生理神经内分泌调节

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,绪论,神经系统通过外周传出纤维释放的神经递质及调节内分泌系统的激素释放，协调全身器官的功能活动，例如维持组织细胞的新陈代谢，调节生长、发育、生殖等过程。,A 神经递质和受体,递质定义：,由突触前神经元合成，神经元兴奋时在末梢处释放，经突触间隙扩散，作用于突触后神经元或效应器细胞上的受体，引起突触后膜电位变化的一些化学物质。,神经递质的分类,分 类 递 质,胆碱类 ACh（胆碱能神经元）,单胺类 多巴胺、NE、5-羟色胺,组胺、肾上腺素,氨基酸类 谷氨酸、门冬氨酸、甘氨酸、-氨基丁酸,（gama-aminobutyric acid, GABA）,肽类 下丘脑调节肽、阿片肽（-内啡肽、脑啡,肽、强啡肽）、脑肠肽（缩胆囊素、促胰,液素、促胃液素、促胃动素、血管活性肠,肽、胰高血糖素）、P物质、神经肽Y、,血管升压素等,嘌呤类 腺苷、ATP,气体类 CO、NO,脂类 花生四烯酸及其衍生物（前列腺素等）,（1）合成：突触前神经元有合成该物质的前体和酶系统,（2）储存和释放：存于突触囊泡内，兴奋冲动抵达末,梢，囊泡内的递质能释放入突触间隙,（3）受体：作用于突触后膜上的特异性受体而发挥作用,（4）失活：存在使该递质失活的酶或消除方式,（5）有特异的受体激动剂和拮抗剂,一氧化碳和一氧化氮也被视为神经递质,鉴定标准,递质共存现象,戴尔原则：一种神经元释放一种递质,递质共存：一个神经元的轴突末梢可同时释放两种或两种以上的递质。,猫交感神经内含去甲肾上腺素和神经肽Y，前者促进唾液分泌和减少血供；后者则收缩血管，减少血供，结果使唾液腺分泌少量粘稠的唾液。,递质的代谢,合成：ACh和胺类在胞质通过酶促合成，贮存于突触囊泡，肽类递质合成由基因控制。,释放：通过出胞或胞裂外排。,消除：,Ach,在突触间隙中胆碱脂酶作用下生成胆碱和乙酸，胆碱重摄取，合成新的ACh；,NE,末梢重摄取和酶降解失活；,肽类递质,靠酶促降解来消除。,1.受体概念：,突触后膜或效应器细胞膜上能与神经递质相结合并诱发生物效应的特殊蛋白质结构。,（二）神经系统受体概述,激动剂：与受体特异结合，产生特定效应的化学物质。,拮抗剂：结合但不产生生物效应，占据受体对抗激动剂效应。,配体：激动剂和拮抗剂统称，一般指激动剂。,受体与配体结合特性：特异性；饱和性；可逆性。,2.神经递质受体的特性：,（1）受体有亚型之分，产生多样化效应；,（2）存在突触前受体或自身受体；,（3）受体又分为：,aG-蛋白耦联受体，占大部分；,b离子通道型受体，如N型受体。,突触前受体：存在于突触前膜上的受体，具有调节突触前递质的释放的作用。,如：肾上腺素能纤维末梢上存在,2,受体，当,NE,与之结合后，可抑制末梢释放,NE,（负反馈）,。,(4)受体浓集：与突触前膜活化区对应的突触后膜上有成簇的受体积聚，存在受体的特异结合蛋白。,以GABA,A,为例，当神经活动时，游离的受体移向gephyrin结合蛋白并与之结合，使受体在后膜上浓集；神经不活动时，受体解聚并移去。,(5)受体的调节：,亲和力 ：激素与受体的结合力。,上调,：当递质释放不足时，受体数量将逐渐增加，亲和力也逐渐升高，称为受体的上调。