肺癌靶向治疗策略-EGFR以外课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,肺癌靶向治疗策略,-EGFR,以外靶点,015.10.24,目前已知肺腺癌的驱动基因,LCMC,(美国),MSN,(法国),中国,日本,EGFR,17%,13%,40%,50%,KRAS,22%,28%,7%,15%,ELM4-ALK,7%,2%,7%,5%,BRAF,2%,2%,2%,1%,HER2,1%,1%,NA,3%,PIK3CA,1%,1%,4%,NA,PTEN,NA,NA,6%,NA,MET扩增,1%,1%,5%,4%,Nil,46%,33%,29%,22%,Kris ASCO 2011,Planchard ELCC 2012,Wu JSMO 2011,Mitsudomi JCCO 2010,2015NCCN,推荐,ALK+,患者一线,Crizotinib,治疗,PROFILE 1007,：第一个克唑替尼,VS,化疗治疗,ALK+NSCLC,患者的,III,期临床,Shaw et al.,ESMO 2012;Abstract LBA1_PR,主要入组标准,ALK+,根据中心,FISH,检测,a,IIIB/IV,期非小细胞肺癌,1,种既往化疗,(,以铂为基础,),ECOG PS 02,可测量的疾病,允许治疗过的脑转移患者参加,N=318,Crizotinib 250 mg BID,PO,21-day cycle,(n=159),Pemetrexed,500 mg/m,2,or,Docetaxel 75 mg/m,2,IV,day 1,21-day cycle,(n=159),研究终点,主要终点,PFS,次要终点,ORR,DCR,DR,OS,安全性,患者报告结果,(EORTC QLQ-C30,LC13),随机化,交叉到,PROFILE 1005,研究,a,利用标准,ALK,断裂分离,FISH,检测测定,ALK,状态,b,分层因素,:ECOG PS(0/1 vs 2),脑转移,(,有,/,无,),以及既往,EGFR TKI(,是,/,否,),b,Crizotinib,(n=173),Chemotherapy,(n=174),Events,n(%),100(58),127(73),Median,mo,7.7,3.0,HR(95%CI),0.49(0.37 to 0.64),P,0.0001,主要终点指标,:PFS(ITT,人群,),Shaw et al.,ESMO 2012;Abstract LBA1_PR,Probability of survival without progression(%),100,80,60,40,20,0,0510152025,Time(months),17393381120,1744915410,No.at risk,Crizotinib,Chemotherapy,PROFILE 1014,：一线治疗,ALK+NSCLC,克唑替尼在延长,PFS,方面优于含培美曲塞化疗,a,Mok T,et al.2014 ASCO Abstract 8002.,数据截止日期：,2013,年,11,月,30,日,a,通过,IRR,进行评估,b,单侧分层,log-rank,检测,100,80,60,40,20,0,0,5,10,15,20,25,30,35,PFS(%),克唑替尼,(n=172),中位,PFS=10.9,个月,化疗,(n=172),中位,PFS=7.0,个月,HR=0.45(95%CI:0.35-0.60),P0.0001,时间,(,月,),ASCEND-1,：第二代,ALK,抑制剂,Ceritinb,研究设计,主要目的：确定,Ceritinib,的抗肿瘤疗效和安全性,*,9,例,ALK+,患者存在,NSCLC,之外的肿瘤,*均接受克唑替尼治疗，其中,5,例也接受,alectinib,ALKi:ALK,抑制剂；,RD:,推荐剂量,Kim DW,et al.2014 ASCO Abstract 8003.,在,11,个国家,20,个研究中心进行的重要,1,期全球研究,扩展分期,评价,750mgRD,ALK+,肿瘤患者，,N=255,*,ALK+NSCLC,肿瘤患者，,N=246,未接受过,ALK,抑制剂治疗,N=83,接受过,ALK,抑制剂治疗*,N=163,Ceritinib(750 mg/d),治疗,ALK+NSCLC,患者的总缓解率,*基线后未进行评估，或基线后评估的总缓解情况并非是,CR,、,PR,、,SD,或,PD,Kim DW,et al.2014 ASCO Abstract 8003.,疗效指标,接受过,ALK,抑制剂治疗,(N=163),未接受过,ALK,抑制剂治疗,(N=83),所有患者,(N=246),CR,，,%,1.2,1.2,1.2,PR,，,%,53.4,65.1,57.3,SD,，,%,19.6,22.9,20.7,PD,，,%,9.8,0,6.5,未知,*,%,16.0,10.8,14.2,ORR,，,%(,95%CI),54.6,(46.6,，,62.4),66.3,(55.1,，,76.3),58.5,(52.1,，,64.8),ALK+NSCLC患者的PFS,Kim DW,et al.2014 ASCO Abstract 8003.,0,0,20,40,60,80,100,3,6,9,12,15,18,概率,(%),时间,(,月,),中位值,:,不可估计,(95%CI 8.31,不可估计,),12,个月时的,PFS,率,:61.3%,中位值,:8.21,个月,(95%CI 6.70,10.12),12,个月时的,PFS,率,:39.1%,中位值,:6.90,个月,(95%CI 