药理学第十四章镇痛药

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,1,第十四章,镇痛药,Analgesics,中枢神经系统,2,2,讲授内容：,概述,阿片受体完全激动药,阿片受体部分激动药,阿片受体拮抗药,【,内容提要,】,3,掌握,吗啡、哌替啶,的药理作用、临床应用、不良反应。,熟悉,其他人工合成镇痛药,了解,疼痛生理意义，阿片受体等情况。,【,本章要求,】,4,疼痛,是一种因,组织损伤,或,潜在的组织损伤,而产生的痛苦感觉。,意义：,第一节 概 述,1.,可给患者带来,痛苦和紧张不安等情绪,反应，还可引起机体,生理功能紊乱,，甚至诱发休克。,2.,机体的一种,保护性机制,，提醒机体避开或处理伤害。,5,【疼痛生理】,由于伤害性刺激引起组织释放一些致痛物质(如K+、,H+、5-HT、组胺、缓激肽、前列腺素等，作用于神经末,梢，产生痛觉传入冲动而致疼痛。,6,1、急性痛锐痛：,2、慢性痛钝痛：,尖锐而定位清楚的刺痛，刺激时立即发生，撤除刺激立即消失。,主要由,有髓鞘的,A-,类纤维传导,，其,兴奋阈较低,；投射到大脑皮层中央后回的,第一感觉区,。,躯体疼痛分两类：,定位不明确的烧灼痛，发生较慢，持续时间较长。,由无,髓鞘的,C-,类纤维,传导，,其,兴奋阈较高,；,投射到大脑的边缘叶和第二感觉区。,7,作用于,CNS,特定部位,，在不明显影响意识和其它感觉的情况,下，选择性地,缓解或消除疼痛,，并且在镇痛的同时，使伴随着,疼痛的不愉快情绪减轻药物。,镇痛药,定义：？,8,镇痛药的分类：,一、麻醉性成瘾性镇痛药,阿片生物碱类吗啡、可待因,人工合成镇痛药度冷丁、美沙酮等,二、非麻醉性镇痛药喷他佐辛、罗痛定等,9,9,前面学习过与治疗疼痛有关系的药物？,阿托品、山莨菪碱,苯妥英钠、卡马西平,?,内脏绞痛,中枢神经疼痛,10,注意：,在诊断尚未明确前，应慎用镇痛药，以免掩盖病情，延误,诊断和治疗。,11,第二节 阿片受体激动药,吗啡Morphine),【来源】罂粟科植物罂粟未成熟蒴果浆汁的干燥物。,菲类：吗啡、可待因,异喹啉类：罂粟碱松弛平滑肌、舒张血管,12,罂 粟 花,13,罂粟果实 割破果实,14,【,构效关系,】,15,吸收,分布,代谢,排泄,口服后胃肠道吸收快，首关消除明显，常注射给药皮下或椎管。,脂溶性较低，,仅有少量通过血脑屏障，,但足以发挥中枢性药理作用。,吗啡在肝内代谢，代谢产物,吗啡,-6-,葡萄糖苷酸,具有药理活性。,主要以,吗啡,-6-,葡萄糖苷酸,的形式经肾排泄，,少量,经乳汁排泄。,【,体内过程,】,16,研究简史：,【,镇痛,-,机制,】,1962年，我国学者邹刚等在脑室内注射微量10g吗啡，,确定吗啡的镇痛部位在丘脑第三脑室周围及导水管周围灰质。,1973年，Terenius、Snyder和Simon分别证实体内阿片受体的存在。,1975年，陆续在人和动物体内找到了内源性吗啡样物质脑啡肽等。,1992年，阿片受体分子首次克隆成功，阿片类药物通过受体产生药效获得充分证据。,17,与阿片受体结合而发挥镇痛作用的肽类物质。