MRSA治疗的新选择课件2

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,2018/12/6 Thursday,.,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2018/12/6 Thursday,.,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2018/12/6 Thursday,.,#,1,G+,球菌感染的治疗新选择,.,2,治疗困难，药费越来越昂贵,旧药：,不,推荐用,B-,内酰胺类,万古霉素或去甲万古霉素,+利福平：,VRSA,VISA,TMPco.,喹诺酮类,增加耐药性不推荐常规使用,替考拉宁,需大剂量,夫西地酸:必须联合其他药物,替加环素,利奈唑胺,新药:,达托霉素,MRSA(,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌,),治疗,.,3,M. BASSETTI,et al, Minerva Anestesiol 2011;77:821-7.,-,：不用于此适应症；,+,：二线替代药物；,+,：对此适应症为良药；,+,：对此适应症为极佳药物,金黄色葡萄球菌感染经验性治疗药物,药物,皮肤及软组织感染,肺炎,导管相关性血流感染,血流感染,万古霉素,+,+,+,+,替考拉宁,+,+,+,+,达托霉素,+,-,+,+,利奈唑胺,+,+,+,+,替加环素,+,+,+,+,常见抗球菌药物（,MRSA,）的疗效特点,.,4,达托霉素,脂肽类,(,新型,),作用机制,细胞膜去极化,有效对抗革兰氏阳性菌,用于治疗,cSSTI,和金黄色葡萄球菌,导致的血流感染,根据指征，,4,或,6 mg/kg IV q24 h,肌酐清除率,30 ml/min; 4,或,6 mg/kg/48 h,Data on file. Cubist Pharmaceuticals, Lexington, MA; Lakey JH, Ptak M. Fluorescence indicates a calcium-dependent interaction between the lipopeptide antibiotic LY146032 and phospholipid membranes.,Biochem.,1988;27:4639-4645; Novo D, Perlmutter NG, Hunt RH, Shapiro HM. Accurate flow cytometric membrane potential measurement in bacteria using diethyloxacarbocyanine and a ratio metric technique.,Cytometry,. 1999;35:55-63; Silverman JA, Perlmutter NG, Shapiro HM. Correlation of daptomycin bactericidal activity and membrane depolarization in,Staphylococcus aureus,.,Antimicrob Agents Chemother,. 2003;47:2538-2544; Wu M, Hancock RE. Interaction of the cyclic antimicrobial cationic peptide betamicin with the outer and cytoplasmic membrane.,J Biol Chem,. 1999;274:29-35.,细胞膜去极化,.,5,达托霉素对细菌生物被膜具有很好的穿透能力,研究显示，万古霉素、利奈唑胺穿透细菌生物被膜的能力较弱，而达托霉素、替加环素、米诺环素能清除生物被膜中的细菌，其中达托霉素杀菌最快。,Raad I,et al. Antimicrob Agents Chemother.2007 May;51(5):1656-60.,Mean CFU/ml of MRSA in Biofilm,Dapto,达托霉素,; Lzd,利奈唑胺,; Vanco,万古霉素,; Tige,替加环素,; Mino,米诺环素,; Rifam,利福平,在,MRSA,生物被膜模型中的抗菌活性比较,在,MRSA,生物被膜模型中的时间杀菌曲线,.,6,6,万古霉素,对照组,头孢曲松,达托霉素,The American Journal of Surgery,192 (2006) 344354,Day4,达托霉素对生物被膜下的金黄色葡萄球菌的清除作用,.,7,达托霉素快速强效的杀菌特性,动物实验表明：达托霉素对于感染,MRSA,的宿主，无论健康或粒缺，均有快速、强效的杀菌活性,Mortin