万古霉素、替考拉

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺,南昌大学晏晨阳,万古霉素简介,是微生物发酵产生的天然抗生素,是第一个临床应用的糖肽类抗生素,也是糖肽类抗生素的代表药物,有,50,年临床应用经验,是治疗,MRSA/MRCNS,(,耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌,),感染的一线用药,迄今国内未发现对万古霉素耐药的葡萄球菌,抗菌谱,对绝大多数革兰阳性菌有很好的体外抗菌活性，包括：,葡萄球菌属,链球菌属,肠球菌属,革兰阳性杆菌,棒状杆菌,厌氧菌,艰难梭菌,对革兰阴性菌没有活性,药代动力学,原型经肾脏排泄，体内几乎不代谢,肾小球滤过：,90%,80%-90%,的药物在,24h,内排泄于尿中,血清蛋白结合率：,55%,平均消除半衰期：,4-6h,不良反应,与输注速率相关的不良反应,80ug/ml,）,耳鸣、眩晕、高频听力丧失、会话听力下降、头痛、眼球震颤、平衡与共济失调,常用方案未见血浓,80ug/ml,，故耳毒性罕见,肾毒性,谷浓,15ug/ml,：肾损害发生率增高,但评价肾损害时需考虑低血症及其它药物引起的肾毒性,为可逆性，通常为一过性增高血清肌酐值,0.5-2.0mg/ml,与氨基糖苷肾毒性相比，稳可信肾毒性潜在可能性较低,临床适应症,适用于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌,(MRSA),及其他细菌所致的感染：,败血症,感染性心内膜炎,骨髓炎,关节炎,灼伤、手术创伤等浅表性继发感染,肺炎,肺脓肿,脓胸,腹膜炎,脑膜炎,万古霉素预防性应用,MRSA,分离率高的医疗机构预防,MRSA,感染,神经外科手术,骨科大手术,预防导管感染,心血管外科手术,万古霉素预防感染的效果存在争议,单独给药,主要用于葡萄球菌（包括耐青霉素和耐新青霉素株）、难辨梭状芽胞杆菌等所致的系统感染和肠道感染，如心内膜炎、败血症、伪膜性肠炎等。,联合用药,泰能联合万古霉素鞘内给药治疗严重颅内感染,有明确的疗效,头孢硫脒与万古霉素联合应用时金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、粪肠球菌的体外抗菌效应明显加强，,MIC,明显降低。,丹参酮与万古霉素联合使用具有相加作用，丹参酮对,MRSA,有抑制作用等。,1.,万古霉素是作为导管相关感染经验性治疗的首选药物,2.,对,葡萄球菌和肠球菌的,MIC,值仍然有明显的优势,万古霉素,分子量：,1486,替考拉宁,分子量：,1891,糖基修饰,脂肪酸侧链,替考拉宁,万古霉素的结构升级,亲脂性强，易于渗入组织和细胞,抗菌谱,对金葡菌的抗菌活性比万古霉素强,24,倍,对凝固酶阴性葡萄球菌的作用与万古霉素相仿,对链球菌,(,包括肺炎链球菌,),的抗菌活性优于万古霉素,对肠球菌的抗菌活性比万古霉素强,48,倍,耐万古霉素的,VanB,VanC,等,VRE,对本品仍敏感,抗耐药阳性菌药物的组织穿透比较,组织,/,体液,万古霉素,替考拉宁,斯沃,骨,7-13%,50-60%,60%,脑脊液,0-18%,10%,70%,上皮细胞衬液,11-17%,48-332%,100450%,炎性渗出液,-,77%,104%,肌肉,30%,40%,94%,腹透液,20%,40%,61%,汗液,-,-,55%,药代动力学,吸收：口服不吸收，肌注后生物利用度为,94%,分布：显示出两相的分布，半衰期分别为,0.3,和,3,小时左右,与蛋白的结合为,90-95%,，能迅速分布到组织中，（尤其是皮肤和骨）随后是肾、支气管、肺和肾上腺达到很高的浓度，,似乎可以进入白细胞及提高其抗菌活性,利奈唑胺(斯沃)是一种全新类别的噁唑烷酮类合成抗菌药,物,化学结构式,作用机制：与细菌50,S,亚基上核糖体,RNA,的23,S,位点结合，阻止形成70,S,始动复合物，从而抑制细菌蛋白质的合成,全面覆盖革兰阳性菌-金葡菌/肠球菌/链球,菌,屎肠球菌,(,仅指万古霉素耐药菌株,),粪肠球菌,(,包括万古霉素耐药菌株,),金黄色葡萄球菌,(,包括甲氧西林耐药菌株,),屎肠球菌,(,万古霉素敏感菌株,),无乳链球菌,表皮葡萄球菌,(,包括甲氧西林耐药菌株,),肺炎链球菌,(,包括多重耐药菌株,MDRSP,*,),嗜血葡萄球菌,化脓性链球菌,草绿色链球菌,独特的药代动力学优,势,静脉注射液/口服片剂两种