第四章 生物医用高分子材料(3)—药用高分子材料.

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,主要内容：,小分子药物高分子化,药理活性高分子药物,药物控制释放机制与动力学,用于控制释放的高分子材料,第四章 生物医用高分子材料（3）,药用高分子材料,1,1. 概述,药用高分子的由来与发展：,我国是医药文明古国，中草药用于治疗生物体疾病的历史十分悠久，,天然药用高分子,的使用要比西方国家早得多。东汉张仲景（公元142219）在伤寒论和金匮要略中记载的栓剂、洗剂、软膏剂、糖浆剂及脏器制剂等十余种制剂中，首次记载了采用,动物胶汁、炼蜜和淀粉糊等天然高分子,为多种制剂的赋形剂，并且至今仍然沿用。,2,早在公元前1500年开始，人们就开始有意识地,利用植物和动物治病,。高分子化合物在医药中的应用虽然也有相当长的历史，但早期使用的都是,天然高分子化合物，如树胶、动物胶、淀粉、葡聚糖、甚至动物的尸体等,。,如今，尽管天然高分子药物在医药中仍占有一定的地位，但无论从,原料的来源、品种的多样化以及药物本身的物理化学性质和药理作用等方面看，都有一定的局限性,，远远满足不了医疗卫生事业发展的需要。,3,近一个多世纪以来，通过有机合成的方法获得了大量的,小分子药物,，为推动全球医疗事业起了巨大的作用。但是：,小分子药物却同时存在着很大的,副作用,。,此外，小分子药物,在生物体内新陈代谢速度快，半衰期短，易排泄,，因而在发病期间要频繁进药。过高的药剂浓度常常带来过敏、急性中毒和其他副作用。,另一方面，小分子药物对进入体内指定的部位也缺乏选择性，这也是使,进药剂量增多、疗效较低,的原因之一。,4,在这种背景下，药用高分子的研究受到了人们的重视。,高分子药物具有低毒、高效、缓释和长效等特点。,与生物体的相容性好，停留时间长。还可通过,单体的选择和共聚组分的变化,，调节药物的释放速率，达到提高药物的活性、降低毒性和副作用的目的。进入人体后，可有效地到达症患部位。,5,合成高分子药物的出现，不仅改进了某些传统药物的不足之处，而且大大丰富了药物的品种，为攻克那些严重威胁人类健康的疾病提供了新的手段。,因此,以合成高分子药物取代或补充传统的小分子药物，,已成为药物学发展的重要方向之一。,6,药用高分子的类型和基本性能：,（一） 药用高分子的类型,在不少专著中，将,药用高分子,按其,应用目的,不同分为,药用辅助材料,和,高分子药物,两类。,药用辅助材料是指在药剂制品加工时所用的、为改善药物使用性能而采用的高分子材料，例如,稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、糖包衣、胶囊壳,等。,药用辅助材料,本身并不具有药理作用，只是在药品的制造和使用中起,从属或辅助,的作用。,7,而,高分子药物,则不同，它依靠：,连接在聚合物分子链上的药理活性基团,或,高分子本身的药理作用,，进入人体后，能与肌体组织发生生理反应，从而产生医疗效果或预防性效果。,此外，近年来还逐渐形成了介于这二者之间的一类处于过渡态的高分子药物。这类材料虽然本身染不具有药理作用，但由于它的使用和存在却延长了药物的效用，为药物的长效化、低毒化提供帮助。例如,用于药物控制释放的高分子材料,。,8,（二） 高分子药物,按分子结构和制剂的形式，高分子药物可分为三大类：,(a) 高分子化的小分子药物,这类高分子药物亦称,高分子载体药物,，,其药效部分是低分子药物，以某种化学方式连接在高分子链上,。,9,(b) 本身具有药理活性的高分子药物,这类药物只有整个高分子链才显示出医药活性，它们相应的小分子模型化合物一般并无药理作用。,(c) 物理包埋的小分子药物,（药物缓释）,这类药物中，起药理活性作用的是小分子药物，它们以物理的方式被包裹在高分子膜中，并通过高分子材料逐渐释放。