LI,et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007;51:1787-1794.,.,8,Kerry L,et al, Antimicrobial Agents and Chemotherapy,，,.2004,，,P 4665-4672,.,达托霉素对静止生长期,MRSA,保持快速杀菌活性,.,9,MRSA,菌血症,/,心内膜炎,.,10,发热和低血压,皮肤损害,(,尤其是患有心内膜炎,),脓疱、皮肤脓肿、化脓性紫癜,罕见症状,:,散发的皮下结节,鼻腔带菌的同时出现上述任何症状,IV,导管,/,植入设备或近期手术史,菌血症的预测指标,.,11,MRSA,和,MSSA,菌血症死亡率,两项,Meta-,分析,Cosgrove SE, Sakoulas G, Perencevich EN, et al. Comparison of mortality associated with methicillin-resistant and methicillin-susceptible,Staphylococcus aureus,bacteremia: a meta-analysis.,Clin Infect Dis,. 2003;36:53-59; Whitby M, McLaws ML, Berry G. Risk of death from methicillin-resistant,Staphylococcus aureus,bacteremia.,Med J Aust,. 2001;175:264-267.,死亡率,(%),(n=3963),(n=2209),RR=1.42,P,0.001,RR=2.12,P,32 mg/L,万古霉素,1g q 8h,头孢唑林,1g q 8h,时间,(h),细菌清除率,(Log,10,cfu/ml ),.,23,MRSA,指南,:,成人,菌血症,推荐治疗持续时间,非复杂性菌血症,至少,2,周,复杂性菌血症, 4-6,周,自体瓣膜感染性心内膜炎, 6,周,MRSA=,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌,万古霉素是治疗的首选药物,达托霉素是万古霉素的替代治疗药物,成人,MRSA,菌血症的抗生素选择概述,治疗药物,成人剂量,等级,*,备注,万古霉素,15-20 mg/kg/,剂,IV,q,8-12h,A-II,不建议在使用万古霉素时加用,庆大霉素,(A-II),或利福平,(A-I),达托霉素,6 mg/kg/,剂,IV QD,A-I,一些专家推荐使用更高剂量：,8-10 mg/kg/,天,IV QD (B-III),Liu C et al.Clin Infect Dis.2011;52:1-38.,*,推荐强度和证据等级,.,24,MRSA,心内膜炎指南,.,治疗方案,剂量和途径,持续时间,(,周,),证据级别,万古霉素,30 mg/kg/24 IV,分为,2,等份剂量,6,C-I,达托霉素,8 mg/kg/,剂,6,B-Iib,25,MRSA,指南,:,成人人工瓣膜感染性心内膜炎,该疗法也推荐用于瓣膜置换术的早期评估,(A-II),*,推荐强度和证据等级,MRSA=,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌,推荐采用万古霉素,+,利福平,+,庆大霉素的抗生素疗法,(B-III),成人人工瓣膜感染性心内膜炎的抗生素治疗方案概述,治疗方案,成人剂量,等级,*,万古霉素,+,庆大霉素,+,利福平,15-20 mg/kg/,剂,IV q8-12h x6,周,1 mg/kg/,剂,IV q8h x2,周,300 mg PO/IV q8h x6,周,B-III,Liu et al. Clin Infect Dis 2011;52:1-38.,.,26,MRSA,肺炎,.,27,MRSA,肺炎,万古霉素对肺部组织及上皮细胞衬液穿透能力有限,回顾性研究提示,利奈唑胺疗效可能优于万古霉素,Wunderink et al. Chest 20013;124:1789,微生物学反应率无差异,Wunderink et al. Chest 2008;134:1200,.,28,MRSA,指南,: MRSA,肺炎,根据感染程度，治疗,7-21,天,*,推荐强度和证据等级,MRSA=,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌,需住院治疗的重症社区获得性肺炎定义为,:,(1),需进入,ICU,治疗,(2),坏死性,/,空洞型浸润,或,(3),脓胸,成人,MRSA,肺炎的抗生素疗法概述,治疗药物,成人剂量,等级,*,万古霉素,利奈唑胺,克林霉素,(,如果细菌敏感,),15-20 mg/kg/dose IV,600 mg PO/IV BID,600 mg PO/IV