,下调,：当递质分泌过多时，受体的数量和亲和力均下降，称为受体的下调。,乙酰胆碱：M型、N型,单胺类：肾上腺素受体和受体 、5-羟色胺受体 、多巴胺受体,氨基酸类：谷氨酸、-氨基丁酸等,神经肽类：阿片肽,（三）人体内主要的神经递质和受体系统,（1）乙酰胆碱（ACh）及其受体,分布：极为广泛，如脊髓的前角运动神经元，丘脑后部腹侧的特异性感觉投射神经元，脑干网状结构上行激动系统的神经元。此外，在纹状体和边缘系统内也可能存在,ACh,递质系统。,作用：主要对神经元起兴奋作用。,*,胆碱能神经元：,在中枢神经系统，以ACh作为递质的神经元。,*胆碱能纤维：,在周围神经系统，释放ACh的神经纤维。,胆碱能纤维包括:,所有的自主神经节前纤维,大多数副交感神经节后纤维,少数交感节后纤维（汗腺和骨骼肌舒血管纤维）,支配骨骼肌的纤维,胆碱能受体,自主神经节突触后膜,神经-骨骼肌接头终板膜,类型,分 布,阻断剂,M,副交感节后,纤维支配的效应器细胞膜上,N,1,N,2,N,阿托品,六烃季铵,筒箭毒碱,十烃季铵,毒蕈碱受体（M-R）、烟碱受体（N-R）,毒蕈碱样症状：,平滑肌痉挛和腺体分泌增加,。先有恶心、呕吐、腹痛、多汗、尚有流泪、流涕、流涎、腹泻、尿频、大小便失禁、心跳减慢和瞳孔缩小。支气管痉挛和分泌物增加、咳嗽、气急，严重患者出现肺水肿。,烟碱样症状：乙酰胆碱在横纹肌神经肌肉接头处过度蓄积和刺激，使面、眼睑、舌、四肢和全身横纹肌,发生肌纤维颤动，甚至全身肌肉强直性痉挛,。患者常有全身紧束和压迫感，而后发生肌力减退和瘫痪。呼吸肌麻痹引起周围性呼吸衰竭。,（2）单胺类递质及受体,多巴胺,去甲肾上腺素,肾上腺素,5-HT和组胺,种类,分布：中脑网状结构、脑桥的蓝斑、延髓网状结构的腹外侧部分。其上行纤维投射到大脑皮层、边缘前脑和下丘脑；下行纤维投射到脊髓。,作用：对大脑皮质起兴奋作用，维持皮质觉醒状态，也有抑制性作用。,去甲肾上腺素,分布：位于延髓的C1、C2、C3三个细胞群。,作用：与血压、呼吸及神经内分泌调节有关。,肾上腺素,合成：由中脑黑质神经元合成构成：黑质-纹状体；结节-漏斗；中脑-边缘系统。,作用：调节躯体运动功能，多为抑制性作用。,已克隆出5种DA-R，均为G蛋白耦联受体。,多巴胺（DA）,儿茶酚胺及其受体,儿茶酚胺包括NE、E和DA,*肾上腺素能纤维：,以NE为递质的神经纤维，大部分交感神经节后纤维。,*去甲肾上腺素能神经元 ：,在中枢神经系统，以NE为递质的神经元。,肾上腺素能受体,5-HT能神经元胞体,集中于低位脑干的中缝核内；,上行部分神经元位于中缝核上部，纤维投射到下丘脑、边缘系统、大脑皮层和小脑；,下行部分神经元位于中缝核下部，纤维下行达脊髓；,部分纤维分布于低位脑干内部。,功能：与情绪生理反应、睡眠的发生及痛觉调制有关。,5-HT及其受体,5-HT（5-羟色胺）系统,（1）主要存在于中枢；,（2）种类,共有7种受体，另外每种受体又有不同的亚型；,（3）作用机制,5-HT,3,-R为离子通道，其余大多数是G蛋白耦联受,体。,组胺及其受体,中枢组胺能神经元胞体集中在下丘脑后部的结节乳头核内，其纤维投射到达中枢几乎所有部位。,有H,1,、H,2,和H,3,三种受体，广泛存在于中枢和周围神经系统。,中枢组胺系统可能与觉醒、性行为、腺垂体激素的分泌、血压、饮水和痛觉等调节有关。