典型代表为药物微胶囊。,10,（三） 药用高分子应具备的基本性能,由于药用高分子的使用对象是生物体，通过口服或注射等方式进入消化系统、血液或体液循环系统，因此必须具备一些基本的特性。,对高分子药物的要求,包括：,(1) 高分子药物本身以及它们的分解产物都应是无毒的，不会引起炎症和组织变异反应，没有致癌性；,(2) 进入血液系统的药物，不会引起血栓；,11,(3) 具有,水溶性或亲水性,，能在生物体内水解下有药理活性的基团。,(4) 能有效地到达病灶处，并在病灶处积累，保持一定浓度。,(5),对于口服的药剂,，聚合物主链应不会水解，以便高分子残骸能通过排泄系统被排出体外。,如果药物是导入循环系统的,，为避免其在体内积累，聚合物主链必须是易分解的，才能排出人体或被人体所吸收。,12,小分子药物分子中常含有,氨基、羧基、羟基、酯基等活性基团,。它们是与高分子化合物结合的极好,反应点,。,小分子药物与高分子化合物结合后，,起医疗作用的仍然是小分子活性基团，高分子起骨架或载体的作用,。但越来越多的事实表明，高子骨架并不是惰性的，它们对药理基团有着一定的活化和促进作用。,2. 高分子化药物,13,从图中可见，高分子载体药物中应包含,四类基团,：,药理活性基团、连接基团、输送用基团和使整个高分子能溶解的基团,。,高分子载体药物,Ringsdorf 模型,（1975）,小分子药物与高分子的结合方式,14,连接基团的作用,是使小分子药物与聚合物主链形成稳定的或暂时的结合，而在体液和酶的作用下通过,水解,、,离子交换或酶促反应,可使药物基团重新断裂下来。,输送用基团（,定位基团）是一些,与生物体某些性质有关,的基团，如磺酰胺基团与酸碱性有密切依赖关系，通过它可,将药物分子有选择地输送到特定的组织细胞中,。,15,可溶性基团,，如,羧酸盐、季铵盐、磷酸盐,等的引入可提高整个分子的亲水性，使之水溶。在某些场合下，亦可适当引入,烃类亲油性基团,，以调节溶解性。,上述四类基团可,通过共聚反应、接枝反应等方法结合到聚合物主链上,。,16,高分子载体药物除了,Ringsdorf,模型外，四类基团还可以其他方式组合，得到分子型态各异的模型。例如,药理活性基团,位于主链中的,主链型,和位于分子两端的,端基型,等，它们通常是通过缩聚反应和活性聚合反应获得的。,17,端基型和主链型,高分子载体药物模型,18,高分子载体药物有以下优点,：,能控制药物缓慢释放，使代谢减速、排泄减少、药性持久、疗效提高；,载体能把药物有选择地输送到体内确定部位，并能识别变异细胞；,稳定性好；,副作用小。释放后的载体高分子是无毒的，不会在体内长时间积累，可排出体外或水解后被人体吸收。,19,设计高分子载体药物,需要合理地选择大分子载体和活性药物,此外,还需采用正确的连接方法。,大分子载体应具备以下基本条件:,具有可生物降解性;,毒性小、无免疫原性;,不会在体内积累;,有合适的功能基与小分子药连接;,能保持药物的原来性质和可以在目标部位释放出原药,即应具有靶向性。,20,在选择小分子药物时,要考虑活性药物的使用剂量，剂量小，可减少大分子载体的负载, 即药物连接到载体的取代度可以降低，从而减少合成难度。,活性药物必须性质稳定，并且具有可用于连接的官能团。,21,为了使高分子载体药物在体内可以将原药缓慢释放出来,连接大分子主链与药物的,共价键,应该,具有一定的稳定性和可水解性,。,用于小分子药物和大分子主链连接的功能基主要包括氨基、羧基、羟基,对于蛋白类化合物也可用巯基等。,大分子载体和药物的连接反应条件必须温和,以免对药物分子的生物活性产生影响。,22,高分子载体药物的研究和应用,药用高分子的研究工作是从高分子载体药物的研究开始的。,第一个高分子载体药物是1962年研究成功的将,青毒素与聚乙烯胺结合的产物,。