资源描述
单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第17章 药物的变质反响 和生物转化,主要内容,第1节 药物的变质反响,一、药物的水解反响,二、药物的自动氧化反响,三、药物的其他变质反响,四、二氧化碳对药物质量的影响,第2节 药物的生物转化,一、生物转化与药物活性,二、生物转化反响的类型,学习目标,掌握易发生变质反响的药物构造的主要类型和自动氧化、生物转化的概念。,理解药物变质反响的类型及防止或延缓变质反响发生的方法。,了解药物生物转化反响的类型。,第1节 药物的变质反响,变质反响概念：,药物在生产、制剂、贮存、调配和使用过程中，由于自身构造或外界因素的影响而发生各种质量变化。,变质反响类型:,水解反响,氧化反响,CO,2,影响,其它反响,异构反响,聚合反响,脱羧反响,一、水解反响,一易水解的基团及药物,水解的有机药物构造类型：,盐类、酯、酰胺、酰脲、酰肼、苷、缩氨、含卤素有机化合物。,以盐类、酯类、酰胺类和苷类较为常见。,一药物的水解过程,1.盐类药物的水解,易水解盐类药物,强酸弱碱盐：多为生物碱的硫酸盐或盐酸盐，如硫酸阿托品、硫酸连霉素、盐酸普鲁卡因等。在碱性条件下水解析出游离生物碱。,强碱弱酸盐：有机酸的钠盐或钾盐，如磺胺嘧啶钠、苯唑西林钠、苯巴比妥钠、青霉素钾等。在酸性条件下水解析出有机酸,1无机酸酯：硝酸甘油、氢化可的松磷酸钠,2脂肪酸脂：阿托品、阿司匹林,3芳香酸酯：普鲁卡因、贝诺酯,4内酯：毛果芸香碱、红霉素,2.酯类药物的水解,3.酰胺类药物的水解,1酰胺：尼可刹米,2内酰胺：-内酰胺类抗生素,3酰脲：巴比妥类、苯妥英钠,4酰肼：异烟肼,5磷酰胺：环磷酰胺,青霉素和头孢菌素类：这类药物的分子中存在着不稳定的-内酰胺环，在H,+,或OH,-,影响下，很容易水解开环，而失效。,巴比妥类：也属于酰胺类药物，在碱性溶液中容易水解。有些酰胺类药物，如利多卡因，临近酰胺基有较大的基团，由于空间效应，故不易水解。,其它类型药物的水解,苷类药物如洋地黄毒苷、硫酸链霉素、卡那霉索及碘苷等均易水解，水解产物为苷无和糖,含酰肼构的异烟肼、含磺酰脲构造的甲苯磺丁脲、含活泼卤素构造的环磷酰胺、含肟类构造的磺解磷定、含腙类构造的利福霉素、含多糖构造的阿米卡星以及含多肽构造的胰岛素等，均可在一定条件下发生水解反响。,酯,酸酐,酰胺普鲁卡因,酰脲巴比妥类,酰肼异烟肼,硝酸异山梨酯,阿司匹林,二影响药物水解的因素及防止水解反响的方法,1.药物的化学构造对水解的影响,a.在羧酸衍生物中，离去酸的酸性越强的药物越易水解。,b.邻助作用的影响 羧酸衍生物的酰基邻近有亲核基团时，能引起分子内催化作用，使水解加速，这一过程称为邻助作用。,c电性效应的影响 在羧酸衍生物中，不同的取代基的电性效应使羧酸的酸性增强时，水解速度加快，反之，水解速度减慢。,d空间位阻的影响 在羧酸衍生物中，假设在羰基的两侧具有较大空间体积的取代基时，由于空间掩蔽的作用，产生较强的空间位阻，而减缓了水解速度。,构造因素:易水解的药物多羧酸衍生物，水解反响为亲核反响。,1.水解反响机理,酯的水解,水解的可逆反响,2.药物化学构造对水解的影响,1离去酸的酸性越强，药物越易水解。,离去酸的酸性强弱(由强到弱)：,羧酸衍生物的水解速度(由强到弱)：,2电性效应,酚酯酚与脂肪酸形成的酯较其它酯易水解,酯比酰胺易水解,比较对硝基苯甲酸乙酯和对氨基苯甲酸乙酯水解难易程度。,3空间位阻效应的影响,水解基团周围有较大体积基团时,使药物不易水解,3影响药物水解的外因及防止药物水解的方法,序号,影响药物水解的外因,防止,药物水解的方法,1,水分,应尽量考虑制成固体药剂使用；干燥处贮存,2,溶液的酸碱性,调节稳定pH值。