第7章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药.

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第7章 抗胆碱酯酶药和 胆碱酯酶复活药,第一节,胆碱酯酶（,ChE, cholinesterase,）,有机磷酸酯类 新斯的明,抑制,Ach,ChE,胆碱+乙酸,AChE,主要存在于胆碱能神经末梢突触间隙,ChE,（真性）,假性,ChE,真性胆碱酯酶,胆碱能神经末梢突触间隙,神经元,红细胞,对,Ach,特异性高,可水解,Ach,假性胆碱酯酶,（丁酰胆碱酯酶）,神经胶质细胞,血浆,肝、肾、肠,对,Ach,特异性低,可水解琥珀胆碱,胆碱酯酶水解,Ach,Ach,的,季铵阳离子,羰基碳,裂解,水解,第二节 抗胆碱酯酶药,抑制,抗胆碱酯酶药+,AChE Ach,水解,拟胆碱作用,Ach,堆积,易逆性抗胆碱酯酶药,（新斯的明）,难逆性抗胆碱酯酶药,（有机磷酸酯类）,抗胆碱酯酶药作用,一、易逆性抗胆碱酯酶药,(,新斯的明,、吡斯的明、毒扁豆碱等),（一）易逆性抗胆碱酯酶药的一般特性,【药理作用】,1.眼,缩瞳,、兴奋,孔括约肌和睫状肌，,调节痉挛，使视力调节在近视状态,眼房水回流，眼内压下降。,2.胃肠道,兴奋胃肠道平滑肌 、促进小肠、大肠（尤其是结肠 ）的活动，促进肠内容排出。,增加胃酸分泌，,3.骨骼肌神经,-,肌肉接头：,兴奋骨骼肌,机理 ：,1）、抑制,AChE,活性而发挥完全拟胆碱作用，,2）、直接激动骨骼肌运动终板上的,N,受体。,3）、促进运动神经末梢释放,Ach。,4.其他,腺体分泌，细支气管和输尿管平滑肌纤维收缩,体内过程特点：,脂溶性低,不易透过细胞膜,：口服吸收少而不规则,不易透过血脑屏障,：无中枢作用,不易透过角膜,：对眼作用弱，眼科少用,【临床应用】,l、,重症肌无力,(,myasthenia gravis),2,、,腹气张、尿潴溜,3、青光眼,4竞争性神经肌肉阻滞药过量时解毒,（,筒箭毒碱、阿曲库铵,）,主要用,新斯的明、依酚氯铵和加兰他敏,治疗。,5阿尔茨海默病(,Alzheimers disease) ：,皮层下区域，如下橄榄核胆碱能神经元完整性缺陷，,他 克 林（,tacrine）,易逆性抑制中枢胆碱酯酶活性，较长时间滞留在中枢，主要用于阿尔茨海默病的治疗（,10mg/d,）。,肝毒性为本药最常见和最重要的副作用,（二）常用药物,新斯的明（,neostigmine,）,特点：,对腺体、眼、心血管及支气管平滑肌作用,弱，,对骨骼肌及胃肠平滑肌兴奋作用,强,主用于,(1),重症肌无力、,但用药过量,主要症状是,进行性肌无力,。,机理：是由于胆碱酯酶被过度抑制，堆积的大量,Ach,使骨骼肌细胞膜产生持久的除极化,(2),、,腹气胀、尿潴留,(3)、,治疗阵发性室上性心动过速。,(4)、解毒,抢救竞争性神经肌肉阻滞药，筒箭毒碱、阿曲库铵等中毒。,禁忌症,机械性肠梗阻、尿道梗阻。,2,、吡斯的明： （,6-1,）,3,、毒 扁 豆 碱（,physostigmine）,本品水溶液不稳定，药液为棕色，易氧化成红色后，使疗效减弱，而且刺激性大,抑制,ChE,Ach, 缩瞳；降低眼压； 调节痉挛治疗,青光眼,作用较强而持久。