至今已研制成功许多品种，目前在临床中实际应用的药用高分子大多属于此类。,23,碘酒,曾经是一种最常用的外用杀菌剂，消毒效果,很好。但是由于它的,刺激性和毒性较大,，近年来日益,受到人们的冷落。如果将碘与,聚乙烯吡咯烷酮,结合，,可形成,水溶性的络合物,。,这种络合物在药理上与碘酒有同样的杀菌作用。,由于,络合物中碘的释放速度缓慢，因此刺激性小，安全性高，,可用于皮肤，口腔和其他部位的消毒。,24,青霉素是一种抗多种病菌的,广谱抗菌素,，应用十分普遍。它具有,易吸收，见效快,的特点，但,也有排泄快的缺点,。利用青霉素结构中的,羧基、氨基,与高分子载体反应，可得到疗效长的,高分子青霉素,。,25,乙烯醇乙烯胺共聚物载体青霉素,将青霉素与乙烯醇-乙烯胺共聚物以,酰胺键,相结合，得到,水溶性的药物高分子,。,这种高分子青霉素在人体内停留时间比低分子青霉素,长,30-40,倍,。,26,以,乙烯基吡咯烷酮-乙烯胺共聚物,或,乙烯基吡咯烷酮丙烯酸共聚物,作骨架，也得到水溶性高分子青霉素，并具有更好的稳定性和药物长效性。而且聚乙烯吡咯烷酮本身可作,血液增量剂,，与生物体相容性良好。,27,乙烯基吡咯烷酮乙烯胺共聚物载体青霉素,28,乙烯基吡咯烷酮丙烯酸共聚物载体青霉素,29,利用分子中,羧基和胺基的缩聚反应,，可制得,药理活性基团位于主链,的,聚青霉素,。,30,此外，青霉素在一定条件下还可发生开环聚合：,这种聚合物的,分子量一般只能达到10003000，,其水解后的结构与原来青霉素结构不同，但实验结果表明,仍有良好的抗菌作用,，且,比低分子青毒素有更好的持久性。,31,维生素,是人体生长和代谢所必须的微量有机物，但所需量很小。按理说，人们每天食用的蔬菜、水果、谷物中的维生素已足够维持肌体活动的需要。,但实际上，,维生素并不易被人体吸收，其中大部分在进入人体后又被排泄掉了，浪费很大。,已经研制了多种维生素与高分子化合物结合的产物，药效大大提高。,32,例如,VB1 中的,羟基,能顺利地与,聚丙烯酸,中的,羧基,结合,。,33,利用半胱氨酸型聚合物中的,SH基使V,B1,开环加成，,可得到与上述高分子V,B1,不同结构的产物，但药效基本不变。,氧化开环,34,同样，V,C,（抗坏血酸）中,羟基与聚合物中的羧基以酯的形式结,合，也可得到含V,C,的聚合物。,35,低分子抗癌药,常常伴有恶心、脱发、全身不适等不良反应。如将这些药物与高分子结合，可定向地将药物输送到病灶处，为变异细胞所吸收，不会在全身循环过久，从而避免了毒性作用。,在低分子抗癌药中，有很大部分是,核酸碱类化合物,。现已将核酸碱类抗癌药大分子化。这些核酸碱类聚合物具有 DNA或 RNA 的某些性质，可以被肿瘤细胞所吸收，制止肿瘤细胞的复制，起到抗癌作用。,36,用以制备,核酸碱类聚合物,的单体主要是,尿嘧啶、腺嘌呤的乙烯基衍生物,，例如,烷硫基嘌呤,的烯烃衍生物，,5氟尿嘧啶,的乙烯基衍生物等。,乙烯基尿嘧啶是最简单的尿嘧啶单体,，能在引发作用下聚合形成水,溶性聚合物,，它,能像天然核酸那样彼此间通过,氢键缔合,，,有良好的抗肿瘤作用,。,37,用甲基富马酰氯与5氟尿嘧啶（5Fu）反应得到,单体，均聚物和共聚物都具有抗肿瘤活性。,38,从以上例子可见，,许多低分子药物在高分子化后仍能保持其原来的药效。在某些情况下，高分子骨架还有活化和促进药理活性的作用。,但必须注意到，,相反的情况也同样存在。在有些情况下，低分子药物高分子化后，药效随高分子化而降低，甚至消失,。例如，著名的抗癌药,DL对（二氯乙基）氨基苯丙氨酸,在变成,聚酰胺型聚合物,后，完全失去药效。,39,将低分子药物高分子化是克服低分子药物的缺点、提高药物疗效的一种有效方法。存在的问题有两方面：,一,是可利用的高分子骨架有限，,主要限于聚乙烯醇、聚（甲基）丙烯酸酯、聚丙烯酰胺，纤维素衍生物等有活性基团的聚合物。