,3,温度,注射剂灭菌时，应考虑药物水溶液的稳定性而选择适当的温度，如流通蒸汽灭菌30分钟,4,重金属离子,加入配合剂EDTA-Na,二、药物的自动氧化反响,一药物的自动氧化反响的含义,药物的自动氧化反响是指药物在贮存过程中遇空气中的氧自发引起的游离基链式反响。,药物的氧化反响分类：自动氧化,化学氧化,二易氧化的基团及药物,1.酚羟基Ar-OH：肾上腺素,2.芳伯氨基Ar-NH2：普鲁卡因,3.巯基-SH：卡托普利,4.醛基-CHO或a-羟酮基：链霉素、地塞米松,5.肼基-NHNH2：异烟肼,6.烯醇基=C-OH：维生素C,7.双键：维生素A,8.杂环,吡啶环：尼可刹米；,吲哚环：吲哚美辛、利血平,吩噻嗪环：氯丙嗪,三影响药物自动氧化的因素,1.内因：即药物本身的构造,1构造因素,不同类别构造间：苯肼苯胺，硫醇酚醇,同类构造间：多羟基酚苯酚,比较以下构造发生自动氧化的难易程度,A,B,C,(2)电性效应,苯环上引入供电子基团，使苯环电子云密度增大，较易发生自动氧化,苯环上引入吸电子基团，使苯环电子云密度减小而较难发生自动氧化,试解释以下发生自动氧化的难易。,3空间位阻：A 较B易氧化,A,B,2.外界因素对药物自动氧化的影响及防止药物自动氧化反响的方法,序号,影响药物,氧化,的外因,防止药物,氧化,的方法,1,氧气,应尽量考虑制成固体药剂使用；,尽量将安瓿装满；加入抗氧剂；,干燥处贮存。,2,溶液的酸碱性,调节稳定pH值。,3,温度,注射剂灭菌时，应考虑药物水溶液的稳定性而选择适当的温度，如流通蒸汽灭菌30分钟。,4,重金属离子,加入配合剂EDTA-Na。,5,光,应避光保存，一般要用棕色玻璃瓶或遮光容器盛放。,三、药物的其他变质反响,一药物的异构化反响,1几何异构化反响 如维生素A在长期贮存过程中，可局部发生顺反异构化，使活性降低。,2光学异构化反响,消旋异构化反响 如肾上腺素的溶液由于pH过低或过高，加热或室温放置过久等会加速其消旋化，使药效降低右旋体的效率仅为左旋体的115。,差向异构化反响 如四环素遇某些阴离子如磷酸根、枸橼酸根、醋酸根可生成差向四环素，而失去活性。,二药物的聚合反响,由同种药物的分子相互结合成大分子的反响称为聚合反响。如甲醛在贮存中易生成白色的多聚甲醛沉淀；维生素K3光照后变为紫色，是因为分解并聚合成双分子化合物而引起的。,三药物的脱羧反响,如普鲁卡因水解后生成对氨基苯甲酸，后者进一步发生脱羧反响生成苯胺，苯胺有较强的毒性并易被氧化使溶液显色。,四、二氧化碳对药物质量的影响,一改变药物的酸碱度,二促使药物分解变质,三导致药物产生沉淀,四引起固体药物变质,第2节 药物的生物转化,一、药物生物转化的含义,二、生物转化与药物活性,一、药物生物转化的含义,药物经不同途径进入体内，在各种酶系的催化作用下，药物分子所发生的氧化、复原、水解、结合等反响，又称药物代谢。,二、生物转化与药物活性,1.由活性药物转化成无活性代谢物,2.由无活性药物转化成活性代谢物,3.由活性药物转化成仍有活性的代谢物,4.由无毒性或毒性小的药物转化成毒性代谢物,5.经生物转化改变药物的药理作用,三、生物转化反响的类型,一氧化反响：芳环的氧化,脂烃和脂环烃的氧化,胺类药物的氧化,烯烃的氧化,醇和醛的氧化,二复原反响：羰基可以复原成仲醇,卤代化合物复原脱卤,偶氮键复原生成具有芳伯,氨基,硝基可被复原成芳伯氨基,化合物,双键可被饱和；双硫键可,被复原成巯基；叔胺的氮氧,化物可再被复原回复成叔胺,等。,三水解反响：,1.体内水解酶：羧酸酯水解酶、蛋白水解酶,2.存在部位：广泛存在于血浆、肝、肾和消化系统等处。,3.特点：蛋白水解酶催化水解速度与酸碱催化水解相似，一般比酯的水解要慢。,四结合反响：,1.与葡萄糖醛酸的结合,2.与硫酸基结合,3.与氨基酸的结合,4.与谷胱甘肽的结合,5.乙酰化反响,6.甲基化反响,
展开阅读全文