,（3）氨基酸类递质及其受体,分布：中枢神经元；,种类：兴奋性氨基酸：谷氨酸、门冬氨酸,抑制性氨基酸：-氨基丁酸、甘氨酸,谷氨酸的受体分型,促代谢型受体,属于G蛋白耦联受体，可引起IP,3,和DG增加；在海马和小脑可能参与突触的可塑性活动；,促离子型受体,海人藻酸受体，AMPA-R ，NMDA-R。,-氨基丁酸（GABA）,大脑皮层的浅层和小脑皮层的浦肯野细胞层含量高；,GABA可引起突触后膜超极化，产生抑制效应（IPSP）；,GABA-R分类（与谷氨酸一样）,促代谢型受体（GABA,B,-R）：由G蛋白介导;,促离子型受体（GABA,A、C,-R）：Cl,-,通道,（4）神经肽及其受体,1）速激肽：P物质、神经激肽A、,、神经激肽,A（3-10）、神经激肽B六个成员,*受体：NK-1、NK-2 、 NK-3受体,*P物质作用：,慢痛传入通路中第一级突触的调质；,在下丘脑可能起神经内分泌调节作用,在外周，引起肠平滑肌收缩，血管舒张和血压下降,等效应,2）阿片肽：,-内啡肽,、,脑啡肽,、,强啡肽三类,受体：、和受体，均为G蛋白耦联受体,作用：抑制性调质作用,-内啡肽主要分布于腺垂体、下丘脑、杏仁核、丘脑、脑干等处，在缓解机体应激反应中具有重要作用。,脑啡肽在脑内分布广泛，在纹状体、下丘脑、苍白球、杏仁核等处浓度较高。,强啡肽在脑内的分布与脑啡肽有较多重叠，但其浓度低于脑啡肽。,3）下丘脑调节肽和神经垂体肽,下丘脑调节腺垂体功能的肽类激素称为下丘脑调节肽（,HRP,）。其中大部分激素及其受体也存在于下丘脑以外的脑区和周围神经系统，可能是神经递质。,室旁核含有缩宫素和血管升压素的神经元发出的轴突向神经垂体、脑干和脊髓投射，调节交感和副交感神经活动，可抑制痛觉。,4）脑-肠肽和其他神经肽,脑-肠肽是指在胃肠道和脑内双重分布的肽类物质，主要有缩胆囊素（CCK）、血管活性肠肽（VIP）、胃泌素、神经降压素等。,脑内有两种CCK受体，均为G蛋白耦联受体，它们与CCK神经元的分布基本一致。CCK在脑内具有抑制摄食行为等多种作用。,神经系统中还发现多种其他肽类物质由神经元释放，参与神经系统的调节活动，如降钙素基因相关肽、神经肽Y、内皮素、肾上腺髓质素等。,（5）嘌呤类递质及其受体,嘌呤类递质主要有腺苷和ATP。,腺苷是一种抑制性中枢调质。,嘌呤能受体分为腺苷受体（A,1,、A,2A,、A,2B,和A,3,受体- G蛋白耦联受体）和ATP受体（ P2X-配体门控通道和P2Y -G蛋白耦联受体）。,（6）,气体类递质和其他可能的递质,NO：不储存于突触囊泡，不以出胞释放，不与靶细胞膜上的特异性受体结合。它以扩散的方式到达临近靶细胞，直接结合并激活可溶性鸟苷酸环化酶，使胞质内cGMP水平升高，引起一系列生物学效应。,CO：作用与NO相似,其他可能递质：前列腺素也存在于神经系统中。糖皮质激素和一些性激素可影响脑的功能，称之为神经活性类固醇。,B 激素分泌节律及其调控,（一）生物节律性分泌,许多激素具有节律性分泌的特征，短者为分钟（小时）计的脉冲式，长者为月（季）周期性波动。,例如：褪黑素、皮质醇等为昼夜节律性；甲状腺激素为季节性周期波动；促肾上腺皮质激素(ACTH),此种节律性受机体生物钟的控制，而下丘脑视交叉上核可能是关键部位。