与病毒性呼吸道感染相关,发作方式,发作,次数,检测到病毒,的次数,(%),峰流速下降,157,126,(80),喘息,82,66,(80),喘息,+,峰流速下降,58,48,(83),上呼吸道症状,+,喘息,+,峰流速下降,48,41,(85),Johnston SL,et al.Community study of role of viral infections in exacerbations of asthma in 9-11 year old children.BMJ 2019;310:1225-9.,社区的,1,年前瞻性研究，,9-11,岁儿童,(N=108),上下呼吸道病毒感染由,PCR,或传统方法检测,80%-85%儿童哮喘急性发作与病毒性呼吸道感染相关发作方,44%,成人,哮喘急性发作,与病毒性呼吸道感染相关,19-46,岁成人,(N=138),以峰流速下降,50L/min,作为哮喘急性发作的客观判定标准,Nicholson KG.et al.,Respiratory viruses and exacerbations of asthma in adults.BMJ.1993;307(6910):982986,44%成人哮喘急性发作与病毒性呼吸道感染相关19-46岁成,引起哮喘急性发作的主要病毒种类,鼻病毒,(Rhinovirus),最常见的类型，,约占病毒引起哮喘,发作的,65%,此外还包括,:,冠状病毒、人偏肺病毒、副流感病毒、腺病毒等,.,呼吸道合胞病毒,respiratory syncytial virus,流感病毒,influenza viruses,Jackson DJ et al.,The role of viruses in acute exacerbations of asthma.J ALLERGY CLIN IMMUNOL 2019;125(6):1178-1187,引起哮喘急性发作的主要病毒种类 鼻病毒此外还包括:呼吸道合胞,病毒感染造成哮喘急性发作的机制,2,3,4,5,抵御病毒感染影响的哮喘治疗策略,吸入性,ICS/LABA,治疗在病毒感染哮喘急性发作中的作用,仍未解决的问题和未来的研究展望,提 纲,病毒感染造成哮喘急性发作的机制2345抵御病毒感染影响的哮喘,GINA2019:,哮喘的急性加重往往与上呼吸道的病毒感染有关,(,尤其是鼻病毒,),。,机制主要是增加了下呼吸道的炎症反应,GINA Pocket Guide updated 2019.ginasthma.org.,GINA,：病毒与哮喘急性发作的关系,GINA2019:GINA Pocket Guide upd,屏障破坏,气道上皮细胞是病毒感染的主要场所，病毒感染后：,纤毛倒伏,纤毛脱落,Thornton DJ,et al.,Structure and function of the polymeric mucins in airways mucus.Annu Rev Physiol 2019;70:459-86,但这种机制还不是造成哮喘加重的首要机制,炎性细胞侵润,细胞碎片堆积,屏障破坏 气道上皮细胞是病毒感染的主要场所，病毒感染后：,气道上皮受损造成,炎性因子释放,Papadopoulos NG,et al.Rhinovirus infection up-regulates eotaxin and eotaxin-2 expression in bronchial epithelial cells.Clin Exp Allergy 2019;31:1060-6,鼻病毒感染支气管上皮细胞的体外试验,支气管细胞系,BEAS-2B,与,2,种鼻病毒,RV1b,和,RV16,共浴后，检测,mRNA,水平,监测的,四种炎性因子在感染后均有大量表达,60,100,120,140,160,6h,24h,Time,48h,白细胞介素,-8,(IL-8),*,*,*,*,*,%actin,40,60,6h,24h,Time,48h,*,*,%actin,80,30,60,90,120,150,180,6h,24h,Time,48h,巨噬细胞炎性蛋白,1,(MIP-1,),*,*,%actin,0,嗜酸粒细胞趋化蛋白,-2,(Eotaxin-2),20,0,40,80,100,120,140,6h,24h,Time,48h,调解活化正常,T,细胞表达和分泌的趋化因子,(RANTES),*,*,%actin,60,20,80,Control,RV1b,RV16,Control,RV1b,RV16,Control,RV1b,RV16,Control,RV1b,RV16,*,P0.05 vs.,对照组,气道上皮受损造成炎性因子释放Papadopoulos NG,气道上皮受损还,直接造成气道高反应,病毒感染，气道上皮裂解,气道上皮裂解，上皮细胞舒张因子减少不能对抗气道平滑肌的收缩，造成气道狭窄,一氧化氮合酶表达，大量,NO,产生细胞毒作用，使血管扩张、血浆渗出增多,Jackson DJ et al.,The role of viruses in acute exacerbations of asthma.J ALLERGY CLIN IMMUNOL 2019;125(6):1178-1187,气道上皮受损还直接造成气道高反应病毒感染，气道上皮裂解气道上,炎性细胞浸润,-,巨噬细胞的作用,巨噬细胞是呼吸道的主要淋巴细胞，分布广泛,巨噬细胞与鼻病毒相互作用，可以产生,IL-1,IL-8,IFN-,和,MIP1a(,趋化因子）等炎性因子，加重气道炎症,其中,TNF-,格外受人关注,Laza-Stanca V,et al.,Rhinovirus replication in human macrophages induces NF-kappaB-dependent tumor necrosis factor alpha production.J Virol 2019;80:8248-58,TNF-,是一种强炎性因子,鼻病毒可刺激巨噬细胞产生,NF-B,，诱导产生,TNF-,，如红色荧光显示,研究表明，,TNF-,还可促进病毒的复制，造成恶性循环,炎性细胞浸润-巨噬细胞的作用巨噬细胞是呼吸道的主要淋巴细,炎性细胞浸润,-,嗜酸性粒细胞的作用,病毒加速嗜酸性粒细胞的成熟、活化和侵入气道参与发病,释放具有细胞毒性的阳离子蛋白,(ECP),BALF,中,ECP,的浓度与哮喘病情恶化相关,脱颗粒,作用,Jackson DJ et al.,The role of viruses in acute exacerbations of asthma.J ALLERGY CLIN IMMUNOL 2019;125(6):1178-1187,炎性细胞浸润-嗜酸性粒细胞的作用病毒加速嗜酸性粒细胞的成,病毒感染使,血管通透性增加,病毒感染情况下，血管通透性增加，该区域水肿，体积增加,50%,此时遇刺激平滑肌收缩，其长度仍缩短,30%,，气道阻力将是原来的,80,倍,Hegele RG,et al.Mechanisms of airway narrowing and hyperre o ivene in viral reiratory tract infectio.Am J Re ir Crit Care med,，,2019;151:1659-1664,正常情况下气道平滑肌收缩：,长度缩短,30%,，气道阻力增加,8,倍,病毒感染使血管通透性增加病毒感染情况下，血管通透性增加，该区,反复,病毒感染,加重,气道重构,病毒对气道上皮不仅有直接损伤作用，还可致,TGF-,（转化生长因子）、,MMP,（金属蛋白酶）等多种细胞因子和炎症介质释放，引发气道重构。,气道重构被认为是哮喘反复发作的主要原因,。,Leigh R,et al.Human rhinovirus infection enhances airway epithelial cell production of growth factors involved in