5.39,8.41),12,个月时的,PFS,率,:28.4%,接受过,ALK,抑制剂治疗,(N=163),未接受过,ALK,抑制剂治疗,(N=83),总体,(N=246),比较色瑞替尼和克唑替尼治疗既往未经克唑替尼治疗的,ALK+,晚期或转移性,NSCLC,患者的疗效,汇总两项单臂研究接受色瑞替尼治疗的个体患者数据,(ASCEND-1/3),从三项克唑替尼研究,(PROFILE1001/05/07),提取克唑替尼治疗的数据,为避免跨研究差异，对色瑞替尼治疗患者进行重新权重以使得其基线特征与克唑替尼治疗的患者匹配,包括年龄、性别、种族、,ECOG PS,、既往治疗次数、肿瘤组织学,配对后比较：,ORR,PFS,OS,Tan DSW,et al.2015 ASCO Abstract 8058.,Tan DSW,et al.2015 ASCO Abstract 8058.,研究结果配对后,配对后,色瑞替尼,(n=189),克唑替尼,(n=557),HR,95%CI,P,中位,PFS(,月,),13.8,(11.1-NE),8.3,(7.3-9.3),0.52,0.44-0.62,0.001,12,个月,PFS,(%),58,(48-71),37,(33-42),0.001,中位,OS,(,月,),NE,(19.6-NE),20.5,(19.9-29.6),0.59,0.46-0.75,0.001,12,个月,OS(%),83,(75-91),66,(62-70),0.001,ORR(%),68,(61-76),61,(57-65),0.102,Tan DSW,et al.2015 ASCO Abstract 8058.,NE=,无法估计,研究结论：在这项校正的间接比较中，对于既往未接受克唑替尼治疗的,ALK+NSCLC,患者，色瑞替尼的,PFS,和,OS,优于克唑替尼,Tan DSW,et al.2015 ASCO Abstract 8058.,第二代,ALK,抑制剂对克唑替尼治疗失败的,ALK+,非小细胞肺癌同样显示不错的疗效,主要终点：,ORR,(,独立评估委员会,IRC)(RECIST v1.1),所有患者,既往接受化疗患者,次要终点：,CNS ORR(IRC),、,DCR,、,DOR,、,PFS,、安全性,Ou SHI,et al.2015 ASCO Abstract 8008.,主要入组标准,RECIST v1.1定义的克唑替尼治疗后,PD,ALK阳性(FDA获批的检验方法),允许既往接受针对晚期疾病的含铂化疗,未经治疗/经治的脑转移(包括软脑膜癌),激素撤除后稳定(至少14天)且无症状,ECOG PS 0-2,克唑替尼和Alectinib之间1周洗脱期,既往克唑替尼治疗无缓解或进展的,ALK+NSCLC,患者,Alectinib,600mg,2,次,/,天,有效性及安全性,退出,/,长期随访或进展后治疗,研究者决定,PD,2015 ASCO Abstract 8008,Sai-Hong Ignatius Ou,et al,2015 ASCO Abstract 8008.,克唑替尼耐药的,ALK+NSCLC,患者,alectinib,显示出显著的疗效,*未接受化疗患者,更新数据截止日,2015,年,1,月,8,日,140,120,100,80,60,40,20,0,-20,-40,-60,-80,-100,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,PD(n=22),SD(n=35),PR(n=61),最长径总和较基线的最大变化,(%),Sai-Hong Ignatius Ou,et al,2015 ASCO Abstract 8008.,治疗,Crizotinib,耐药的,ALK+NSCLC,患者有更长的,PFS,Sai-Hong Ignatius Ou,et al,2015 ASCO Abstract 8008.,No.at risk:,CNS,有效数,138,109,76,17,65,1,PFS(%),0,3,6,12,18,0,20,40,60,80,100,时间,(,月,),中位,PFS 8.9m,(95%CI 5.6-11.3),58%,患者出现进展,9,15,n=138,ALK+,伴有,CNS,转移的,NSCLC,患者,alectinib,显示很高的缓解率和疾病控制率,Sai-Hong Ignatius Ou,et al,2015 ASCO Abstract 8008.,独立评审评估的,CNS,有效，,n(%),患者伴有可测量的脑转移灶（,N=35,）,所有伴脑转移患者*（,N=84,）,有效（,ORR%,）,95%CI,20,（,57.1,）,39.4,；,73.7,36,（,42.9,）,32.1,；,54.1,CR(%),7,（,20.0,）,23,（,27.4,）,PR,13,（,37.1,）,13,（,15.5,）,SD,10,（,28.6,）,34,（,40.5,）,PD,3,（,8.6,）,7,（,8.3,）,失访,/,无法评估,2,（,5.7,）,7,（,8.3,）,DCR,(%),95%CI,85.7%,69.7,；,95.2,83.3%,73.6,；,90.6,*所有患者基线均伴脑转移，包括可测量和不可测量病灶；根据,RECIST 1.1,，不可测量病灶只能评估为,CR,，,PD,或没有,CR/,没有,PD,后续,ALK,抑制剂使用顺序？,Crizotinib,Ceritinib,1L,2L,Ceritinib,3L,Alectinib,CNS,Crizotinib,Ceritinib,1L,2L,Alectinib,I1171T,2L,Which ALK inhibitor?,CNS efficacy,Tolerability,Resistance,mechanism,3L,Is there a role for a 3,rd,line ALK inhibitor?,CNS disease,Resistance mechanism,BRF113928,中期结果：,Dabrafenib,治疗,BRAF V600E,突