,（二）体液调节,1、轴系反馈调节,下丘脑-垂体-靶腺,轴,调节系统,激素的分泌表现为,等级层次,，同时受海马、大脑皮质等高级中枢调控。高位激素,+,下位内分泌细胞；而下位激素,-,高位内分泌细胞。,形成长、短反馈和超短反馈等闭合的自动控制环路。,下丘脑-垂体-靶腺轴系的激素,等级层次,关系,下丘脑激素（一级）,腺垂体激素（二级）,靶腺激素（三级）,促甲状腺激素,释放激素（TRH）,促甲状腺激素（TSH）,甲状腺激素（T,4,，T,3,）,促肾上腺皮质激素,释放激素（CRH）,促肾上腺皮质激素（ACTH）,皮质醇,生长激素释放激素（GHRH）,生长激素抑制激素（GHIH）,生长激素（GH）,胰岛素样生长因子（IGFs）,长反馈：,调节环路中终末靶腺或组织所分泌激素对上位腺体活动的反馈影响。,短反馈：,垂体所分泌的激素对下丘脑分泌活动的反馈影响。,超短反馈：,下丘脑肽能神经元活动受其自身所分泌调节肽的影响，如肽能神经元可调节自身受体数量等。,2、代谢物调节效应,很多激素参与体内物质代谢的调节，引起血液中某些物质变化，反过来调整相应激素的水平，形成直接的反馈调节。,进餐后血中葡萄糖水平升高，刺激胰岛B细胞增加胰岛素分泌，使血糖降低；血糖降低反过来使胰岛素分泌减少，维持血糖水平的稳态。,（三）神经调节,下丘脑是神经与内分泌系统活动相互联络的重要枢纽，其上行和下行神经联系通路复杂广泛。,内外环境等刺激可能经神经通路影响下丘脑神经内分泌细胞的活动。,例如，应激状态下交感神经系统活动增强，肾上腺髓质分泌的儿茶酚胺类激素增加，可以配合交感神经系统广泛动员整体功能，释放能量增加，适应机体活动需求。,第二节 下丘脑-垂体及松果体内分泌,下丘脑-垂体功能单位包括下丘脑-腺垂体系统和下丘脑-神经垂体系统两部分，它是内分泌系统的调控中枢。,松果体分泌的激素也参与机体的高级整合活动。,一、下丘脑-腺垂体系统内分泌,下丘脑与腺垂体之间没有直接神经联系，存在垂体门脉系统。,垂体门脉系统,：垂体上动脉的分支在下丘脑正中隆起及漏斗柄上部形成初级毛细血管网后，再汇合成几条长门脉血管，沿垂体柄下行至腺垂体内，再形成次级毛细血管网。,下丘脑内侧基底部，含正中隆起、弓状核、视交叉上核、腹内侧核、室周核等区域，分布有,小细胞神经元,。,小细胞神经元发出的轴突多终止于下丘脑基底部正中隆起。,该神经元能产生多种调节腺垂体分泌的激素，将其胞体所在的下丘脑内侧基底部称为下丘脑的,促垂体区,。,小细胞N元,（一）下丘脑调节肽,下丘脑调节肽（HRP）：,由下丘脑促垂体区肽能神经元（小细胞神经元）分泌，能调节腺垂体活动的肽类物质。,种 类 英文缩写 化学性质 主 要 作 用,促甲状腺激素释放激素 TRH 三肽 促进TSH释放，也能刺激PRL释放,促性腺激素释放激素 GnRH 十肽 促进LH与FSH释放(以LH为主),生长激素抑制激素 GHIH 十四肽 抑制GH释放，对LH,FSH,TSH,（生长抑素） （SS）,十四肽,PRL及ACTH的分泌也有抑制作用,生长激素释放激素 GHRH 四十四肽 促进GH释放,促肾上腺皮质激素释放激素 CRH 四十一肽 促进ACTH释放,促黑(素细胞)激素释放因子 MRF 肽 促进MSH释放,促黑(素细胞)激素释放 MIF 肽 抑制MSH释放,催乳素释放因子 PRF 肽 促进PRL释放,催乳素释放抑制因子 PIF 多巴胺？ 