舒张性心力衰竭合并肺动脉高压(HFpEF-PH)的诊治策略陈灿教授

,陈灿 教授,2015.08.15,舒张性心力衰竭合,并肺高压的诊治策略,概念,心力衰竭患者中大约有一半的病例射血分数是正常的，称之为射血分数保留性心力衰竭（Heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF,）即,舒张性心力衰竭,病因：老龄,、肥胖、高血压病、肥厚性心肌病、,浸润性心肌病、限制性心肌病、,肺动脉高压,、心包疾病和房颤等,发病率：,与收缩性心衰平分秋色,定义、诊断标准、入选人群的不同使不同文献统计的舒张性心衰发生率跨度较大，范围在,30-74%,之间。美国心肺血液病研究院,2006,年公布的资料表明，舒张性心衰已占心衰总人数的,52%,，使舒张性心衰与收缩性心衰的发病率平分秋色。,发病率：,增高的趋势明显,从因心功能不全而住院的病人群体看，收缩性心衰的住院率有下降倾向，而舒张性心衰的住院率有增高的趋势,机制,新理论：心脏的,5,个生理学特性,与心脏的电生理有关：,自律性,兴奋性,传导性,与机械功能有关：收缩性,舒张性,舒张过程含有被动与主动成分,机制一：,钙超载,正常心肌细胞的,Ca,2+,流动：,心肌细胞的舒张障碍：,钙超载,试验与临床资料都已表明，存在舒张功能障碍的动物和人体都存在心肌细胞的钙超载。,钙超载：是,Ca,2+,“,疏散”功能出现障碍的结果。即任何引起,Ca,2+,再摄入和排出细胞外障碍的因素都能引起钙超载和舒张功能障碍，包括肌浆网再摄入,Ca,2+,、的能力和速率下降、,CAMP,介导的磷酸化障碍、受磷蛋白的磷酸化下降等,处于缺血、心肌肥大的细胞容易发生钙超载,机制二：,心肌细胞的僵硬,正常时，心肌细胞的弹性与,肌联蛋白,密切相关。肌联蛋白横跨肌小节，在心肌细胞内起到分子弹簧链的作用。心肌细胞收缩时，肌联蛋白处于弹簧被压的状态，因而储存着弹性恢复的势能。心肌细胞收缩结束时，肌联蛋白储存的弹性势能将转化为弹性回复的动能，促进心肌细胞的舒张,当肌联蛋白的表达及数量受损时，心肌细胞的弹性下降，僵硬度增加，并引起舒张功能减退,机制三：,左室压力,/,容积机制,高血压病、肥厚型心肌病、主动脉瓣狭窄的患者，心室舒张末压得明显升高，左室容量明显缩小，影响了心室充盈，使压力与容量曲线左移，形成向心性重构，长期存在,压力负荷过重,而发生舒张性心衰,慢性容量负荷过重或扩张型心肌病患者，左室容积明显扩大，心室扩张伴左室舒张末压一定程度的升高，但升高并不明显，常伴发收缩性心衰,其他机制,心率,E,峰受损,A,峰受损,有效舒张期缩短,不论收缩性还是舒张性心衰，均有,左室舒张末压的升高,，,只是两者引发的原因截然不同：,收缩性心衰是因左室收缩功能障碍，不能有效射血而使,舒张压升高,舒张性心衰则是舒张功能障碍引起左室舒张末压升高，,后者升高的程度更为明显,显然，左室舒张末压的升高将引起左房压升高，左房衰竭，,进而引起,肺静脉压升高,，引起肺淤血、呼吸困难、甚至心,室衰竭，这种殊途同归的过程可做为两种不同类型心衰引,起相同临床表现的机制,可互为因果,肺动脉高压,HFpEF,与PH,HFpEF合并,肺动脉高压（,pulmonary hypertension,PH,）,很常见，约70的HFpEF患者可能合并 PH，出现PH是HFpEF预后不佳的预测因子,HFpEF,-,PH,的一年死亡率为25到32，HFrEF的一年死亡率为22到29,肺动脉高压的分类,2009ESC,肺动脉高压指南分类,1.,肺动脉高压,(PAH),特发性肺动脉高压,遗传性肺动脉高压,BMPR2 