,二是结构因素对药理作用的影响 尚不清楚，缺乏详尽的理论指导，,造成很多药物高分子化后失去药理作用,。,因此，在低分子药物高分子化方面，还有许多工作要做。,40,3. 药理活性高分子药物,本身具有与人体生理组织作用的物理、化学性质，从而能克服肌体的功能障得，治愈人体组织的病变，促进人体的康复和预防人体的疾病等。,激素、酶制剂、肝素、葡萄糖、驴皮胶等都是著名的,天然药理活性高分子,。,近年来，,合成药理活性高分子药物,的研究工作进展很快，已有相当数量的品种进人商品市场。,41,药理活性高分子药物的研究和应用,低分子量的聚二甲基硅氧烷,具有低的表面张力，物理、化学性质稳定，具有很好的,消泡作用,，故广泛用作,工业消泡剂,。由于它无毒，在人体内不会引起生理反应，故亦被,用作医用消泡剂,，用于急性肺水肿和肠胃胀气的治疗，国内外都有应用,。,42,聚乙烯N氧吡啶能溶于水中。,注射其水溶液或吸入其喷雾剂,，对于治疗因大量吸入含游离二氧化硅粉尘所引起的急性和慢性,矽肺病,有较好效果，并有较好的预防效果。,研究表明，只,有当聚乙烯N氧吡啶的分子量,大于3万,时才有较好的药理活性，,其低聚物以及其低分子模型化合物,异丙基N氧吡啶,却完全没有药理活性。,43,这可能是由于高分子量的聚乙烯N氧吡啶,更容易吸附在进入人体的二氧化硅粉尘上,，避免了二氧化硅与细胞成分的直接接触，从而起到治疗和预防矽肺病的作用。,44,不少,聚氨基酸,具有良好的抗菌活性，,但其相应的低分子氨基酸却并无药理活性,。例如2.5 g/ml 的聚 L赖氨酸可以抑制 E. Coli 菌（大肠杆菌），但L赖氨酸却无此药理活性，赖氨酸的二聚体的浓度要高至聚L赖氨酸的,180倍,才显示出相同的效果。对S. Aureus菌（金黄色葡萄球菌）的抑制能力基本上也遵循此规律。,45,聚赖氨酸的抗菌活性,名 称,有效投药量 /(g/ml),E.Coli菌 （大肠杆菌）,S.Aureus菌（金黄色葡萄球菌）,L赖氨酸,二聚L赖氨酸,450,聚L赖氨酸,2.5,1,聚DL赖氨酸,5,3,DL鸟氨酸,聚DL鸟氨酸,10,5,DL精氨酸,聚DL精氨酸,10,5,46,肝素,是生物体中的一种多糖类化合物，分子结构中含有,SO,3,-,，COO,-,，及NHSO,3,-,等功能基团,。它与血液有良好的相容性，具有优异的抗凝血性能。,模拟它的化学结构，人工合成的,含有这三种功能基团的共聚物,，同样具有很好的抗凝血性能。但对主链结构、三种功能基团的比例等因素的影响作用，还有待于进一步探讨。,47,48,在生物体内，存在一种承担防御作用的蛋白质,干扰素,。,诱发生物体产生干扰素，要比单纯使用外来药物更能抵抗疾病的产生和发展,。,天然的多糖类化合物,对激发干扰素有良好作用。,合成的阴离子聚合物,是一类能诱发产生干扰素、激发产生广普免疫活性的重要物质，具有免疫、抗病毒、抗肿瘤的作用。,在阴离子聚合物中，最引人注目的是由,二乙烯基醚与顺丁烯二酸酐共聚,所得的,吡喃共聚物,。,49,50,吡喃共聚物,是一种干扰素诱发剂，相对分子质量17000450000，,具有广泛的生物活性,。它能直接抑制多种病毒的繁殖，,有持续的抗肿瘤活性,，可用于治疗白血病、肉瘤，泡状口腔炎症、脑炎等。它还有良好的抗血凝性，有促进肝中钚的排除的功能。,它的抗肿瘤活性与它能活化巨噬细胞有关。,吡喃共聚物的毒性比其他许多阴离子聚合物低得多，但用于临床试验仍然偏高，因此，作为抗癌药物，仍有许多研究工作要做。,51,顺丁烯二酸酐与其它单体合成的各种共聚物的药理活性差别很大，如,顺丁烯二酸酐与苯乙烯的共聚物,完全无吡喃共聚物的功能。,分子量的影响也很大，,如上述吡喃共聚物当相对分子质量,低于5万时，药理活性消失,。吡喃共聚物诱发干扰素的活性不如天然的多糖类化合物，但长效性和持续性则好得多。,52,4. 