细胞因子在血液病患者感染中应用课件

,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,*,GM-CSF,在血液病患者 感染中的应用,上海市第一人民医院,王 椿,有效控制感染的策略,单核,/,巨噬细胞,具有抗病毒、,抗真菌,作用；,嗜酸性粒细胞,具有抗寄生虫的作用；,GM-CSF,可通过促进,单核,/,巨噬细胞,和,嗜酸性粒细胞,的分化并刺激其活性来增强人体的免疫能力，具有明显的,抗真菌感染,的作用。,GM-CSF,的作用位点,GM-CSF,与,G-CSF,的功能比较,通用名,rhGM-CSF,rhG-CSF,作用位点,中性粒细胞（抗细菌）；单核,/,巨噬细胞（,抗真菌、抗肿瘤,）；树突状细胞,（抗真菌、抗肿瘤,）；,血小板,中性粒细胞（,抗细菌,）,治疗骨髓抑制,作用位点高，作用于细胞成熟的各个环节，使白细胞的恢复,更持久，更稳定，对血小板也有促进作用,仅作用于中性粒细胞，临床,起效快，但不持久,抗感染,抗肿瘤作用,促进中性粒细胞、单核,/,巨噬细胞及树突状细胞的分化增殖及功能增强，能产生更,有效的抗感染、抗肿瘤作用,不作用于单核,/,巨噬细胞和树突状细胞，,抗感染抗肿瘤作用弱,促进黏膜愈合,促进内皮细胞的迁移及增殖；诱导角质细胞进入再生状态；活化成纤维细胞，,促进肉芽组织形成，,促进黏膜愈合,。,黏膜愈合作用弱,GM-CSF,联合抗生素提高感染治疗有效率,前瞻性 随机 对照,老年（,55-70,岁）,AML,患者（,n=124,）诱导化疗及巩固化疗后应用,GM-CSF,与安慰剂比较：,GM-CSF,能提高老年,AML,患者化疗的完全缓解率，显著降低感染率及真菌感染后的死亡率。,JM Rowe, et al,Blood, 1995, 86(2):457-462.,GM-CSF,降低老年,AML,的感染率及死亡率,n=124,前瞻性 双盲 随机 对照,造血干细胞移植后预防使用,CSF,的,Meta,分析,1980,年,-2006,年,1,月,7,日,34,项符合入组标准的随机对照临床研究,2669,例受试者，,1348,例随机接,CSF,SCT,后粒细胞缺乏患者,评价,SCT,后预防使用,CSF,后患者感染风险、感染相关死亡、发热持续时间等指标,Dekker A, Bulley S, Beyene J et al.J Clin Oncol. 2006;24:5207-15.,2024/9/30,M,eta,分析回顾分析了,34项,G-CSF和GM-CSF随机对照临床实验,CSF,的应用降低确诊感染的风险,Dekker A, Bulley S, Beyene J et al.J Clin Oncol. 2006;24:5207-15.,用G-CSF并没有观察到确诊感染的差异，只有用,GM-CSF的病人可以获益,，,可降低确诊感染（,P=0.0008,），缩短发热时间（,P=0.005,）。,aGVHD,发生率未见显著增加（,P=0.4,）。,SCT,后粒缺使用,GM-CSF,可显著降低确诊感染并缩短发热时间,Dekker A, Bulley S, Beyene J et al.J Clin Oncol. 2006;24:5207-15.,表明：,GM-CSF,显著提高正常鼠和粒缺鼠在注射白色念珠菌后,72h,内肺部感染后的存活率（,62% Vs.0%,，,P0.05),。,Lechner AJ, et al. Am J Physiol. 1994, 266(5 Pt 1):L561-8.,注射白色念珠菌后时间（,h,）,动物试验,GM-CSF,显著提高肺部感染后的存活率,Gerardo Quezada, et al.,Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2008, 716718.,GM-CSF,降低肺部曲霉菌的载量,免疫抑制鼠肺部曲霉菌载量分析,Conidial equivalents (*108),动物试验,表明：生理盐水组曲霉菌载量近,GM-CSF,组的,3.5,倍，,GM-CSF,可显著降低肺部曲霉菌数量（,P =0.045,）。,Natarajau U, et al. Med Microbiol. 