热疗在消化道肿瘤综合治疗中地位

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2016/6/11,#,热疗在消化道肿瘤综合治疗中的地位,吴稚冰,杭州市,第一人民医院集团,杭 州,市 肿,瘤 医 院,GlOBOCAN 2010,GlOBOCAN 2010,消化道肿瘤,治疗主要手段,肿瘤,TCM,：中医药,BSC,：对症支持治疗,放疗,化疗,手术,热疗,生物治疗,BSC,TCM,靶向治疗,主要治疗手段,辅助治疗手段,肿瘤热疗发展了,500,年,走向精准,磁共振温度成像,氢原子共振频率,f=42.56(MHz)xB,测量得到的参数,T1, T2, D,温度变化会影响共振参数测量,温度场磁共振成像,Pennes Bioheat Equation,（潘尼斯生物热物理公式）,相控阵,列射频,聚焦加热,NRL-X,采用温场核磁共振成像指导下相位阵列射频聚焦加热的三维适形深部肿瘤热治疗,美国,Pyrexar,公司的,BSD3000,美国,INSIGHTEC,公司磁共振引导下的,HIFU,ExAblate 2000,ExAblate uses,Magnetic Resonance guided Focused Ultrasound,热疗联合放疗,热疗与放疗具有协同增效作用；,放射增敏作用主要机制：热疗对,S,期细胞敏感，热疗能杀伤乏氧细胞，热疗能抑制,DNA,放射损伤的修复；,研究热点：肿瘤乏氧微环境与热疗之间的关系，热疗诱导,HSPs,家族的功能和靶向,HSPs,治疗。,热疗,联合,化疗,1.,加温改变化学药物的药代动力学，使肿瘤局部血流量增多；使细胞膜通透性增高,从而使肿瘤细胞对化疗药物的吸收增加，使某些化疗药物如铂类，蒽环类等的细胞毒性增强,2.,加温抑制了,DNA,多聚酶介导的,DNA,损伤修复作用,使某些蛋白质变性,加温可能会逆转某些化疗药物的多药耐药,3.,热疗作用于,S,期细胞，从而和有些细胞周期特异性或非特异性药物起协同增强作用,4.,加温与化疗的协同作用可能还在于加强某些基因的表达及增强，如,Bax、p53,等，诱导白介素（,interleukin, IL）、,肿瘤坏死因子（,tumour necrosis factor, TNF）,及其他细胞因子的作用等,热疗联合放化疗,热疗本身的低毒副作用特点使热疗和放化疗联合的三联疗法成为可能；,热放化联合可以使三种抗肿瘤治疗手段在时间和空间上产生最佳结合，协同增效作用达到最佳，在头颈部肿瘤和胸部肿瘤的临床实践中得到了证实。,热疗在食管癌综合治疗中的应用；,热消融技术在晚期结直肠癌和胰腺癌中的临床应用；,腹腔热灌注化疗在局部晚期消化道肿瘤中的作用；,热敏脂质体联合热疗在肝癌中的临床尝试；,热免疫疗法在消化道肿瘤中的应用；,化疗联合热疗治疗食管癌的,Meta,分析,研究纳入,11,个,RCT,，其中一篇为发表在,International Journal of Hyperthermia,，其余均为中文文献。,研究共纳入,641,例患者，热化疗组,331,例患者，单纯化疗组,310,例患者。,李征,等,.,中华肿瘤防治杂志,(2013) 20(1), 61-66.,Study Design,Esophageal Cancer,Stage:,-,KPS70,Age: 65 y (41-79),Radiotherapy(60-66Gy,，,5F/week,6-7weeks+Chemo(DDP25mg/m2d1-d5+5FU450mg/m2d1-d5/4-6 cycles)+Hyperthermia within 2 hours of RT(BSD2000 system,/1h,2F/w,6-12F),78 cases,primary tumor response:,31 (39.7%) exhibited a complete response (CR) of the primary lesions, 43 (56.4%) exhibited a partial response (PR) and 3 (3.9%) cases exhibited stable disease (SD). The total response rate (CR + PR) of the primary tumor to the trimodal treatment was as high as 