但刺激性强，长期给药，患者不易耐受，,不作首选药,4,、依酚氯铵：,作用弱、时间短,（515分钟）,诊断重症肌无力,5,、安贝,氯铵：,（表,6-1,）,6,、加兰他敏：,（表,6-1,）,7,、地,美,溴,铵,（,demecarium bromide,）,作用时间较长，主要,用于青光眼,治疗，适用于治疗无晶状体畸形的开角型青光眼及对其他药物无效的青光眼病,二、难逆性抗胆碱酯酶药,有机磷酸酯类,organophophate,如敌百虫、马拉硫磷、敌敌畏（,DDVP,） 、内吸磷,(,l059),和对硫磷,(1605),等。,战争毒气,(,wargases),，,如沙林（,sarin）,、他崩（,tabun）,梭曼（,soman）,【中毒途径】,主要经胃肠道、皮肤、呼吸道吸收而中毒,【中毒机制】,磷原子具有亲电子性，可与羟基上具有亲核性的氧原子以共价键结合,AchE,Ach,中毒,“,老化,”,【,中毒表现,】,Ach,过度兴奋,M-R,、,N-R,1、急性中毒症状（,数分钟,）,M,样（ 轻）,M、N,样（中）,CNS,症状（重）,缩瞳、视力模糊、眼痛；,流涎、出汗；,呼吸困难、肺水肿；,恶心、呕吐、腹痛和腹泻；,小便失禁；,心率减慢；,血压,或。,M,样：,N,样：,N,1,胃肠、腺体、眼（,Ach）；,心血管（,NA）,N,2,肌震颤、呼吸肌麻痹,脑内,Ach,：,兴奋、不安、谵语、全身肌肉抽搐、昏迷、,反射消失、,BP,，,（,延髓血管运动中枢和其他中枢抑制,）,呼吸停止。,2,、慢性毒性,多发生在生产农药的工人或长期接触农药的人员中。,主要表现为,血中,AChE,活性持续明显下降,：临床体征为神经衰弱症候群、腹胀、多汗、偶见肌束颤动及瞳孔缩小。,【中毒诊断及防治】,1诊断,依据毒物接触史和临床体征，测定红细胞和血浆中的,AChE,的活性，,2预防,3急性中毒的治疗,(1)消除毒物：发现中毒时，应立即把患者移出现场，,1）、清除毒物：,清洗皮肤（温水和肥皂）、洗胃用微温的,2,碳酸氢钠溶液或,1,盐水反复洗胃，直至洗出液中不含农药味，,(敌百虫勿用碱性液洗胃；在碱性溶液中可转化为毒性更强的敌敌畏）,2)、硫酸镁导泻,3）.积极使用解毒药：,阿托品、胆碱酯酶复活药,早用、足量、反复给药，必要时两药合用,（2,）特效解毒药,的使用：,阿托品为首选,（早用、大剂量、阿托品化）,能迅速解除,M,样症状和体征；,解除中枢神经系统中毒症状差，,*,阿托品没有复活胆碱酯酶的作用；,不能解除,N,M,胆碱受体所致的骨骼肌震颤,对中毒晚期的呼吸肌麻痹无效，,解毒疗效不易巩固。故对中度和重度中毒患者，必须与,AChE,复活药,配伍使用。,AChE,复活药,碘解磷定,（,派姆,pralidoxime iodide,、,PAM,）,【药理作用】,1,）酶复活作用,带正电荷的季铵氮即与磷酰化,AChE,的阴离子部位以静电引力相结合，,肟基,(-,N-O),趋向磷酰化,AChE,的磷原子，进而与磷酰基形成共价键结合,酶复活,胆碱酯酶过程示意图,带正电荷的季铵氮与磷酰化,AChE,的阴离子部位以,静电引力相结合,肟基(-,N-O),趋向磷酰化,AChE,的磷原子，进而与磷酰基形成,共价键结合,肟基,（,NO,）,趋向磷原子,2,）,PAM,+,游离的有机磷酸酯类,磷酰化解磷定,由尿排出，从而阻止游离的毒物继续,抑制,AChE,活性。