,脑啡肽家族 甲硫氨酸脑啡肽(Met-enkephalin),亮氨酸脑啡肽Leu-enkephalin,内啡肽家族 、-内啡肽( ，-endorphin),强啡肽家族 强啡肽A、BDynorphin A、B,内源性阿片肽在CNS和外周均有分布；,在脑内，阿片肽分布与阿片受体的分布比较一致。,内阿片肽,内源性配体,18,阿片受体,1分布,19,2分型,20,20,生理情况下，如何镇痛？,?,内源性阿片肽,-,阿片受体组成机体的抗痛系统。,21, 痛觉通过释放谷氨酸、P物质等传向中枢，引起痛感。,内源性阿片肽 + 阿片受体 ,K+通道激活促进K+外流,激活抑制性G-蛋白,Ca2+通道失活减少Ca2+内流,结果：,使,突触前膜递质,释放减少、,突触后膜,超极化，,最终减弱或阻滞痛觉信号的传递，产生镇痛作用。,【,生理性镇痛机制,】,22,【,生理性镇痛机制,】,23,释放,脑啡肽,N,元 阿片肽 阿片受体,机 制：,吗啡与不同脑区的,阿片受体,(,受体,),结合，,模拟内源性阿片肽，,阻断痛觉冲动的传导，产生中枢性镇痛作用。,生理情况机制小结：,疼痛产生后，,【,吗啡镇痛机制,】,24,系统三镇一抑制, 镇痛、镇静：,镇痛作用强大对多种疼痛有效钝痛锐痛，对神经痛作用差。,机制：激动脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质的阿片受体。,镇静作用可以改善疼痛所引起的焦虑、紧张、恐惧等情绪，处于“痛而不苦的状态。,机制：激动边缘系统和蓝斑核的阿片受体,【,药理作用,】,25,系统三镇一抑制, 镇咳： 激动延脑孤束核的阿片受体，直接抑制咳嗽中枢，使咳嗽反射减轻或消失。, 抑制呼吸：激动延脑孤束核中的阿片受体。,降低呼吸中枢对血液CO2张力的敏感性，抑制桥脑呼,吸调整中枢，呼吸频率变慢，潮气量下降,【,药理作用,】,26,缩瞳：,激动,中脑盖前核,阿片受体,，兴奋,支配瞳孔的副交感神经。,中毒时瞳孔缩小，针尖样为其中毒特征。,(5),其它,:,兴奋延脑,CTZ,恶心、呕吐,。,下丘脑体温调节中枢：体温略降，大剂量体温升高,抑制下丘脑释放：,促性腺释放激素,促肾上腺皮质激素释放因子,27,1胃肠道,2胆道,3大剂量时收缩支气管平滑肌,4提高膀胱括约肌的张力,5降低子宫张力、收缩频率和幅度,收缩胆道奥狄括约肌，导致上腹部不适甚至引起胆绞痛+阿托品可缓解。,诱发和加重哮喘。,2.,平滑肌,兴奋胃肠平滑肌和括约肌,，提高肌张力，减缓推进性蠕动,使内容物通过延缓和水分吸收增加。,消化液分泌减少,，消化延迟；,提高,回盲瓣和肛门括约肌,张力；,中枢抑制,作用，引起便意迟钝。,导致排尿困难，尿潴留。,延长产妇分娩时程，甚至死胎。,28,3.心血管系统, 扩张血管及降低外周阻力，有时引起体位性低血压。,why？,这与吗啡抑制血管运动中枢、促组胺释放有关。,(2)间接扩张脑血管，血流增加，颅内压升高。,why？,主要由于呼吸抑制，CO2潴留，脑血管扩张，脑血流量增加。,颅脑损伤，颅内压升高者禁用。,3保护缺血心肌，缩小梗死病灶模拟缺血性预适应,29,4.免疫系统细胞免疫和体液免疫均有抑制作用,抑制淋巴细胞增殖，减少细胞因子的分泌，减弱NK的细胞毒作用，抑制人类免疫缺陷病毒HIV蛋白诱导的免疫反应。,30,1,、镇痛：各种剧痛,急性锐痛：严重创伤，烧伤，手术。,胆、肾绞痛，须与解痉药,阿托品,合用。,？,晚期癌症长期应用，不易成瘾，无天花板效应。