96.1%.,Results,：,小结,晚期食管癌化疗同时联合射频无创热疗能够提高近期有效率，降低化疗副反应；,同步放化疗是局限期食管癌的标准治疗；,在同步放化疗基础上联合射频无创热疗有可能获得更高的临床疗效，值得深入研究；,热疗在食管癌综合治疗中的应用；,热消融技术在晚期结直肠癌和胰腺癌中的临床应用；,腹腔热灌注化疗在局部晚期消化道肿瘤中的作用；,热敏脂质体联合热疗在肝癌中的临床尝试；,热免疫疗法在消化道肿瘤中的应用；,图像引导下的热消融,MR,引导下的,HIFU,消融,1,例肺癌患者，左侧胸痛，,PETCT,发现左侧肋骨病变，,MR,提示肋骨破坏，接受,MR,引导下,HIFU,治疗,磁共振扫描后勾画病变肋骨的靶区，然后将超声聚焦在靶区范围，同时,MR,提供实时测温和热图，自动描绘,T90,温度曲线,2008,年,2,月,-2015,年,4,月治疗了,150,例胰腺癌患者，其中,45,例不能手术患者进行了研究,标准的吉西他滨单药化疗（,1g/m,2,）或联合奥沙利铂（,130mg/m,2,），联合,HIFU,治疗,观察临床有效率和生存时间,首要终点：,ORR,次要终点：,OS,原发灶无法切除或出现肝脏转移，其他远处转移除外,结果：,临床近期有效率,ORR 82%,，其中,11,例完全缓解（,25%,）；,中位生存时间,16m,（,6m-3.4year,），,5,年生存率,33.5%,；,不良反应，,2,例出现中度胰腺炎，,III,度皮肤烫伤,2,例，十二指肠穿孔,1,例；,结论：与同期患者比较，,HIFU,联合化疗能够改善,III,/IV,期不能手术胰腺癌患者的生存时间，毒副反应可以接受。,119,例不能手术切除肝转移结直肠癌患者,59,例患者接受系统全身治疗,mFOLFOX6,贝伐单抗联合,RFA,60,例患者接受系统全身治疗,mFOLFOX6,贝伐单抗联,OS,和,PFS,主要研究终点是,30,个月,OS,率超过,38%,；,次要终点,PFS,结果,联合治疗组,30,月,OS,率,61.7% 95% (CI) 48.2-73.9,，达到首要终点；,对照组,30,月,OS,率也有；联合组中位月,vs,对照组,40.5,月,(P = 0.22),；,联合组和对照组,PFS,分别为,16.8,月,(95% CI 11.7-22.1),和,9.9,月,(95% CI 9.3-13.7),，,3,年,PFS,率联合组和对照组分别为,27.6%,和,10.6%,，。,结论,RFA,联合系统全身治疗达到较好的,30,月,OS,率，但与单纯全身系统治疗没有统计学差异；,RFA,联合全身系统治疗比单纯全身治疗提高了,3,年,PFS,率和中位,PFS,；,值得进一步,III,期临床研究。,热疗在食管癌综合治疗中的应用；,热消融技术在晚期结直肠癌和胰腺癌中的临床应用；,腹腔热灌注化疗在局部晚期消化道肿瘤中的作用；,热敏脂质体联合热疗在肝癌中的临床尝试；,热免疫疗法在消化道肿瘤中的应用；,腹腔热灌注化疗简史,1977,1979,2000,Future,腔内灌注管理系统,首次临床应用加热噻替派治疗腹膜假粘液瘤,更多研究相继证明热疗与化疗联合应用抗肿瘤的有效性,1980,1990,日本外科医生提出腹腔灌注疗法与肿瘤细胞减灭术相结合,开展一项针对消化系来源的腹膜恶性肿瘤的前瞻性非随机临床,II,期研究,肿瘤细胞减灭术与腹腔热灌注化疗在世界多个医疗中心广泛用于各种腹膜恶性肿瘤,2010,腹膜假粘液瘤，腹膜间皮瘤，结直肠、胃、卵巢腹膜转移瘤的治疗标准仍需进一步评估,Today,腹腔热灌注化疗的药物选择,影响腹腔内化疗效果的药物因素主要是不同化疗药物的选择，其次是增效剂的不同选择。,一般认为，抗癌药物的选择应遵循以下几点要求：药物必须能通过自身或其代谢产物有效杀死肿瘤细胞；有低的腹腔通透性及小的腹膜刺激；有较强的穿透肿瘤组织的能力；能很快从血浆中清除。低脂溶性及高分子量的药物，由于其在腹膜内的弥散速度较慢，清除缓慢，故有较好的效果。,腹腔热灌注化疗的药物选择,常用药物：紫杉类，伊利替康，吉西他滨，培美曲塞，顺铂，卡铂，,BLM,，阿霉素、表阿霉素、,IFO,、奈达铂，丝裂霉素，羟喜树碱，氟尿嘧啶或氟尿苷等；,常用的联合方案有顺铂,5Fu/,氟尿苷（,FUDR,），顺铂,+,依托泊苷（足叶乙苷），卡铂,5Fu,等，紫杉类,+,铂类；,亦有采用,IL2,、,TNF,及,IL2/CIK,细胞联合腹腔内注入等免疫治疗；,近来研究发现紫杉醇和泰索帝均为高分子量、非水溶性化合物,(,紫杉醇,853,9,、多西紫杉醇,861,9),，不易被血管吸收，在腹腔内滞留的时间较长，且二者对癌细胞的杀灭作用与药物浓度呈正相关且耐受性良好，因此紫杉类药物是腹腔灌注给药的理想选择之一。