1998,47:359.,GM-CSF,联合抗生素提高真菌杀伤力,结果表明：,GM-CSF,显著提升中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞对真菌的杀伤力（,P1.5,10,9,/L,时停药,GM-CSF,防治异基因造血干细胞移植后真菌感染,前瞻性 多中心 随机 对照,1:1:1,随机分组,The primary outcomes,：,100-day incidence of IFD post-transplant and patient response to antifungal treatment.,The secondary outcomes,：,the recovery of ANC and platelet count.,100-day mortality and transplant related mortality.,the incidence and severity of aGVHD.,1-year overall survival (OS) and disease free survival (DFS).,IFD related mortality, infection related mortality, relapse related mortality, aGVHD related mortality, hemorrhage related mortality at the end of the follow-up.,GM-CSF,(n=68),GM-CSF+G-CSF,(n=69),G-CSF,(n=69),P value,Donor type, n (%),0.858,MRD,40 (58.8),44(63.8),42(60.9),Haplo-MRD,12(17.7),7 (10.1),13(18.8),MUD,10(14.7),11(15.9),9(13.0),MMUD,6(8.8),7(10.1),5(7.3),Graft Source, n (%),0.649,Peripheral blood,67 (98.5),66 (95.6),64 (92.6),Bone marrow,0 (0.0),0 (0.0),2 (3.0),Cord blood,0 (0.0),1 (1.4),1 (1.4),Peripheral blood,+ bone marrow,1 (1.5),2 (3.0),2 (3.0),移植后,100,天真菌感染发生率,*,与,G-CSF,组比较,P=0.068,*,临床诊断,确诊,%,发生率,移植后不同时期真菌感染,（临床诊断,+,确诊）,*,*,移植后,1-22,天,移植后,22-100,天,%,发生率,*,与,G-CSF,组比较,P=0.007,移植后,100,天累计死亡率,死亡率,GM-CSF,10.29%(7/68),G+GM,11.59%(8/69),G-CSF,24.64%(17/69),P,值,P=0.037,移植后,100,天移植相关死亡率,死亡率,GM-CSF,8.82%(6/68),G+GM,8.70%(6/69),G-CSF,21.74%(15/69),P,值,P=0.032,移植后,100,天的总死亡率和移植相关死亡率都显著降低,.,中位随访时间,601,天，,73.8%,无病生存,152,例，,2.9%,复发存活,6,例，,23.3%,死亡,48,例，死亡原因分析：,死亡原因,死亡率,n(%),GM-CSF,(n=68),n(%),GM +G,(n=69),n(%),G-CSF,(n=69),n(%),P,值,复发,13 (6.31),4(5.80),6 (8.70),3 (4.35),0.599,aGVHD,14 (6.80),6 (8.82),3 (4.35),5 (7.25),0.546,感染,15 (7.28),1 (1.47),4 (5.80),10 (14.50),0.011,真菌感染,10 (4.85),1 (1.47),1 (1.45),8 (11.59),0.016,出血死亡,6 (2.91),4 (5.88),1 (1.45),1 (1.45),0.290,小 结,GM-CSF,通过促进中性粒细胞和单核,/,巨噬细胞增殖，激活特异性免疫和非特异性免疫，发挥抗细菌,/,抗真菌感染作用。,M,eta,分析说明，用,G-CSF,并没有降低确诊感染，只有用,GM-CSF,的病人有获益，,可降低确诊感染，缩短发热时间。,研究表明，大剂量化疗后皮下注射,GM-CSF,可显著降低真菌感染发生率及相关死亡率。,异基因造血干细胞移植后应用,GM-CSF,可降低移植后侵袭性真菌感染发生率，进而降低,感染相关死亡率,，获得更高,OS,。,粒细胞缺乏期，,联合应用,GM-CSF,与,G-CSF,是治疗的最佳选择,