剂型供临床方便使用,口服吸收快速、完全，服药后约,1-2,小时达血浆峰浓度,绝对生物利用度约为,100%,，静滴滴注/口服序贯给药无需调整剂量,口服给药时无须考虑进食时间,给药后药物快速分布于灌注良好的组织,血浆蛋白结合率约为,31%，,且呈非浓度依赖性,在健康志愿者中的稳态分布容积平均为,40-50,L,药物不通过人体细胞色素,P450,酶代谢，也不抑制有临床意义的人体细胞色素同工酶,(1,A2,，,2C9,；,2C19,，,2D6,，,2E1,和,3,A4),的活性,强大的体液和组织穿透性，保证足量药物到达感染部位,组织,/,体液,利奈唑胺给药剂量,药物浓度,(mg/L),血浆,/,血清,组织,/,体液,穿透率,(%),上皮细胞衬液,1,600 mg q12h PO(6,剂),13.4,25.1,200,炎性水泡液,2,600 mg q12h PO(5,剂),18.3,16.4,104,骨,3,600 mg q12h IV(2,剂),15.8,8.6,60,肌肉,3,600 mg q12h IV(2,剂),15.8,13.4,94,脑脊液,4,10 mg/kg(,600 mg)IV(4-5,剂),10.3,7.5,71,腹膜透析液,5,600 mg PO(1,剂),11.2,6.9,61,特殊人群的药代动力学特,点,老年患者,65,岁,无须调整剂量,在,III,期对照研究中，未发现老年患者用药后与年轻患者间存在疗效和安全性差异,儿童患者用药后的疗效和安全性已得到研究证实,11岁患儿给药剂量为10,mg/kg q8h；,12,岁患儿给药剂量为600,mg q12h,无须针对性别差异调整剂量,肾功能不全患者用药无须调整剂量,轻至中度肝功能不全患者无须调整剂量,药物相互作用,预计利奈唑胺不会与通过细胞色素,P450,酶诱导代谢的药物发生相互作用,利奈唑胺与类肾上腺素能(拟交感神经)或5-羟色胺类药物有潜在相互作用,利奈唑胺为可逆的、非选择性单胺氧化酶抑制剂,强效治疗肺炎/皮肤和皮肤软组织感染/菌血,症,适应症,耐万古霉素屎肠球菌感染,(,包括并发的菌血症,),院内获得性肺炎,(,HAP),由金黄色葡萄球菌,(MSSA/MRSA),或肺炎链球菌,(,包括,MDRSP),引起,复杂性皮肤和皮肤软组织感染,(,包括未并发骨髓炎的糖尿病足部感染,),由金黄色葡萄球菌,(MSSA/MRSA),化脓链球菌或无乳链球菌引起,非复杂性皮肤和皮肤软组织感染,由金黄色葡萄球菌,(,仅为,MSSA),或化脓链球菌引起,社区获得性肺炎,(CAP),及并发的菌血症,由肺炎链球菌,(,包括,MDRSP),、或由金黄色葡萄球菌,(,仅为,MSSA),所致,为减少细菌耐药的发生并保持利奈唑胺及其它抗菌药的疗效，本品应用于确诊或高度怀疑敏感菌所致感染的治疗或预防,不良反应,最常见的不良事件为腹泻、头痛、恶心，,85%,的不良事件为轻至中度。用药过程中相关性血小板减少可能与疗程相关,(,通常疗程均超过,2,周,),。大多数患者在随访阶段血小板计数恢复至正常,/,基础水平,用药过程中有发生骨髓抑制报道；停药后血常规指标可升高，并恢复到治疗前水平,斯沃,万古霉素,替考拉宁,作用机制,抑制细菌蛋白质的合成,抑制细胞壁合成,抑制细胞壁合成,分子结构不同,组织穿透性强,可穿透血脑屏障,组织穿透性差,如不能穿透血脑屏障,组织穿透性差,如不能穿透血脑屏障,耐药性,对肠球菌活性强,对肠球菌耐药,对肠球菌敏感,给药方式,静脉,/,口服两种剂型可相互替换使用,(,口服吸收率达,100%),需静脉给药,2-4,次,/,日,肌注疼痛,口服制剂仅用于结肠炎,(,对其他感染类型无效,),静脉或肌肉注射，,1,次,/,日,小结,斯沃,(,利奈唑胺,),是一种全新类别的噁唑烷酮类可用于治疗严重,MRSA,感染的抗菌药物,对,MRSA,有很强的体外抗菌活性,独特的抗菌作用机制,与糖肽类不产生交叉耐药,口服生物利用度,100,，,静脉,-,口服给药无需调整剂量,强大的组织,/,体液穿透能力,轻,-,中度肝功能不全,/,肾功能不全患者无需调整剂量,斯沃,(,利奈唑胺,),较万古霉素用于治疗,MRSA,感染具有更大的优势，这已被众多临床研究所证实：,对,MRSA,院内肺炎、呼吸机相关性肺炎、手术部位感染的疗效更佳,接受利奈唑胺治疗的,MRSA,院内肺炎患者生存率更高,对,MRSA,复杂性皮肤,/,皮肤软组织感染的细菌清除率更高,接受利奈唑胺治疗的复杂性皮肤,/,皮肤软组织感染患者,平均住院时间和平均静脉给药时间更短,