病理生理学-阿兹海默症课件

LOGO,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,整理版,LOGO,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,整理版,阿尔茨海默病,(Alzheimers disease，AD),是一大脑和脊髓的细胞神经元丧失的疾病状态。大脑和脊髓由神经元组成，神经元有不同的功能，如控制运动，处理感觉信息，并作出决策。,大脑和脊髓的细胞一般是不会再生的，所以过度的损害可能是毁灭性的，不可逆转的。神经退行性疾病是由神经元或其髓鞘的丧失所致,随着时间的推移而恶化，以导致功能障碍。,神经退行性疾病,(,Neurodegenerative disease),整理版,神经退行性疾病,(Neurodegenerative disease),分類:,阿兹海默病,(Alzheimers disease，AD),肌萎缩性侧索硬化症(,Amyotrophic lateral sclerosis,),共济失调毛细血管扩张症,牛海绵状脑病,克雅氏病,亨廷顿氏病,小脑萎缩症,多发性硬化症,帕金森氏病,脊髓性肌萎缩症,整理版,肌肉萎缩性侧面硬化病,(,Amyotrophic lateral sclerosis,),俗稱為漸凍人症，是一個漸進和致命的神經退行性疾病。起因是中樞神經系統內控制隨意肌的運動神經元（motor neuron）退化所致。ALS病人由於上、下運動神經元（upper/lower motor neurons）都退化和死亡並停止傳送訊息到肌肉，在不能運作的情況下，肌肉逐漸衰弱、萎縮。最後，大腦完全喪失控制隨意運動的能力。這種疾病並不一定會如老人痴呆症般影響病人的心理運作。相反，那些患有晚期疾病的病人仍可保留發病前的記憶，同樣的人格和智力。,病理学,:,病毒感染学说,中毒学说,自身免疫学说关系,兴奋性氨基酸（EAA）学说,遗传学说,史蒂芬威廉霍金，Stephen William,Hawking，,整理版,共济失调毛细血管扩张症(,A,taxia,T,elangiectasia,AT,),共济失调毛细血管扩张型综合征(ataxia telangiectasia syndrome)又称共济失调性毛细血管扩张症、共济失调毛细血管扩张免疫缺陷症(immunodeficiency with ataxia telangiectasia)、Louis-Bar综合征Boder-Sedgwick综合征等。,皮肤、眼神经系统症状和抗体免疫功能的先天性缺陷是本病征的特点。该病是一种以进行性小脑共济失调、眼与面部毛细血管扩张及反复发生呼吸道感染为特点的慢性疾病系常染色体隐性遗传女性多于男性。,整理版,克雅氏病（Creutzfeldt-Jakob disease，CJD）,又称为皮质纹状体脊髓变性病或亚急性海绵状脑病（subacute spongiform virus encephalopathy）或传染性病毒痴呆病（transmissible dementia）或早老性痴呆病（presenile dementia），此病是人类最常见的海绵状脑病，属于致死性的神经退行性疾病,是一种罕见的主要发生在50-70岁之间的可传播的脑病。,受感染的人可以有睡眠紊乱，个性改变，共济失调，失语症，视觉丧失，物理，肌肉萎缩，肌阵挛，进行性痴呆等症状，并且会在发病的一年内死亡。该病常有染色体家族遗传倾向，并且有一个新的克雅氏病的报道(该病与牛海绵状脑病有潜在的联系)。此病的病理学特征包括以小脑和大脑皮层为主的海绵样变性和朊病毒的出现。,整理版,亨廷顿氏病(Huntingtons disease，HD),又称为亨廷顿氏舞蹈症，是一种渐进的退化性疾病，是脑细胞的神经原持续退化萎缩或废弃，这种退化会造成不能控制的运动，失去智能，及情绪上的困扰，特别是影响到控制协调动作神经节时。在神经节内，亨丁顿舞蹈症会针对脑皮层神经原，特别是尾状核特定攻击。