药理治疗中枢神经系统退行性疾病药

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,1.,掌握左旋多巴的作用、机制、应用和不良反应。,2.,熟悉帕金森病的发病机制，熟悉其他抗帕金森,病药的临床应用。,3.,了解治疗阿尔茨海默病药物的种类,。,本章要求,1,指一组因中枢神经元退行变性、脱失而引起的慢性进行性神经系统疾病的总称。,包括：,帕金森病（,Parkinsons disease, PD),阿尔茨海默病,(Alzheimers disease, AD),亨廷顿舞蹈病,(Huntington disease, HD),肌萎缩侧索硬化症,(amyotrophic lateral sclerosis,中枢退行性疾病,2,3,我不是植物人，只是全身渐渐不能动了,我有话要说，只是说不出来,我很想吃东西，但是不能吞咽,我很想抓痒，但是手不能动,我很想活动，但是脚站不起,我头脑清楚，但是只有眼睛会动,请让我安宁地活着、尊严地死去。,在我的梦里，我能爬上高高的山峰,在我的梦里，我是一名真正的武士,在我的梦里，我能抚摸我美丽的长发,在我的梦里，我能去任何想去的地方,在我的梦里，我能亲吻我的爱人,在我的梦里，我不会被困在坚固的壳里,在我的梦里，我与渐冻人毫不相干,但是，我就要走远，,因为在现实中，我就是一个渐冻人。,台湾作家沈心慧,Stephen William Hawking,4,治疗药物,随着社会发展和人口老龄化的出现，本组疾病已成为继心血管疾病和癌症之后,，,严重影响人类健康的第三位因素。,但除,PD,患者通过合理用药可延长其寿命和改善其生活质量外，其他疾病的治疗效果均不理想。,本章重点介绍治疗帕金森病的药物。,5,第一节 抗帕金森病药,(,Anti-Parkinsons disease Agents,),帕金森病,(Parkinson disease, PD),，又称震颤麻痹,(paralysis agitants),，是锥体外系功能紊乱引起的一种慢性中枢神经系统退行性疾病。,1817,年由英国人,James Parkinson,首次描述。,6,如,Mn,+,，,CO,，某些药物（利血平，部分抗精神病药）等,临床分四种类型：,原发性,动脉硬化性,脑炎后遗症性,化学药物中毒性,7,PD,的四组征候群,PD,主要病变部位：,基底神经节。黑质致密带中央部分受损较重，神经细胞（尤其是黑色素细胞）变性或减少，甚至完全消失,4,、,共济失调,2,、肌肉可逆性强直或僵硬,1,、静止震颤,3,、运动迟缓,8,Rigidity and hypertonicity,Vacant,fixed,seborrhea,immobility,9,发病机理,多巴胺学说,黑质纹状体多巴胺能神经胆碱能神经功能失衡,多巴胺能神经,以,DA,为递质，对脊髓前角运动神经元起抑制作用,胆碱能神经,以,Ach,为递质，对脊髓前角运 动神经元起兴奋作用,正常情况下二者处于平衡状态,10,兴奋性递质,抑制性递质,生理状态下：,PD,时：,DA,Ach,抑制性递质,兴奋性递质,Ach,DA,药物作用：,11,治疗,PD,的药物：,增强,DA,功能：,多巴胺的前体药,-,左旋多巴,氨基酸脱羧酶抑制药,-,卡比多巴,MAO-B,抑制药,-,司来吉兰,COMT,抑制药,-,硝替卡朋,多巴胺受体激动药,-,溴隐亭,促多巴胺释放药,-,金刚烷胺,拮抗,Ach,功能,：,苯海索、苯扎托品等,12,按作用机制分为,中枢拟,DA,药物,左旋多巴,中枢,DA,受体激动药,溴隐亭,左旋,多巴增效剂,外周脱羧酶抑制剂,卡比多巴,单胺氧化酶,B,抑制剂,司来吉兰,拟多巴胺类药,影响,DA,释放和再摄取药,金刚烷胺,COMT,抑制药,硝替卡朋,13,左旋多巴,（,levodopa,，,L-dopa,）：,DA,的前体,酪氨酸,L-dopa,DA,14,15,（一）多巴胺前体药,左旋多巴（,Levodopa，L-dopa）,L-dopa,DA,脱羧酶,外周,DA ,不良反应,中枢,DA ,治疗作用,体内过程,问题：为什么不能直接补充,DA,？,本药口服后主要在小肠经主动转运系统而迅速吸收, 0.5,2 h,达血浆高峰浓度，,t,1/2,为,1,3 h,。本药的吸收率与胃排空时间和胃液的,pH,值有关，如胃排空延缓和胃内酸度增加，均可降低其生物利用度。