药物控制释放机制与动力学,概念：药物控制释放就是,将天然的或合成的高分子化合物作为药物的载体或介质,制成一定的剂型，控制药物在人体内的释放速度，使药物按设计的剂量，,在要求的时间范围内以一定的速度在体内缓慢释放,，以达到治疗某种疾病的目的。,53,聚合物控制的药物释放是一种,新型的给药途径,，这种体系能够保持,血液中药物的有效浓度,在一个相当稳定水平。,传统的给药方式(口服或注射)往往使血液中药物浓度大幅波动,，即有时超过治疗指数而带来毒副作用，有时未达到有效治疗范围而失去疗效。,54,血液中药物浓度随时间的变化.,(A)传统的连续多次给药方式； (B) 药物控制释放给药方式.,55,与常规给药方式相比，药物控制释放优点：,提高药物利用率、安全性、有效性；,减少给药频率；,药物被,定位释放,到病区部位，提高疗效而减少剂量,研制费用大大低于新药合成与筛选,。,56,一、物理过程控制药物释放,包括，,扩散作用：由药物分子在聚合物相内的扩散作用.,渗透作用：溶剂对聚合物材料的渗透作用,57,扩散作用控制,是最基本的释放机制，它有微胶囊和载体包容两种剂型.,扩散作用控制的药物释放体系. (a) 贮库体系；(b) 基体体系,58,在贮库型体系中,，,药物被聚合物膜包埋，通过在聚合物中的扩散释放到环境中,， 在该型中，高分子材料通常被制成平面膜、球型膜、圆筒膜等形式，,药物位于其中随时间变化成缓慢释放,。,M: 膜，R: 药物贮库,59,J,药物的摩尔迁移；,D,p,药物在膜相中的扩散系数,c,药物的浓度,z,药物在膜相中所处的位置。,药物由内核经聚合物膜扩散出来，其,速率受到聚合物膜控制,，动力学上符合,Fickian,扩散定律：,60,K,p/s,药物在聚合物膜与药芯介质之间的分配系数；,c,药物在药芯和接收相之间的浓度差；,A 膜面积；,l,p,平面膜厚度；,r,0,筒状(或球状)膜的外半径；,r,i,内半径。,对于平面膜、筒状膜和球状膜等几何形状，,药物通过量,M,i,与时间,t,的关系,分别为：,平面膜,筒状膜,球形膜,61,一般地当药物控制体系置于接收介质中时，需要一定时间才能达到稳定释放，存在滞后效应或爆发效应.,贮库式装置药物释放速率与时间的关系,62,载体包容体系,中，,药物溶解于或分散于聚合物中,。药物在聚合物中,溶解性和扩散行为是释放速率的控制因素,。,由于药物的浓度随时间延长而降低，以及药物从内部到表面的扩散距离随时间而增加，因此,释放速率将随时间而降低,。,63,对于,溶解的,药物体系，即药物是,溶于无孔高分子基质中,，药物的扩散速率方程为：,64,对于平面、柱状、球状的载体包容体系药物释放速率方程分别为：,完全释放的药物总量；,时间t时药物释放,z平面膜厚度；,r柱状体或球状体的半径。,平面,球状,柱状,65,如果,药物均匀分散在基质中,，药物从基质释放到环境中的方式可能随扩散的分配机制的变化而变化，,例如药物可以,利用基质中的微通道释放,，也可以,利用药物先溶解而出现的微通道进行输送,。,假设：(1)药物的总浓度(M,)大于其在基质中的溶解度(c,s,)；(2)固体药物首先由体系表层进行溶解，表层药物完全溶解后，下层的药物又开始溶解释放，则,66,其稳态的释放速率为,t时刻的药物释放量为,Higuchi 方程,67,另一方面，分散的药物还可能经过药物相溶解后留下的空穴和孔道扩散出来，在此情况下，药物的包容量和几何形状对释放动力学都有明显的影响。综合上述两种因素，载体包容体系在适当的配方及加工成型条件下可获得假零级释放。,68,一般来说，药物的扩散系数随药物相对分子质量增大而减小，随聚合物的柔顺性增大而增大。 对于确定的药物，选择适当的聚合物材料是至关重要的,，,药物在各种聚合物相内的扩散系数与药物相对分子质量的关系,69,渗透作用控制：,渗透作用控制是通过水对聚合物材料的渗透作用来控制药物的释放速率。