也会影响到控制思想，领悟力及记忆的脑部外层表面。是一种遗传性神经退行性疾病，病发时会无法控制四肢，就像手舞足蹈一样。,亨廷顿氏病是一种遗传性疾病，症状通常在中年期发作。如果在不到中年就出现症状，则病情往往更加严重，恶化的速度通常也更快。在非常罕见的情况下，症状也可能在孩童时期就发作。,整理版,小脑萎缩症（Spinocerebellar Atrophy）,是一种家族显性遗传神经系统疾病，只要亲代其中一人为此疾病患者，其子女将有50%的机率遗传此症并发病。这类患者发病后，行走的动作摇摇晃晃，有如企鹅，因此被称为企鹅家族。小脑萎缩是一种以损害脊髓及小脑为主、慢性、进行性脑部疾病，多为家族遗传。,由于病灶范围和发展过程不尽相同，小脑萎缩的临床征群亦有多种类型，其主要症状为走路不稳、动作不灵、握物无力、言语不清，有的患者头晕、头重、头胀、头痛，伴有复视或视物模糊，吞咽发呛，书写颤抖，大小便障碍等。,整理版,多发性硬化症,(,Multiple Sclerosis）,是一种慢性、炎症性、脱髓鞘的中枢神经系统疾病。可引起各种症状，包括感觉改变、视觉障碍、肌肉无力、忧郁、协调与讲话困难、严重的疲劳、认知障碍、平衡障碍、体热和疼痛等，严重的可以导致活动性障碍和残疾。多发性硬化症影响脑和脊髓的神经细胞神经元。,症状:,体感觉（触觉）发生问题象是手脚麻木或是感到刺痛,失去肌肉的强度或是灵敏度,走路，平衡，或协调出现问题,因为是神经发炎所引起的视觉问题,整理版,帕金森氏症,(,Parkinsons Disease,),是一种慢性的中枢神经系统退化性失调，它会损害患者的动作技能、语言能力以及其他功能。它的病因目前仍不明，推测和大脑底部基底核(basal ganglia)以及黑质(substantial nigra)脑细胞快速退化，无法制造足够的神经引导物质多巴胺(Dopamine)和胆碱作用增强有关。脑内需要多巴胺来指挥肌肉的活动；缺乏足够的多巴胺就产生各种活动障碍。,整理版,帕金森氏症,(,Parkinsons Disease,),症状,静止时颤抖(resting tremor),:单边或双边的手臂会不由自主地抖动。双腿、双脚或下巴也会有抖动的现象。,僵直(rigidity),:中枢性的持续性肌肉紧张，导致肌肉疼痛或是身体无法伸直。,运动不能（akinesia）和运动迟缓(bradykinesias):,呈现面部表情獃滞，足部蜷缩等症状,姿势保持反射障碍(postural instability):,呈现前倾姿势、细碎步行、加速步行等状态,整理版,阿兹海默病,(Alzheimers disease，AD),一,基本概念,二,病理改变,三,临床表现,四,病理生理机制,五,實驗設計,整理版,一、概 念,是一种原因不明、表现为智力与认知功能减退和行为及人格改变的进行性退行性神经系统疾病,是老年痴呆的一种最常见的形式,Auguste D,the patient described in the 1906 case study by Dr Alois Alzheimer and the first person with clinicopathological diagnosis of what subsequently became known as Alzheimer disease.,整理版,阿兹海默病,(Alzheimers disease，AD),发病机制,1.,淀粉样蛋白学说,2.,tau,蛋白学说,3.阿兹海默病,的分子遗传学,整理版,整理版,淀粉样蛋白学说,Hardy 和Higgins 提出的淀粉样瀑布假说为大多数学者所认可,该假说认为A的过量产生是AD 病理的重要诱发因素之一。该蛋白前体(amyloid precursor protein,APP)异常降解为对神经元有毒性作用的不溶解性A。A是构成老年斑的核心成分，也被认为是多种因素导致AD 的共同途径。