,Marchettini,研究发现腹腔给予多烯紫杉醇,(docetaxel)90 min,后腹水中药物浓度是静脉给药时的,2500,倍，腹水中药物,AUC,是血浆,AUC,的,976,倍，腹腔给药后腹壁、胃、结肠组织中的药物浓度明显高于静脉给药时的浓度。,邹多武等实验发现用腹腔注射和静脉注射两种不同的方式给予卡铂,(carboplatin,，,CBP),后，,24 h,时腹腔给药的,AUC,值比静脉给药的,AUC,高,17,倍。,腹膜恶性肿瘤行肿瘤细胞减灭术联合腹腔热灌注化疗的疗效,这种强有力的局部治疗方式能够提高部分腹膜转移瘤患者生存率。,目前，这种治疗方式只在,II,期临床研究和少量,III,期临床研究中显示出其疗效。,694,例腹腔肿瘤患者，其中,226,例（,32.6%,）明确病理来源，回顾研究（,2005,年,1,月,-2011,年,12,月）；,所有患者首先接受肿瘤细胞减灭术，术后麻醉下接受即刻腹腔热灌注化疗（,HIPEC,）,观察：术后并发症发生率，再手术率，再住院率，住院时间等,结论,对于局部晚期腹腔恶性肿瘤采用细胞减灭术联合,HIPEC,有效；,肿瘤细胞减灭术联合术中,HIPEC,死亡率在,3%,以下，其他感染出血等发生率较低，安全性可以接受。,Tristan D A Systematic Review and Meta-analysis of the Randomized Controlled Trials on Adjuvant Intraperitoneal Chemotherapy for Resectable Gastric Cancer. Annals of Surgical Oncology 2007.14(10):27022713,Meta,分析,腹腔热灌注化疗能延长胃癌患者生存期，不增加并发症,胃癌预防性热灌注化疗的应用研究,PF,方案联合顺铂腹腔热灌注化疗术后辅助化疗,治疗局部晚期胃癌的临床研究,41,例局部晚期胃癌患者,（,II,），年龄,38-70,岁，男性,26,例，女性,15,例,Paclitaxel 135mg/m,2,CF,、,5FU 500,mg/m,2,d1-d5,DDP 75mg/m,2,HIPEC d5,（每,3,周重复）腹部热疗，每周,1,次，每次,90min,，腹腔温度；,40,42.5,观察终点：复发部位，副反应，,DFS,和,OS,胃癌,D2,根治术,Results: Clinical data of,patients,Items,Conditions of Patients (n=41),Gender,Male,26,Female,15,Age(years),Median,53,Range,38-70,Pathological type,Adenocarcinoma,27,Signet ring cell carcinoma,12,Mucinous adenocarcinoma,2,Stage,8,A,17,B,9,7,Surgery Mode,Subtotal gastrectomy,23,Total gastrectomy,18,DFS,The median disease free survival time (DFS) of patients was with 95% confidence interval (31.6-50.0 months),OS,Results: Survival time,The median overall survival time (OS) was with 95% confidence interval (34.9-61.1 months),INT0116 Study Chemoradiotherapy PFS,30m,OS,35m, Chemotherapy PFS,19m,OS,26m,Results: Adverse reactions,Adverse reactions,0,1,2,3,4,1/2(%),3/4(%),leukopenia,3,13,21,3,1,82.9,9.8,anemia,9,12,19,1,0,75.6,2.4,thrombocytopenia,2,16,20,1,2,87.8,7.3,nausea /vomiting,5,17,16,2,1,80.5,7.3,Liver dysfunction,30,11,0,0,0,26.8,0,Renal dysfunction,39,2,0,0,0,4.9,0,Cardiac dysfunction,35,6,0,0,0,14.6,0,fatigue,18,21,2,0,0,56.1,0,Neurotoxicity,30,10,1,0,0,26.8,0,Chemical peritonitis,39,1,1,0,0,4.9,0,小结,腹腔热灌注化疗（,HIPEC,）已经被较多的临床研究和,Meta,分析证实在消化道肿瘤腹膜腔种植恶性肿瘤治疗中的有效性；,有效的肿瘤减灭术基础上联合,HIPEC,能够延长患者生存时间；,也有观点认为对于晚期胃肠道肿瘤,HIPEC,能够提高生存质量和延长,OS,趋势。,热疗在食管癌综合治疗中的应用；,热消融技术在晚期结直肠癌和胰腺癌中的临床应用；,腹腔热灌注化疗在局部晚期消化道肿瘤中的作用；,热敏脂质体联合热疗在肝癌中的临床尝试；,热免疫疗法在消化道肿瘤中的应用；,OPTIMA,研究,285,例,不能手术或手术后复发原发性肝细胞肝癌，单个肝癌病灶在,3-7cm,大小,接受,45,分钟射频消融联合静脉注射,ThermoDox,（,20mg/m,2,）,单纯接受,45,分钟射频消融治疗,OS,和,ORR,主要研究终点,OS,次要研究终点,ORR,使用纳米热敏脂质体包裹化疗药物，利用温度控制脂质体内药物释放,STL,（热敏脂质体）：二棕榈酰基,-,胆碱磷酸,-,二硬脂酰,-,乙醇胺；,STL,：单层球形结构，直径：,160nm,；,阿霉素包裹于,STL,中，比例,0.2:1,。,STL37,时在血清中十分稳定；,39-42 ,时能迅速释放包裹的阿霉素,(42 ,时,10s,内释放,95%),；,共聚焦显微镜显示，在,42,STL-DOX,相比,37,时细胞核摄取更多的阿霉素；,体内研究显示：荷瘤鼠静脉注射,STL-DOX 5mg/kg,联合,HIFU,局部加温，肿瘤在,2,天后迅速消退。,结果,治疗组,ORR 89%,，对照组,ORR55%,，,P,；,治疗组,mOS79m,，对照组，；,结论：热敏脂质体阿霉素静脉注射联合射频消融能够显著改善部分晚期肝癌患者的近期有效率和,OS,热疗在食管癌综合治疗中的应用；,热消融技术在晚期结直肠癌和胰腺癌中的临床应用；,腹腔热灌注化疗在局部晚期消化道肿瘤中的作用；,热敏脂质体联合热疗在肝癌中的临床尝试；,热免疫疗法在消化道肿瘤中的应用；,晚期胃癌腹水中分离的,Exosomes,加热后诱导肿瘤特异性,CTL,细胞应答,18,例病理证实的胃癌患者（伴有癌性腹水），在室温下采集,400g,癌性腹水，将癌性腹水在水浴加热,4,小时。经高速离心后收集上清液（含,Exosomes,微囊体）备用。,Western Blot,法检测,Exosomes,；结果,HSP70,和,HSP60,大量表达。,由此制备的,Exosomes,能刺激活化,DC,细胞并且诱导,CTL,细胞应答。,证明热应激能够增强,Exosomes,的免疫原性。,癌性腹水中高速离心分离出来的,Exosomes,HSP70,和,HSP60,Cytokine secretion,CTL activity assay,Mixed lymphocyte reaction assays,Exosomes derived from heat-treated malignant ascites are able to promote dendritic cell maturation and induce a tumor-specific cytotoxic T lymphocyte (CTL) response,Zhong H,et al. Int J Hyperthermia, 2011, 27(6):604-611,.,CONCLUSION: Exposure to heat stress can improve the immunogenicity of exosomes obtained,from malignant ascites of gastric cancer patients.,CIK,细胞腹腔热灌注治疗晚期肝癌,研究目的：,CIK,细胞腹腔灌注联合腹部热疗对局部晚期肝癌的疗效,治疗方案：局部晚期肝癌,31,例（无手术和,TACE,适应症）,年龄：,28-61,岁,分期：,-,（无腹腔外转移）,外周血,50ml,，分离单核细胞进行体外培育（,7-10d,）,3.2-3.6*10,9,水平进行腹腔内注射，,2,次,/,周，,8,次,/cycle,灌注后,2,小时进行腹部热疗。