,简单渗透泵,由带孔的半透膜包覆的药芯,构成，药芯由固态的水溶性药物和能产生渗透压的物质组成，半透膜由聚合物制成(类似于上述的微胶囊体系)。,70,当释放体系置于接收介质中时，,水则通过半透膜渗透进入药芯，产生渗透压，将药物从小孔挤出,。药物释放量与进入膜内的水的体积相关，释放速率则由膜的性质和药芯的渗透活性所决定。只要内部含有固体药物，穿过膜的渗透压维持恒定，就能获得恒速释放。,，即能获得恒速释放。,渗透作用控制的药物释放装置,71,另一种由渗透作用控制的体系利用聚合物基质的溶胀性质。药物与聚合物以溶解或分散形式组成密实的药丸或微球(类似于上述的载体包容体系)。所用的聚合物为,水凝胶,。,溶胀作用控制的药物释放机制,72,此体系需要,能溶胀，但不能溶解的玻璃态聚合物,。常用半结晶或轻度交联的聚合物，如甲基丙烯酸羟乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物、EVA共聚物、交联PVA 等水凝胶。,释放速率主要与溶胀过程有关，其中,水凝胶的亲水性与交联密度是,两个重要的参数、通过调节可以获得恒速释放。,73,二、化学过程控制,化学过程控制有两种形式：,可生物降解性聚合基质体系,，其中药物溶解或分散于聚合物中；,聚合物药物结合体系,，药物分子以共价键连接在聚合物的主链或侧链上。,74,(1) 聚合物基质体系,在聚合物基质体系中，,如果采用的基质材料是可以在体内降解的生物降解材料,，药物的释放速率不仅受到,扩散速率的影响,，而且还会受到,降解速率的影响,。,在均相降解过程中,，药物的释放,通过扩散和浸蚀,同时进行。在降解过程药物的扩散系数随时间的延长而增大：,75,这种情况下，药物在基质体系中通过扩散进行释放的速率为：,扩散和生物降解过程如能保持合适的同步性,，活性剂（药物）的释放速率可以达到零级。,76,材料降解的基本形式,均相降解（本体降解）,非均相降解（表面降解）,77,外形保持不变，结构逐渐变松,分子量和力学性能下降在先，,质量损失滞后,表层分子量和质量同时下降,降解速率不随时间变化,力学性能变化很小,78,不同初始分子量样品的聚D,L-乳酸膜in vivo失重情况,本体降解通常有一个,诱导期,。在诱导期内，聚合物基质降解是逐渐的，几乎没有失重。,当聚合物分子量达到某一临界值时,，失重相对加快。,溶蚀开始前的诱导时间强烈依赖着样品的初始分子量,。,79,Bulk Erosion,Surface Erosion,80,81,对于非均相降解机制,，降解作用仅发生在聚合物基质的表面(,表面溶蚀,)，由外表逐渐向内部发展，只是,已发生降解的部位药物,才能扩散出来。,当药物在基质内的扩散作用可忽略时,，药物释放速率受溶蚀过程控制,，可恒速释放药物。,但,当药物的扩散作用不能忽略时,，释放动力学介于零级和一级之间。,82,(2)聚合物药物结合体系,在聚合物药物结合体系中，药物分子以,共价键连接,在聚合物的主链或侧基上，,只有通过敏感化学键的水解或酶解作用，释放出自由的活性药物,。,83,敏感化学键的水解或酶解速率是释药的控制步骤,，另外，水渗透进入载体内部以及已断裂的药物扩散出来都会影响药物的释放速率。,对于侧链结合方式、药物往往,通过间隔基与聚合物主链相连,，断裂点包括药物与间隔基之间的化学键以及间隔基与主链之间的化学键，因此，,引入间隔基可为控制释放速率提供有效的方法,。,84,在聚合物药物结合体系中，,靶向性高分子药物,是其中最引入注目的，,它把活性药物连接在对特定病区具有识别功能的分子上(如抗体),，将药物带入病区再释放出来，达到特殊的治疗效果。,这是理想的靶向性高分子药物的模型(Ringsclorf模型),集活性药物、靶向性基团和调节溶解性的链段于一体,。适用于组织靶向性、细胞靶向性和亚细胞靶向性抗肿瘤高分子药物。