TID,A-II,A-II,B-III,头孢洛林,600 mg/,剂,q 12,或,q 8 hrs,治疗可能是有效的，但是没有,MRSA,数据,Liu et al. Clin Infect Dis 2011;52:1-38.,.,29,利奈唑胺与万古霉素治疗,MRSA,肺炎的临床争议,利奈唑胺与万古霉素的治疗成功率,(58% vs. 47%),；,95%CI 0.5-21.6%,，,P,=0.042,赞助者评估临床结果：利奈唑胺非劣效于万古霉素并且在统计学方面更有优势,不良事件及死亡率相当,局限性,:,主要结果,(,95%CI),评估上，万古霉素组机械通气及菌血症患者更多,赞助者及研究人员的评估结果不同,万古霉素浓度低,mITT,数据分析不良事件,Wunderink RG,et al.Clin Infect Dis.2012;54:621-629.,.,30,VRE,感染,.,31,VRE,心内膜炎推荐用药,粪肠球菌,(,自体或人工瓣膜,),盘尼西林、氨基糖苷类抗生素和万古霉素耐药菌株引起的心内膜炎，导致,IE,.,*,利奈唑胺的使用可能与潜在的骨髓抑制、神经病变和许多药物的相互作用有关。由这些菌株引起的,IE,患者应当由一个医疗团队治疗，医疗团队包括传染病学、心脏病学、心外科手术、临床药学、儿科及新生儿科的专家。心脏瓣膜置换术可能是必要的治疗措施。,治疗方案,剂量和给药途径,持续时间,(,周,),推荐强度,利奈唑胺,600 mg,静注,/,口服,q12h, 6,C-Iib*,达托霉素,10-12 mg/kg/,剂, 6,C-Iib,32,导管相关血流感染,.,33,血液肿瘤患者免疫缺陷显著,血液肿瘤疾病本身及治疗手段均不同程度影响患者免疫功能。,A. Safdar (ed.),Principles and Practice of Cancer Infectious Diseases, Current Clinical Oncology.,Springer Science+Business Media, LLC 2011,血液科患者由于自身疾病导致的免疫缺陷以及 治疗过程中造成的白细胞、中性粒细胞计数下降、免疫抑制等原因，使感染成为血液科主要的并发症及死亡原因之一,.,中性粒细胞缺乏,(OR=6.8;P=0.001),初始或复发的,急性白血病,(OR=5.9;P,0.01),住院时间,20d,(OR=2.3;,P=0.008),年龄,60,岁,(OR=1.4,；,P=0.04),留置导管,(OR=1.7;,P=0.01),糖尿病,(OR=1.5;,P=0.03),血液科患者,感染的,高危因素,1.,韩冰等,.,中华医学杂志,. 2006,;,10,:,664,-,668,.,2.,李佩文等,.,现代医院,. 2005;5(11):40-42.,留置导管也是血液病患者感染的高危因素,.,35,导管相关性感染,导管相关血流感染,：,是指,带有血管内导管或者拔除血管内导管,48,小时内,的患者出现菌血症或真菌血症，并伴有发热（,38,）、寒颤或低血压等感染表现，除血管导管外没有其他明确的感染源。实验室微生物学检查显示：外周静脉血培养细菌或真菌阳性；或者从导管段和外周血培养出相同种类、相同药敏结果的致病菌。,导管病原菌定植：,导管头部、皮下部分或导管接头处定量或半定量培养,确认有微生物生长,15,菌落形成单位,(Colony Forming Unit, CFU),。,出口部位感染：,是指出口部位,2cm,内的红斑、硬结和,(,或,),触痛；或导管出口部位的渗出物培养出微生物，可伴有其他感染征象和症状，伴或不伴有血行感染。,隧道感染：,指导管出口部位，沿导管隧道的触痛、红斑和,/,或大于,2cm,的硬结，伴或不伴有血行感染。,皮下囊感染：,指完全植入血管内装置皮下囊内有感染性积液；常有表面皮肤组织触痛、红斑和,/,或硬结；自发的破裂或引流，或表面皮肤的坏死。可伴或不伴有血行感染。,血管内导管感染的预防和治疗指南（,2007,）,.,N. Ali,et al. Transpl Infect Dis. 2014 ;16(1):98-105,粒细胞减少伴发热患者易发生导管相关性血流感染,245,次培养中，,40,次（,18.4%,）,培养获得阳性结果。其中,18,次（,45%,）,为血流感染，,22,次（,55%,）为导管相关性血流感染,，,18,次中有,8,次（,44.4%,）,分离出表皮葡萄球菌。,从2004年4月至2012年12月，共纳入101名造血干细胞移植的患者，病程中这些患者共出现,粒细胞减少伴发热,245次，均行细菌培养及鉴定。,.,导管相关血流感染常见致病菌,2009,年报道显示，,CRBSI,最常见的致病菌是,凝固酶阴性葡萄球菌，其次为金黄色葡萄球菌，再次是念珠菌属菌和肠道革兰阴性菌,。