,【解毒疗效】,1本药对不同有机磷酸酯类中毒疗效不同,对,内吸磷、马拉硫磷,和,对硫磷,中毒疗效好，,对,乐果,则无效,2碘解磷定对,骨骼肌,的作用,最为明显,，能迅速控制肌束颤动，,对,CNS,中毒症状（昏迷）也有效,对其他,植物神经系统功能的恢复较差。,3、但不能直接对抗体内积聚的,ACh,（,M,样中毒症状,）,，故应与阿托品合用,不良反应,注射,过快和剂量过大引起。,轻度乏力、视力模糊、眩晕；恶心、呕吐和心动过速等反应,。,氯解磷定（,pralidoxime,chloride,）,1、作用及用途同解磷定,2、氯解磷定具有作用,强、给药方便、不良反应轻而少、价格低廉等优点,，,性质稳定；,im,iv,给药均可,；临床常用药,现已成为胆碱酯酶复活药中的首选药物，用于抢救有机磷酸酯类中毒。,杨,XX,，,男性,20,岁，棉农。,患者,7,月,参加棉田喷农药,E1059,作工作时常有药液溅身，衣着为药液浸透，,当,日下午起觉腹部轻微疼痛，但仍继续工作。,5,时腹痛加剧至,8,时患者昏迷，肌束颤动，呼吸迫促，瞳孔缩小，口鼻不断流出白沫，两眼上翻，面色苍白青紫，四肢厥冷，大小便失禁，送入我院急诊。,诊断：有机磷农药中毒。,治疗经过：,1、用2%,碳酸氢钠,溶液洗胃，,并给,青霉素、庆大霉素,预防感染,2、立即静脉注射硫酸,阿托品,6,mg,，,5,分钟后又注入阿托品,4,mg,，,5,分钟后肺水肿仍严重，瞳孔依旧如针尖大小，以,解磷定,(,PMA)I,克溶于,30,ml,生理盐水中，缓慢静脉注射，,此后每,15,分钟给予,阿托品,3,mg,，,一小时内共注射,阿托品,25,mg,，,并随时擦去口鼻内之分泌物，,患者开始好转，,呼吸道分泌物减少。眼球开始活动，瞳孔较前扩大，,其后,阿托品,改为每30分钟一次，每次静脉注射3,mg，1.5,小时内共用阿托品9,mg，,前后36小时共用,阿托品48,mg，,患者开始苏醒，仅意识微模糊呼吸道无分泌物，脉搏90次分，呼吸22次分，,自觉乏力发热，,暂停阿托品注射,仅给,50%葡萄糖,10,ml，,生理盐水60,ml,静脉注射一次，约三小时后，自述已无何不适，,继续观察三天后出院,讨论题：,1,E 1059,中毒为何产生,-,上述症状：,2阿托品、解磷定,(,PAM),治疗,“,1059,”,中毒的机理是什么,3.,如何正确使用阿托品？,病例讨论（二）,某男，,24,岁,。因,20min,前口服敌敌畏,15mL,而入院治疗。,体检：,嗜睡状，大汗淋漓，呕吐数次。全身皮肤湿冷，无肌肉震颤。双侧瞳孔直径,23mm,对光反射存在。,体温、呼吸,及血压基本正常。双肺呼吸音粗。,化验,：,WBC14.2109/L,，中性,93,，余未见异常。诊断为急性有机磷农药中毒。,入院后，用,2%,碳酸氢钠,溶液洗胃，,静脉注射,阿托品,10mg,次，共,3,次,静脉注射,山莨菪碱,10mg,，,解磷定,1g,，,并给,青霉素、,庆大霉素,及输液治疗,之后，瞳孔直径为,56mm,，,P, 72/min,，律齐，皮肤干燥，颜面微红。不久痊愈出院。,讨论：,（,1,）对口服有机磷中毒的病人洗胃时应注意哪些问题？,（,2,）如何正确使用阿托品？,（,3,）为什么在使用,M-R,阻断剂时，又给于解磷定治疗？,思考题,1试述毛果芸香碱治疗青光眼的机制。,2试述新斯的明的药理作用和临床应用,3试述新斯的明治疗重症肌无力的作用机制,4试述有机磷酸酯类急性中毒的解救措施,5解救有机磷中毒为什么需合用阿托品和胆碱酯酶复活药？,