,血压正常的心梗引起的心绞痛。,缓解疼痛，减轻焦虑，扩血管，减轻心脏负担。,【,临床应用,】,久用易成瘾，一般仅限于其他镇痛药无效时的短期应用。,31,32,WHO三阶梯镇痛治疗“使癌症病人不痛,33,34,2、心源性哮喘左心衰竭突发肺水肿所致呼吸困难,强心苷+氨茶碱,+吗啡iv，改善气促，窒息，促进肺水肿液的吸收,Why？,(1),扩张外周血管,减轻心脏前、后负荷，消除肺水肿。,(2),降低呼吸中枢对,CO,2,的敏感性，缓解急促浅表的呼吸。,(3),中枢镇静作用，利于消除紧张焦虑情绪。,问题：,1,、可以使用肾上腺素治疗心源性哮喘吗？,2,、吗啡可以治疗肺源性哮喘吗？,35,左心衰竭,肺水肿,肺换气功能降低,呼吸困难,CO,2,潴留,呼吸急促、表浅,精神紧张,心源性哮喘,吗啡,扩血管，降低前后负荷,降低呼吸中枢对,CO2,的敏感性,镇静,吗啡治疗心源性哮喘的作用机制,36,3,、止泻：,急、慢性消耗性腹泻。常用阿片酊及复方樟脑酊。,细菌感染者应同服抗菌药。,37,2,、,耐受性和依赖性,停药致戒断综合征,除缩瞳和便秘外，其余效应均产生耐受性,存在交叉耐受性,1,、副作用：眩晕，恶心，呕吐，便秘、排尿困难，胆绞痛，,呼吸抑制，体位性低血压。,【,不良反应,】,38,39,40,【,耐受性与依赖性产生的原因,】,耐受性产生原因：,BBB,中,P,糖蛋白表达增加 脑内吗啡量减少,产生耐受性,孤啡肽合成增加 拮抗吗啡作用,41,【耐受性与依赖性产生的原因】,依赖性产生原因：,躯体依赖性,停药阿片受体既无吗啡也无内啡肽占领蓝斑核放电增加,证据：2受体激动剂可乐定可缓解症状,精神依赖性成瘾性：,吗啡激动GABA中间神经元的阿片受体激活中脑腹侧被盖区VTADA能神经元 伏隔核内DA释放增加 作用于DA受体,奖赏效应,一朝吸毒，十年戒毒，终身想毒！,42,3、急性中毒：昏迷、深度呼吸抑制、瞳孔极度缩小针尖样，,Bp。 呼吸麻痹是主要致死原因。,解救：用含5%CO2的氧气吸氧、静脉注射纳洛酮。,43,【,禁忌症,】,分娩止痛，哺乳妇女止痛；,支气管哮喘和肺心病；,颅内压增高；,肝功能严重减退；,新生儿和婴儿。,44,吗,啡,药理作用,临床应用,不良反应,CNS系统三镇一抑制,平滑肌,心血管系统,免疫系统,镇痛：各种剧痛,心源性哮喘,止泻,耐受性和依赖性,急性中毒,纳洛酮,45,可待因,(,Codeine,),又称甲基吗啡。,特点：,(1),在体内有,10%,转变为吗啡；,(2),镇痛作用为吗啡的,1/10-1/12,，镇咳作用为,1/4,；,(3),镇静作用不明显，呼吸抑制轻微；,(4),欣快症及成瘾性也弱于吗啡；,用于中等程度的镇痛和严重干咳。,46,哌替啶,(,pethidine,),又名度冷丁,(,dolantin,),。,【,体内过程,】,吸收,：口服易吸收，常注射给药。,代谢,：肝脏内代谢为,哌替啶酸和,去甲哌替啶，,后者有中枢兴奋作用,排泄,：主经肾脏，血浆蛋白结合率：,60%,；,半衰期：,3h,。作用持续时间比吗啡短,人工合成镇痛药,47,中枢神经系统,平滑肌,心血管系统,镇痛,1/10-1/7,；有镇静、欣快感和抑制呼吸作用；成瘾性轻；,不镇咳；,不引起便秘，不止泻。,大剂量兴奋支气管平滑肌；不对抗催产素的作用，不延缓产程。