,Vineet,的研究显示，,革兰阳性菌是,PICC,感染的主要病原菌,Mermel LA, Allon M, Bouza E, et al. Clin Infect Dis 2009; 49:1-45,.,38,CRBSI,发病机制,腔外途径污染：,大多数,CVC,的感染是皮肤定植菌迁移所致；,细菌来自皮肤穿刺处周围，因穿刺道毛细血管作用使细菌具有向体内渗入趋势,静电作用将细菌吸附在导管外壁；,据报道，插管后,7-9,天内就可以有细菌移位生长,。,Raad, II, Hanna HA. Arch Intern Med . 2002; 162:871-878,.,39,腔内途径污染：,血栓形成：,导管植入后，体表创面被血浆组织蛋白包裹，纤维蛋白在导管内壁沉积，细菌可粘附其上，并迅速形成生物膜包裹，免受机体吞噬，形成血栓，发展为细菌移位生长和感染。,接头及液体污染：,内源性污染：,细菌来自体内其他部位的感染灶，细菌可经血流种植在管尖形成的纤维套中而导致感染,叶文,张建平,黄国良,等,.,中国急救复苏与灾害医学杂志,2008.3(8):505-507,CRBSI,发病机制,.,导管相关性感染的特点：生物被膜,病原菌的黏附特性是导管相关性感染发病的重要机理。,生物被膜的形成是导管相关性感染治疗困难的主要原因,从导管生物膜分离出的最常见的病原体为表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、白色念珠菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌和粪肠球菌。,Donlan RM. Biofilms and device-associated infections. Emerg Infecn Dis, 2001 , 7: 277-281 .,.,41,导管相关血流感染治疗的难点,多数抗菌药物作用于细菌繁殖期，静止期细菌难以杀灭。,生物膜内细菌难以杀灭，容易产生耐药和持续感染。,多数抗菌药物杀菌后造成细菌溶解，刺激炎性因子释放，导致机体更严重的炎性反应。,血培养阳性率低，多数是临床诊断。,.,42,导管的处理,临床拟诊导管相关感染时，应考虑临床相关因素后在做出是否拔除或者更换导管的决定，这些因素包括：,导管的种类,感染的程度和性质,导管对于患者的意义,再次置管的可能性及并发症,更换导管产生的额外费用,.,43,2009 IDSA CRBSI,指南,-,导管长期导管,CRBSI,处理,长期中心静脉导管（,CVC,）或输液港（,P,）相关的菌血症或真菌血症,有并发症,无并发症,隧道感染，输液港脓肿,凝固酶阴性葡萄球菌,金黄色葡萄球菌,肠球菌,革兰氏阴性杆菌,念珠菌,拔除,CVC/P,，抗生素治疗,710,天；,1,）,可不拔除,CVC/P,，全身和局部抗生素治疗,1014,天；,2,）若有临床持续恶化或复发性菌血症，拔除,CVC/P,，按有并发症流程处理,拔除感染导管，抗生素治疗,46,周，除非病人无“建议,80”,中所列项；,1,）,可不拔除,CVC/P,，全身和局部抗生素治疗,714,天；,2,）若有临床持续恶化或复发性菌血症，拔除,CVC/P,，按有并发症流程处理,1,）拔管，抗生素,714,天；,2,）冲洗,CVC/P,，全身和局部抗生素治疗,10 14,天；若无效，拔除,CVC/P,，排除心内膜炎和化脓性血栓静脉炎后，继续现有抗生素治疗,1014,天,拔除导管和端口，抗真菌药治疗持续至第一次血培养真菌阴性后,14,天,；,化脓性血栓形成，心内膜炎，骨髓炎,拔除,CVC/P,，抗生素治疗,46,周；成人骨髓炎,68,周,。,Clinical practice guidelines for the diagnosis and management of intravascular catheter-related infection: 2009 update by the infectious diseases society of America.,.,优点,快速去除细菌侵袭通道，恢复物理屏障,去除可能的原发灶，减少菌负荷,缺点,血液病患者二次插管难度大，风险高，且仍有感染可能,患者经济负担重,影响原发病治疗方案,第一时间拔管，后药物治疗,目前治疗导管相关血流感染的常见思路,1,.,目前治疗导管相关血流感染的常见思路,2,优点,避免二次插管，减少创伤及风险,保证原发病的治疗,缺点,存在抗生素治疗无效，延误病情的风险,争取带管治疗,.,46,如果保留导管，以下因素决定抗生素的选择：,药物可渗透入生物被膜,对生物被膜类的细菌有抗菌活性,(c),对静止期病原菌有杀菌活性,导管相关感染的抗生素治疗,由于血流感染的病原学特点,(,革兰阳性菌分离率和耐,药率高，容易形成生物被膜,),，经验性治疗应选择,杀菌活性强,，,容易穿透生物被膜且对耐药,G,+,菌抗菌活性强的药物,如果保留导管，以下因素决定抗生素的选择：,药物可渗透入生物被膜,对生物被膜类的细菌有抗菌活性,(c),对静止期病原菌有杀菌活性,.,47,达托霉素在治疗导管相关血流感染的优势,.,48,达托霉素在血液肿瘤患者中导管相关,血流感染的疗效,.,49,研究设 计,比较达托霉素,6mg/kg,治疗,38,例肿瘤病人的革兰阳性菌导管相关性血流感染与传统的万古霉素治疗的有效性与安全性,其中,27,例为血液系统肿瘤，,11,例为实体肿瘤,排除了肺炎的病例,International Journal of Antimicrobial Agents 36 (2010) 182186,.,50,P=0.04,P 0.01,P=0.003,A.