II,ALK1,endoglin,（伴或不伴遗传性出血性毛细血管扩张症）,不明基因,药物或毒物诱导的肺动脉高压,相关性肺动脉高压,结缔组织病,HIV,感染,门脉高压,体循环,-,肺循环分流,血吸虫病,慢性溶血性贫血,新生儿持续性肺动脉高压,1,肺静脉闭塞病和,/,或肺毛细血管瘤,2.,左心疾病引起的肺动脉高压,收缩功能不全,舒张功能不全,瓣膜病,3.,肺部疾病和,/,或缺氧相关性肺动脉高压,慢性阻塞性肺疾病,间质性肺病,其他限制性和阻塞性混合型肺部疾病,睡眠呼吸障碍,肺泡低通气,慢性高原暴露,发育异常,4.,慢性血栓栓塞性肺动脉高压,5.,不明原因或者多重机制引起的肺动脉高压,血液性疾病 骨髓增殖性疾病，脾切除,系统性疾病结节病，肺郎氏细胞增多症，淋巴管肌瘤病，神经纤维瘤，血管炎,代谢性疾病 糖元累积症，高雪氏病，甲状腺病,其他：肿瘤阻塞，纤维素性纵膈炎，血液透析的慢性肾衰,ALK-1=activin receptor-like kinase 1 gene(,活化素受体样激酶,1,基因,),BMPR2=bone morphogenetic protein receptor 2(,骨形成蛋白受体,2),最常见,HFpEF,-,PH,的危险因素,Thenappan 等研究了HFpEF,-PH,、,动脉性,肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension,PAH)及 HFpEF病例共667例，在多因素变量分析中他们发现：,年龄,高血压,冠心病,右房大,主动脉收缩压,平均右房压,心排量,HFpEF,-PH,独立的预测因子,由于左室或左房功能不全导致左房及左室充盈压增高，继而导致肺静脉压升高，从而激活动脉收缩及血管重塑，有学者认为PH是机体避免出现肺水肿的保护机制，但是，,跨肺压差,升高,进一步增加肺动脉压及右室后负荷，最终导致心室-肺血管之间不匹配,HFpEF,-,PH,的,病理生理机制,在细胞水平，跨肺压差持续升高导致,肺泡-毛细血管屏障,损害，其特征是内皮细胞及细胞外基质受损。毛细血管压缓慢的升高还导致压力诱导的肺静脉细胞骨架不可逆的重塑，其机制是通过激活局部生长因子及IV型胶原（基底膜的主要组分）沉积，细胞外基质增厚导致血管外液体储留增加，这些形态学改变导致,肺弥散功能受损,HFpEF,-,PH,的,病理生理机制,从左房压升高到肺泡-毛细血管屏障损害，再发展到,肺气体交换受损,，在这些病生理过程中，肺动脉及肺静脉发生了改变，比如内膜纤维化、中膜增厚、平滑肌细胞增生及迁移，继而出现,肺静脉动脉化,HFpEF,-,PH,的,病理生理机制,HFpEF,-,PH,的,诊断,HFpEF,-,PH,定义为正常的左室射血分数，所以这些病人常被误诊为1型肺高压即PAH，而PAH的预后很差，大多需要加用靶向药物治疗，所以区分出二者是很重要。应该行右心导管进行鉴别诊断，PHHFpEF是毛细血管后肺高压，而PAH是毛细血管前肺高压,其诊断往往是在诊断,HFpEF,基础上行右心导管检查,HFpEF,的诊断,临床诊断：,1+1+1,的诊断模式,舒张性心衰的诊断模式可简单归纳为,1+1+1,的诊断模式,:,第一个,1:,是指病人确有心衰的症状或体征,第二个,:1,是患者左室射血分数,50%,第三个,1:,既代表有客观的实验室诊断依据而且诊,断依据的积分需要达到,1,分,（,舒张性心衰的实验室诊断分为有创和无创两种,）,临床诊断：,有创性检查和无创性检查,应用,有创心腔内压力测定技术,时，当肺动脉楔压,12mmHg,或左室舒张末压,16mmHg,时，则实验室诊断指标满,1,分，而满足了第三个,1,的标准，使诊断成立,无创性检查,（,1,）,积,1,分,的项目：应用组织多普勒技术测定的,E/E,比值,15,（,2,）,积,0.5,分,的项目：组织多普勒技术测定的,E/E,比值,8,时、,NT-pro