,与吗啡相似体位性低血压、颅内压升高,【,药理作用,】,主要激动,型阿片受体，,作用与吗啡相似但较弱。,48,镇痛,心源性哮喘辅助治疗,麻醉前给药,人工冬眠,替代吗啡，,目前最常用的镇痛药。,可用于分娩止痛,(,注意：分娩前,4h,禁用，会抑制新生儿呼吸,),。,用于代替吗啡。,消除患者手术前的紧张、恐惧情绪；减少麻醉药的用量。缺点为呼吸抑制、低血压。,常与氯丙嗪、异丙嗪等组成冬眠合剂，用于冬眠疗法。,【,临床应用,】,为什么不作为晚期癌症止痛的首选药？,49,50,51,52,53,【,不良反应,】,似吗啡,1.,副反应：与吗啡相似。,2.,耐受性及依赖性比吗啡轻，久用也可成瘾。,3.偶致震颤、瞳孔散大、肌肉痉挛、反射亢进、兴奋甚至惊,厥，然后转入抑制系因代谢物去甲哌替啶所致。,纳洛酮减轻呼吸抑制作用+抗惊厥药,4.急性中毒昏迷、呼吸抑制纳洛酮。,【禁忌症】同吗啡。,54,美沙酮,特点：,镇痛强度与吗啡相当。,镇咳、欣快症状弱于吗啡，依赖性产生较慢，程度较轻。,口服美沙酮，再服吗啡，没有欣快、不出现戒断症状。,用于,创伤、手术及癌症所致的剧痛，及吗啡和海洛因脱毒治疗。,激动,受体,55,芬太尼,激动受体,1、镇痛作用是吗啡的100倍。,2、起效快，属短效镇痛药。,3、有欣快、呼吸抑制和成瘾性，且能产生肌肉僵直纳洛酮对抗。,【应用】,用麻醉辅助用药和静脉复合麻醉。,与氟哌利多合用于“神经安定镇痛术,56,二氢埃托啡,1、我国生产的强镇痛药。,2、镇痛作用强于吗啡，是吗啡的12000倍。用量小，镇痛作用短暂2小时左右,用于重度镇痛。,57,第三节 阿片受体部分激动剂和激动,-,拮抗药,喷他佐辛,(,pentazocine,),又名镇痛新。为阿片受体的部分激动剂。,可以激动,受体，同时有弱,受体拮抗和部分激动作用。,58,特点：,药理作用与吗啡相似但较弱。,镇痛：吗啡的1/3。,呼吸抑制：吗啡的1/2。,成瘾性小，戒断症状轻。属非麻醉药品的管理范围。,剂量过大引起烦躁、幻觉、恶梦等纳洛酮可对抗,主要用于慢性钝痛，对剧痛效果不佳。,59,丁丙诺啡,(,buprenorphine,，布诺啡,),、,受体部分激动剂， 阻断,受体,主要用于癌症疼痛及各种剧痛。有耐受性及成瘾性。,布托啡诺Butorphanol,受体激动剂， 受体弱拮抗作用,纳布啡nalbuphine),受体激动剂，拮抗受体,60,受体弱激动剂,(1/6000),，,NA,、,5-HT,再摄取抑制剂,特点：,1,、镇痛类似喷他佐辛。,2,、镇咳为可待因的一半。,3,、呼吸抑制较弱。,4,、无明显心血管、胃肠道作用。,适用于中、重度急慢性疼痛。,曲马朵 Tramadol),61,布桂嗪强痛定,特点：,1,、镇痛作用为吗啡的,1/3,；,2,、具有安定、镇咳作用，但不抑制呼吸。,多用于偏头疼、三叉神经痛、炎症性及外伤性疼痛、关节痛、痛经及癌症引起的疼痛。,其它镇痛药,62,延胡索乙素及罗通定,镇痛机制：,阻断,D,2,，及促进脑啡肽和内啡肽释放有关。,镇痛作用较弱，对慢性钝痛和内脏绞痛效果好。,用于胃肠、肝胆等内科疾病所引起的钝痛，也可用于头,痛、痛经及分娩止痛等。,其它镇痛药,63,纳洛酮,叔氮上以烯丙基取代甲基，,6,位羟基变酮基。口服生物利用度低于,2%,，一般注射给药。