,85,降解类型与化学结构：,降解可分为体外降解与体内降解两类。影响体外降解因素很多，如热、紫外线、辐 射、大气、微生物、水、电等。,从理论上讲，所有高分子材料都会老化、降解，只是时间长短不同而已。体内材料降解的主要影响因素是,水与酶,(包括PH影响)。,86,依据,材料中不稳定键的所处位置不同,，可将其降解聚合物的药物传递分为五种类型。,以A为活性剂（药物分子）；X为可水解的不稳定基团，如酯键等；R为疏水基,不稳定键是主链骨架的一部分，键断裂时产生小分子，可溶性聚合物片断。此时，包埋的药物A得到释放。,87,不稳定键为支链并连有疏水基因R，键断裂释出疏水基团，导致聚合物溶解与药物释放。,88,聚合物存在,交联网络,，不稳定键断裂，释放出药物A与,可溶性聚合物碎片,，它的大小取决于交联网络中可水解键的密度。,89,药物基团直接连于聚合物的主链或支链，药物基因既可以以高分子的形式发挥作用，也可以通过某些键的断裂释放药物分子而达到治疗目的，这两种类型也即为高分子药物,90,无论哪一种类型，,药物的释放速率都与化学键的断裂难易程度有关，而,高分子的水解与结构有关,如：,杂链要比碳链聚合物水解速率快；另外支链疏水基团较大，疏水性强的聚合物、吸收水性能差，也不易在主链发生水解。,91,此外，高分子的分子量及其分布、分子的聚集形态对降解也影响较大。一般地，,聚合物结晶度高的聚合物水解较慢,。,体液因素对于聚合物降解影响很大,，因为人体不同组织，成分不同，同一种材料在人体内不同位置，降解快慢也不同。肠溶片、结肠定位给药系统等就是根据这一原理来设计的。,92,三、体外调节控制,体外调节控制是利用一些物理手段如,磁场、超声波或电场来加强或调节药物的释放速率,，即脉冲释药体系。,磁场控制体系中，药物和磁性粉末均匀地分散在聚合物基质中，药物按通常的扩散机制释放出来。当外加一个振荡磁场时，则大大地加快释放速率。,超声波被用来加强药物从聚合物基质中释放的速率。,电场控制对于透皮给药体系具有良好的促进作用，离子化的聚合物在外加电场的作用下加快释药速率，组成脉冲释放体系。,93,四、自动调节控制,自动调节控制是药物释放体系,根据体内由疾病引起的某些生理变化,而作出相应的反应来调节药物释放速率,。如：,糖尿病患者的血糖浓度经常变化，使用胰岛素治疗时，,要求药物释放体系能随葡萄糖浓度增大而加快胰岛素的释放速率,。,94,体系一：,自动调节体系是,使聚合物膜的通透性与葡萄糖浓度相关联,。,这种体系由多孔膜包覆饱和胰岛素溶液组成,，该膜由PHEMA水凝胶组成，其中还,含有侧链氨基和固定化葡萄糖氧化酶,。当葡萄糖扩散进入水凝胶相内，,被酶催化氧化成葡萄糖酸，降低了膜内的pH值，导致氨基质子化，增加水凝胶的通透性,，释放胰岛素的速率加快。,95,体系二：Ito等将葡萄糖脱氢酶(GDH)、尼克酰胺(NAD)、黄素腺嘌呤二核甘酸(FAD)先后固定于,丙烯酸接枝的PMMA膜上,，然后以二硫键将胰岛素连接在膜上。,当葡萄糖浓度高时，,在GDH作用下氧化脱氢，产生的电子经NAD和FAD传递至二硫键，使二硫键还原而断裂，释放出游离的胰岛素。,96,体系三：Kim等,利用刀豆球蛋白A对葡萄糖及其类似物（糖基胰岛素）的,竞争性结合作用,，制成对葡萄糖浓度敏感的胰岛素释放体系,。,97,自动调节控制或智能药物释放体系的独特功能已引起人们的极大兴趣。目前研究得较多的是pH敏感性、温度敏感性、离子强度敏感性聚合物及其释放性能,。,98,生物降解控缓释系统药物释放影响因素：,药物从生物降解控缓释系统中释放受许多因素影响，情况很复杂。主要的影响因素有,剂型、载体种类与性质、药载比、药物在介质中溶解度、药物与载体材料的相容性,等。,99,药物控制释放方法与给药途径的关系:,100,5. 用于控释体系的高分子材料和高分子抗癌药（自学P166-171）,101,