抑制PRL释放,下丘脑调节肽的化学性质与主要作用,（二）腺垂体激素,生长激素（GH）和催乳素（PRL）激素直接作用于靶组织（细胞）。,促甲状腺激素（TSH）、促肾上腺皮质激素（ACTH）；卵泡刺激素（FSH）和黄体生成素（LH）可特异性作用于各自靶腺发挥调节作用，称为垂体促激素。,下丘脑、,促甲状腺激素（TSH）、,甲状腺构成下丘脑-,腺垂体,-甲状腺轴；下丘脑、,促肾上腺皮质激素（ACTH）、,肾上腺皮质构成下丘脑-,腺垂体,-肾上腺皮质轴。,1、生长激素（GH）,腺垂体中含量最多的激素，191个氨基酸残基，分子量22KD，结构与人催乳素（PRL）近似。,人正常血浆浓度：男子3ug/L，女子：10ug/L。儿童血清GH浓度高于成年人,GH基础分泌呈节律性脉冲式释放，青年期分泌率最高。入睡后GH分泌明显增加，50岁后睡眠时GH峰逐渐消失。,肝和肾是GH降解的主要部位，血中GH半衰期为620min。,GH称为躯体刺激素,侏儒症,巨人症,肢端肥大症,（2）生长激素的生理作用,机 制,异 常,促进生长发育,促进蛋白质合成、促进软骨骨化和软骨细胞分裂促进骨骼和肌肉的生长发育(对脑的生长发育无影响）,幼年侏儒症；幼年巨人症；成年,肢端肥大症,促蛋白质合成,促进氨基酸进入细胞，并,加速DNA和RNA的合成,，,促进蛋白质的合成,促进脂肪分解,GH能,促进脂肪分解,，增强脂肪酸氧化，减少组织的脂肪量,GH酮体症,血糖升高,GH生理量可抑制外周组织摄取和利用G,血糖水平,抑糖利用,GH过量则抑制糖的利用血糖,GH过量因脂肪酸氧化抑糖氧化,GH垂体性糖尿,慢波睡眠，生长激素（GH）,；异相睡眠，生长激素（GH）,。,饥饿、运动、低血糖、甲状腺激素、雌激素、睾酮、高蛋白饮食、应激等引起GH,。,2、催乳素,人催乳素（PRL）由199个氨基酸残基组成，分子量为22KD。,成人血中PRL浓度20ug/L，半衰期约20min。妊娠末期高达200-500ug/L。,生理作用如下,调节乳腺活动：,女性青春期乳腺发育，生长激素、雌（孕）激素、糖皮质激素、,PRL,（协同作用）,妊娠期，,PRL,、孕激素、雌激素共同使乳腺组织发育，血中孕（雌）激素,，抑制,PRL,泌乳作用。,分娩后，,PRL,促进泌乳。,调节性腺功能：,对于女性，小剂量,PRL,对卵巢雌（孕）激素,，大量则,；,PRL,可刺激卵巢黄体生成素（,LH,）受体的生成，促进孕酮生成；高催乳素血症导致妇女闭经溢乳综合征。,对于男性，,PRL,可,睾丸间质细胞,LH,受体的数量，提高间质细胞对,LH,的敏感性，促进雄性性成熟。,参与应激反应：血中催乳素（,PRL,）、促肾上腺皮质激素（,ACTH,）和生长激素（,GH,）,，腺垂体分泌的三大激素。,调节免疫功能：,PRL,可促进,B,淋巴细胞分泌,IgM,和,IgG,。,（2）催乳素分泌的调节,PRL的分泌受下丘脑催乳素释放因子（PRF）和催乳素抑制因子（PIF）双重控制，以后者抑制为主。目前认为PIF 即多巴胺,血管活性肠肽、甘丙肽等促进催乳素分泌,哺乳时，婴儿吸吮乳头能反射性引起PRL分泌增多。,多巴胺能降低血中PRL水平，雌激素能促进PRL释放，而甲状腺激素则可抑制PRL基因表达。