,第四节 阿片受体拮抗药,64,特点：,本身无明显药理效应及毒性。对各型阿片受体有拮抗作用。, ,吗啡中毒者：,能迅速翻转吗啡的作用，消除呼吸抑制和血压下降等,。,吗啡成瘾者：,与吗啡竞争阿片受体，诱发戒断症状 。,65,【,临床应用,】,1,、,吗啡类镇痛药急性中毒的解救,，,消除呼吸抑制和其他中枢抑制症状。,2,、用于对吸毒成瘾者的诊断。,?,3,、试用于各种休克、乙醇中毒等的救治。,诱发戒断症状 。,66,对,、,、,受体有竞争性拮抗作用。,作用于纳洛酮相同，半衰期约,4,小时，作用维持时间较长。,纳曲酮,67,镇痛药,吗啡度冷丁，很强成瘾性； 呼吸抑制重，慎重选择用； 镇痛作用灵，心性哮喘停； 过量要中毒，拮抗纳络酮。,68,+脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质受体,+边缘系统、蓝斑核阿片R,镇痛,镇静、欣快,+中脑盖前核阿片R,缩瞳,+延脑孤束核阿片R,镇咳、呼吸抑制,【,小 结,】,69,思考题？,1,、吗啡治疗心源性哮喘的药理作用基础是什么？,2,、人工合成镇痛药的药理作用、临床应用是什么？,3,、阿片受体拮抗药纳洛酮有什么临床意义？,4,、吗啡镇痛作用的机制、临床应用及不良反应与阿司匹林有何不同？,70,1,、吗啡的中枢作用不包括：,A,抑制呼吸,B,镇咳,C,缩瞳,D,恶心、呕吐,E,体位性低血压,2,、吗啡可用于：,A,支气管哮喘,B,心源性哮喘,C,阿司匹林哮喘,D,过敏性哮喘,E,喘息性支气管炎,【,习 题,】,71,3,、与吗啡成瘾性最密切的作用部位是：,A,蓝斑核,B,孤束核,C,导水管周围灰质,D,中脑盖前核,E,脊髓罗氏胶质区,4,、与成瘾性有关的阿片受体亚型是：,A,亚型,B,亚型,C,亚型,D,亚型,E,以上都不是,72,5,、吗啡常用注射给药的原因是：,A,口服不吸收,B,片剂不稳定,C,易被肠道破坏,D,首关消除明显,E,口服刺激性大,73,6,、吗啡抑制呼吸的主要原因是：,A,作用于导水管周围灰质,B,作用于蓝斑核,C,降低呼吸中枢对血液,CO,2,张力的敏感区,D,作用于脑干极后区,E,作用于迷走神经背核,7,、吗啡缩瞳的原因是：,A,作用于中脑盖前核的阿片受体,B,作用于导水管周围灰质,C,作用于延脑孤束核的阿片受体,D,作用于蓝斑核,E,作用于边缘系统,74,8,、吗啡镇痛作用的主要部位是：,A,蓝斑核的阿片受体,B,脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质,C,黑质纹状体通路,D,脑干网状结构,E,大脑边缘系统,9,、吗啡镇咳的部位是：,A,迷走神经背核,B,延脑孤束核,C,中脑盖前核,D,蓝斑核,E,导水管周围灰质,75,10、人工冬眠合剂的组成是：,A哌替啶、氯丙嗪、异丙嗪,B哌替啶、吗啡、异丙嗪,C哌替啶、芬太尼、氯丙嗪,D哌替啶、芬太尼、异丙嗪,E芬太尼、氯丙嗪、异丙嗪,11、以下属于阿片受体拮抗药的是：,A喷他佐辛,B美沙酮,C纳洛酮,D芬太尼,E哌替啶,76,12、对吗啡成瘾者可迅速诱发戒断症状的药物是：,A哌替啶,B曲马朵,C纳洛酮,D美沙酮,E以上都不是,13、以下成瘾性极小的镇痛药是,A哌替啶,B可待因,C美沙酮,D喷他佐辛,E芬太尼,谢谢聆听！,