,整理版,整理版,整理版,2.,tau蛋白学说,Tau 蛋白过度磷酸化,通常在人体内Tau蛋白磷酸化/去磷酸化维持平衡，而A能诱导Tau 蛋白过度磷酸化，使Tau蛋白磷酸化/去磷酸化失去平衡，过磷酸化的Tau 蛋白形成双螺旋丝及神经纤维缠结而沉积于脑中导致神经元变性。,异常磷酸化tau蛋 白与正常tau蛋白竞争结合管蛋白，抑制微管聚集，导致正常情况下它具有的稳定微管和促进管蛋白聚合成微管的作用丧失，从而导致微管的解体及细胞骨架的破坏；而微管网络的瓦解使正常的轴突转运系统受损，导致突触丢失及逆行性退行性改变,整理版,3.阿兹海默病,的分子遗传学,早发家族性,1q31-32,PS,2,基因，12个外显子，448个氨基酸,14q24.2-24.3,PS,1,基因 10个外显子,4467个氨基酸 与APP加工转运有关,21q21.1-21.3,APP基因 19个外显子,晚发家族性、散发性,19q13.2,ApoE基因（有2、3、4三个等位基因）,整理版,三,、病理改变,脑内特定部位额叶frontal lobe及颞叶,temporallobes,（大脑皮层，大脑基底部的梅那特核团，海马,hippocampus,，杏仁核,amygdala,）神经元损伤而致的渐进性死亡。这些特定部位既参与学习、记忆的形成和逻辑思维的建立，又参与情绪、行为的调控。,1.,老年斑块（Senile plaque，Neuritic plaques,2.,神经细胞间的神经炎性斑块,(neuritic,plaques,NP,),3.,神经微纤维结（Neurofibrillary tangles),整理版,1.,老年斑块（Senile plaque，Neuritic plaques,糾結的神經系細胞周圍推積一些細胞殘骸,即是老年斑塊,有些是良性,有些則具有神經毒性,尤其是含BuChE之的斑塊,其核心有龐大蛋白分子片段(-Amyloid Protein,-AP)不正常堆積,整理版,2.,神经细胞间的神经炎性斑块,(neuritic plaques,NP),这种斑块是细胞外的结构，在AD病人的脑中常见，特别是在海马和新皮质中,主要是由淀粉样蛋白(-amyloid，A)沉积所致,是一种致密的、不溶性的结构,A来自淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein，APP)经、-分泌酶水解而来,APP分子结构模式图,APP分子的剪切,神经炎性斑块的形成过程,發病機制之一,整理版,2.,神经炎性斑块,的分布区域,整理版,2.,神经细胞间的神经炎性斑块,(neuritic plaques,NP),整理版,3.,神经微纤维结（Neurofibrillary tangles),細胞學層面可發現細胞怪異.雜亂的糾結在一起,表示鄰近細胞骨架發生病變NFTs中包含了成對的螺旋絲狀體(Paired Helical Filaments,PHFs)不正常的推積,由phosphorylated tubule associated(tau-,)protein磷氧化小管相關的tau-,蛋白質所組成,與維持細胞的形狀和結構有關,整理版,3.,神经原纤维缠结的分布区域,整理版,四.,病理生理机制,淀粉样蛋白斑块假说,神经纤维缠结假说,炎性机制,神经细胞钙稳态失调和自由基代谢异常,胆碱能机制,目前药物治疗的基础,整理版,3.,炎症反应,AD患者有一个缓慢的炎症病理改变过程。A可激活胶质细胞引发炎症反应，激活的胶质细胞可使炎症介质生成增加，慢性炎症产物分别在AD 病理损伤的不同阶段起作用，并贯穿其病理发展的全过程，最后造成信号转导通路发生紊乱，最终使神经细胞死亡。,整理版,4.,神经细胞钙稳态失调和自由基代谢异常,神经细胞的死亡有两种形式即细胞凋亡和细胞坏死，细胞凋亡由“死亡基因”表达增加所致,细胞坏死来自不可控制的大量离子内流和细胞溶解。两者都与钙稳态失调和自由基的形成过多相关。A作用于神经元膜表面的受体可引起Ca2+内流，造成细胞