直至进展或难以耐受,评价标准：有效率，副反应，免疫功能改变，,TTP,，,OS,结果：,n,CR,PR,SD,PD,RR,对照组,31,0,10,11,10,32.25,%,有效率,免疫功能,TTP and OS,Side effects,Hyperthermia effects on Hsp27 and Hsp72 associations with mismatch repair (MMR) proteins and cisplatin toxicity in MMR-deficient/proficient colon cancer cell lines,目的：加热会导致,HSPs,表达增加，观察,HSPs,对,MMR,（,-/+,）结肠癌细胞顺铂药物的增敏作用及可能机制。,方法：,HCT116+ch2 (MMR-),和,HCT116+ch3 (MMR+),细胞系采用顺铂或顺铂联合热疗处理,(42, 1h).,观察克隆形成率，细胞抑制率，免疫荧光法观测,HSPs,的在细胞中位置的改变。,结果：对于,dMMR,的结肠癌细胞热疗使细胞对顺铂的敏感性降低了倍，而对于,MMR+,的结肠癌细胞热疗增加了顺铂化疗的敏感性，并发现,MMR+,细胞系在顺铂处理以后，,HSP27,和,HSP72,转移到细胞核内与,MLH1,和,MSH2,结合增加，免疫沉淀法证实了这一现象。,结论：第一次证明,MLH1,和,MSH2,是,HSPs,的客户蛋白，对于,MMR+,的结肠癌热疗可能是通过促进,HSPs,与,MLH1,和,MSH2,之间作用来增加对顺铂敏感性，对,dMMR,的结肠癌热疗反而增加顺铂耐药。,Sottile ML1, Losinno AD, Fanelli MA,，,et al.,Tumour Biology Laboratory, Institute of Medicine and Experimental Biology of Cuyo, National Scientific and Technical Research Council , Mendoza .,41,例晚期肿瘤患者，肠癌,32,例，壶腹,/,胆管癌,4,例，子宫内膜癌,2,例，小肠癌,2,例，胃癌,1,例,dMMR,肠癌,11,例，接受,PD-1,单抗,Pembrolizumab 10mg/kg,，每,2,周给药一次,dMMR,其他肿瘤,9,例，接受,PD-1,单抗治疗,ORR,DCR,PFS,和,OS,主要研究终点是,20,周时的,irORR,（免疫相关的客观反应率）和,irPFS,（免疫相关的无疾病进展生存期）。,pMMR,肠癌,21,例，接受,PD-1,单抗治疗,结果,三组的,20,周,irORR,分别是：,40%,，,0,，,71%,；,20,周,irPFS,分别是：,78%,，,11%,，,67%,；按,RECIST,标准评估的,ORR,和,DCR,三组分别为：,dMMR,肠癌组,40%,、,90%,；,pMMR,肠癌组,0,、,11%,；,dMMR,其他肿瘤组,71%,、,71%,。,dMMR,组中位,PFS,和,OS,均未达到，而,pMMR,肠癌组分别为,2.2,月和,5.0,月，在统计学上均有意义。,热疗在肿瘤化疗增敏或免疫增敏中扮演怎样的角色可能与肿瘤的,MMR,状态相关；,MMR,状态可以作为热化疗增敏或热免疫治疗的一个,Biomarker,。,小结,热疗能刺激机体的免疫功能，激活,NK,细胞、,CD4/CD8,阳性,T,淋巴细胞、,B,淋巴细胞，,IL-12,等细胞因子的释放等等；,热疗会诱导产生大量热休克蛋白（,HSPs,），,HSPs,作为分子伴侣在介导细胞免疫中起着重要的作用；,热疗联合主动或被动免疫用于肿瘤的治疗是值得深入研究的课题。,热疗作为一种肿瘤的辅助性治疗手段在消化道肿瘤的综合治疗中发挥越来越大的作用；,肿瘤治疗开拓发展的未来属于精准医学、属于免疫治疗，属于热物理治疗！,Thank You For Your Attention!,