,3、促激素,腺垂体分泌促甲状腺激素（TSH）、促肾上腺皮质激素（ACTH）、卵泡刺激素（FSH）和黄体生成素（LH）四种促激素，分泌入血后都分别作用于各自的靶腺，再经靶腺激素调节组织细胞的活动。,TSH,甲状腺， ACTH,肾上腺皮质， FSH和LH,两性的性腺。,二、下丘脑-神经垂体内分泌,神经垂体激素是由下丘脑视上核和室旁核等部位的,大细胞神经元,合成。,大细胞神经元轴突向下投射到神经垂体，形成下丘脑-垂体束。,血管升压素（VP）和缩宫素（OT）,经轴浆运输到神经垂体的末梢并储存，机体需要时由此释放入血。,（一）血管升压素的作用与分泌的调节,血管升压素（VP）=抗利尿激素（ADH）,可促进肾对水的重吸收，产生抗利尿作用；机体脱水和失血等情况，其释放增加，使血管广泛收缩，特别是内脏血管。,VP受体有V,1,R、V,2,R和V,3,R三型。V,1,R主要分布在血管平滑肌和肝细胞，升高血压；V,2,R主要分布在肾远曲和集合管上皮细胞，使尿液浓缩，产生抗利尿效应。,VP可增强记忆，调制疼痛。,血管升压素的分泌主要受血浆晶体渗透压、循环血量和血压变化的调节，以血浆晶体渗透压改变的调节作用最强且最早（尿的生成和排出）。,体液渗透压(血浆晶体渗透压)：,体内缺水血浆晶体渗透压(NaCl)下丘脑渗透压感受器,+,(,下丘脑第三脑室前腹侧部),视上核、室旁核ADH分泌肾小管和集合管对水重吸收尿量,（二）缩宫素的作用与分泌的调节,缩宫素（OT）的生理作用,促进乳腺排乳：婴儿吸吮乳头，信息经传入神经到达下丘脑，兴奋,OT,神经元，神经冲动沿下丘脑,-,垂体束至神经垂体，使,OT,释放入血；,OT,使乳腺腺泡周围肌上皮细胞收缩，腺泡内压力增高，乳汁经输乳管从乳头射出。（射乳反射）,刺激子宫收缩：对妊娠子宫作用较强；雌激素,子宫对,OT,的敏感，孕激素则相反；,OT,使胞外,Ca,2+,进入子宫平滑肌，胞内,Ca,2+,升高，通过钙调蛋白与蛋白激酶的参与，诱发肌细胞收缩。,缩宫素（OT）的调节,属于神经-内分泌调节。哺乳活动和性生活可反射引起OT释放。,最强刺激：分娩时，胎儿对子宫颈的机械性扩张（,正反馈,）,三、松果体内分泌,位于丘脑后上部，形似松果。松果体主要合成吲哚类和多肽类两类激素，前者的代表是褪黑素（MT），后者的代表为8-精缩宫素（AVT）。,褪黑素由色氨酸衍变而来，其分泌“昼低夜高”，具有镇静、催眠、镇痛、抗抑郁等作用。在性腺发育、性激素分泌和生殖周期活动调节中可能起抗衡作用。视交叉上核可能是控制褪黑素分泌的中枢。,8-精缩宫素通过抑制下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH）和垂体促性腺激素的合成与释放，抑制生殖系统活动。,一、下丘脑,1促甲状腺激素释放激素(TRH)2促性腺激素释放激素(GnRH)3生长激素抑制激素(GHIH)4生长激素释放激素(GHRH) 5促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)6催乳素释放抑制因子(PIF)7催乳素释放肽(PRP)8促黑素细胞激素释放因子(MRF)9促黑素细胞激素抑制因子(MIF),垂体,一、腺垂体,1 生长激素(GH)2 催乳素(PRL)3 促甲状腺激素(TSH)4促肾上腺皮质激素(ACTH)5 卵泡刺激素(FSH)6黄体生成素(LH),二、神经垂体,1血管升压素2缩宫素,