-M. Chaftari et al.,/ International Journal of Antimicrobial Agents 36 (2010) 182186,达托霉素,48,小时症状缓解比例显著高于万古霉素,患者百分比,症状缓解时间（天）,研究结果,达托霉素,万古霉素,.,51,研究结果,p,=0.04,p,2ug/ml,则应选择替代药物，如达托霉素,A-II,不应将利奈唑胺作为经验性用药,（怀疑、但不能证明患者发生,CRBSI,）,A-I,Clinical practice guidelines for the diagnosis and management of intravascular catheter-related infection: 2009 update by the infectious diseases society of America.,.,59,革兰阴性菌导管相关性感染的处理,G-,杆菌所致,CRBSI,的治疗失败率和菌血症复发率与保留导管相关,(,P 0. 001),。,由鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和嗜麦芽窄食单胞菌，这类有形成生物膜倾向的杆菌所致,拔除导管是明智的选择。,嗜麦芽窄食单胞菌所致,CRBSI,少见,可在免疫功能低下的宿主中出现。拔除导管至关重要,拔管者存活率为,92% ,而未拔除管者仅为,54%,。,有关治疗,G-,杆菌,CRBSI,的资料有限,一般建议尽早拔管,对于部分有相关禁忌证,(,如新建血管通路受限、严重凝血功能异常等,),且必须靠导管维持生命的患者,近期有关抗,G-,菌药物封管,(,如庆大霉素、阿米卡星、头孢他啶,),联合全身使用抗菌药物的研究结果令人鼓舞。,Hanna H. Infect Control Hosp Epidemiol, 2004 ,25: 646-649 .,Friedman ND.J Infect,2002, 45: 47 -53 .,Poole CV.,Nephrol Dial Transplant, 2004, 19 : 1237 -1244.,李骏,.,血管内导管相关性血流感染诊治进展,.,中国呼吸与危重监护杂志,2012,年 第,4,期,.,.,60,念珠菌导管相关性感染的处理,在一项,404,例留置,CVC,的念珠菌血症患者中, CVC,留置时间大于,72 h,则预后不良。,因此,一旦疑似或确诊念珠菌血症应尽快拔除,CVC,并行导管尖端培养及药敏试验指导治疗。,在有限的静脉通路或严重血小板减少症患者中出现念珠菌血症,若,CVC,准备短期留置,可在原位更换导管并送培养,;,如导管定植菌与经皮血培养为同种念珠菌则需拔除导管。,所有念珠菌所致,CRBSI,均推荐抗真菌治疗。非复杂导管相关性念珠菌血症的疗程应在最后一次血培养阳性后持续,2,周。,Mermel LA, Clin Infect Dis, 2009, 49 : 1-45.,李骏,.,血管内导管相关性血流感染诊治进展,.,中国呼吸与危重监护杂志,2012,年 第,4,期,.,.,61,患者男性，,24,岁。主因“乏力数月”入院。,血常规：,WBC 21.4 x 10,9,/L, HB 55g/L,PLT 12 x 10,9,/L,骨髓穿刺：骨髓增生极度活跃，,AML-M5b,融合基因：,DEK-CAN,（）,给予,IA,方案化疗，化疗结束第,14,天，骨髓,NR,，给予,CAG,方案双诱导化疗。,达托霉素治疗,CRBSI,及皮肤软组织感染一例：,.,62,CAG,化疗第,10,天，患者出现发热，右上臂红肿疼痛（,PICC,置管的手臂）,先后给予泰能,/,美平、替加环素及斯沃抗感染，口服伏立康唑预防真菌。,症状加重，并出现全身播散性红肿，右前臂、腹部、腰部等地方红肿疼痛明显（止痛药效果不好），体温,39-40,度。,拔出,PICC,管，换用舒普深，科赛斯等抗感染,感染及感染的治疗：,.,63,感染持续加重，多部位肿痛，高热。,导管培养及血培养阴性。,达托霉素,500mg,，,ivdrip,，,qd,。,SMZCo 0.96g,，,po,，,tid,。,体温逐渐下降，症状消失。,感染及感染的治疗：,.,64,.,65,.,66,治疗前,治疗后,.,67,治疗前,治疗后,.,68,治疗前,治疗后,.,69,谢 谢！,.,