BNP220/ml,、,BNP220/ml,、超声血流多普勒检查,E/A220/ml,或,BNP220/ml,先积,0.5,分时，还需另外的,0.5,分,诊断才能成立，此时，血流多普,勒检查结果一项阳性或组织多普勒,E/E 8,时，均可使实验室诊断,的积分达到,1,分而满足诊断条件,HFpEF,的诊断,临床诊断：,1+1+1,的诊断模式,HFpEF,的诊断,积分为1分,积分为0.5分,PH的诊断,定义,特点,临床分类,肺动脉高压（,PH,）,肺动脉平均压,25mmHg,所有类型的肺动脉高压,毛细血管前肺动脉高压,肺动脉平均压,25mmHg,动脉型肺动脉高压,肺动脉楔压,15mmHg,肺部疾患所致的肺动脉高压,心输出量正常或者减少,慢性血栓栓塞性肺动脉高压,原因不明或者多因素所致肺动脉,高压,毛细血管后肺动脉高压,肺动脉平均压,25mmHg,左心疾病相关性肺动脉高压,肺动脉楔压,15mmHg,心输出量正常或减少,被动性,跨肺压,12mmHg,反应性（不成比例）,跨肺压,12mmHg,右心导管,诊断肺动脉高压的血流动力学标准,HFpEF,-,PH,右室功能的确定,右心功能不全的病人常主诉乏力及呼吸困难,体格检查有周围水肿、颈静脉压升高、右室S3奔马率、右室抬举、三尖瓣反流及Kussmauls征，如病情严重，可出现右上腹痛或不适，触诊及视诊发现搏动性肝大、腹水及周围水肿,对于晚期右心衰竭，由于充盈压升高及低心排可导致体循环低血压,HFpEF,-,PH的治疗,目前HFpEF的治疗策略,仍以经验性治疗为主,治疗原则,包括控制血压，降低心室率，利尿减轻体液潴留，减少充血的症状和体征,治疗可应用的药物，除洋地黄类药物不能应用外，其他收缩性心衰的治疗药物，包括,受体阻滞剂，钙拮抗剂，,ACEI,、,ARB,、利尿剂、醛固酮受体拮抗剂等均可应用,而,小剂量联合用药,已成为舒张性心衰目前治疗的主要策略,内皮素途径,一氧化氮途径,前列环素途径,血管舒张和抗增殖,血管舒张和抗增殖,血管舒张和抗增殖,平滑肌细胞,血管腔,内皮细胞,内皮素受体,A,内皮素受体,B,内皮素,-1,一氧化氮,前列环素（前列腺素,I,2,）,前内皮素原,内皮素原,前列腺素,I,2,花生四烯酸,L-,精氨酸,L-,瓜氨酸,5,型磷酸二酯酶,cGMP,5,型磷酸二酯酶抑制剂,外源性一氧化氮,前列环素衍生物,cAMP,内皮素受体拮抗剂,PH靶向药物治疗的作用途径,西地那非,小结,HFpEF,-,PH,与其它左心疾病相关PH一样，产生PH共同的刺激因素是左房功能不全/高压,PH开始为被动性的肺静脉高压，当左房压 25mm Hg可以引起反应性肺高压，这时跨肺压梯度或 肺血管阻力升高（呈非线性关系），其实质为肺血管收缩以及肺血管和肺泡毛细血管水平发生病理学改变,反应性肺高压（也称为不匹配肺高压）与,HFpEF,-,PH,死亡率升高相关，是否存在一类可以从肺血管扩张药物治疗中获益的亚组可能是今后研究的热点,Thank you for your attention,