,16,Why were used,combination with,L-dopa and carbidopa?,心宁美,L-dopa,临床应用,治疗,PD,对各型病人均可用,1,）轻、中度疗效好，重症或年老体弱者疗效差,2,）对肌肉僵直和运动困难疗效好，对肌肉震颤差,3,） 起效慢，,2-3,周体征改善，,1-6,个月后疗效最强,4,）用药早期，,80%,症状改善，,20%,恢复正常运动状态,5,）先改善肌肉强直和运动迟缓，后改善震颤，对痴呆症状不明显,6,）,3-5,年后疗效已不显著，,COMT,抑制剂有预防作用,7,）服用,L-DOPA,的,PD,患者寿命明显延长、生活质量提高,不用于由吩噻嗪类药物引起的帕金森综合征？,17,2.,治疗肝昏迷,肝脏功能受损苯乙胺、酪胺 脑内假性神经递质苯乙醇胺、羟苯乙胺 ,CNS,功能紊乱,-,肝昏迷,L-dopa,在中枢转化为,DA,、,NA,，对抗伪递质的作用,18,L-dopa,不良反应,1,、胃肠道反应：,外周,DA,刺激胃肠道；,DA,刺激延髓催吐化学感受区,D,2,受体,2,、心血管反应：,体位性低血压：外周,DA,抑制,NA,释放；舒张血管。,心律失常：,DA,作用于心脏,受体。,一、早期反应,19,1,、运动过多症：,DA,受体过度兴奋，,2,年达,90%,。,2,、症状波动：,开,-,关反应,防治：,AADC,抑制药、,DA,受体激动药、,MAO,抑制药，改变用药方法。,3,、精神症状：,精神错乱、幻觉、抑郁等，,可用氯氮平治疗。,二、长期反应,20,L-dopa,药物相互作用：,1,维生素,B,6,：,L-dopa,脱羧酶辅酶，加速,L-dopa,在外周脱羧，减少其进入脑循环，减轻其疗效、加重不良反应,2,某些抗精神病药和降压药：,吩噻嗪类、利血平等通过阻断中枢,DA,受体和耗竭,DA,储存引起药源性帕金森氏综合征。因拮抗,L-dopa,作用，不能合用,3.,抗抑郁药,能加重,L-dopa,的直立性低血压,21,1,、,AADC,抑制药,不易透过,BBB,。选择性抑制外周,AADC,。与,L-dopa,合用，减少后者在外周脱羧，更多进入黑质、纹状体，提高疗效、减少不良反应。,卡比多巴,*左旋多巴的增效药,卡比多巴：,L-dopa,（,1,：,4,或,1,：,10,）合用，使,L-dopa,最适有效量比单独用时减少,75%,。,但卡比多巴,单独应用无效。,22,2,、,MAO-B,抑制药,司来吉兰,选择性抑制,MAO-B,，增加,L-dopa,疗效，减少副作用，消除“开,-,关反应”。,大剂量也可抑制,MAO-A,，使外周,NA,聚集，引起高血压危象。,MAO,：,A,：肠道，代谢外周单胺类物质,B,：黑质,-,纹状体，代谢,DA,。,左旋多巴的增效药,23,3,、,COMT,抑制药,降低,L-dopa,的降解、又减少其代谢,L-dopa,生成的,3-OMD,（,3-O-,甲基多巴）对,L-dopa,转运入脑的竞争性抑制作用。提高,L-dopa,的生物利用度。,硝替卡朋：,不易通过,BBB,，不影响脑内,COMT,。,托卡朋：,同时抑制外周和中枢的,COMT,。有肝损害。,左旋多巴的增效药,24,D,2,类受体强激动剂，对外周,DA,受体、,-R,有弱激动作用。,*多巴胺受体激动剂,长期用,L-dopa,疗效减弱。,DA-R,激动剂直接激动,DA,受体，仍可获得疗效,激动黑质,-,纹状体,D,2,受体，提高,L-dopa,疗效。,激动结节漏斗处,DA-R,，减少催乳素和生长激素释放,溴隐亭：,25,溴隐亭临床应用,1.,治疗,PD,：,对伴有明显“开关现象”或对,L-dopa,反应不佳者，加用本品可改善症状,2.,用于产后停乳和催乳素分泌过多症,3.,治疗肢端肥大症。,26,*促进,DA,释放药,特点：,显效快，作用持续时间短（,6-8,周）；,对肌肉强直、震颤和运动障碍缓解作用较强。,抗,PD,作用机理：,促进,L-dopa,进入脑循环，增加,DA,合成、释放，抑制,DA,再摄取，对,DA,受体有一定的直接兴奋作用。有部分抗胆碱作用。,金刚烷胺（,amantadine),早期用于抗病毒,27,作用机理,阻断中枢胆碱,R,，减弱纹状体中,Ach,作用。外周作用弱。,二、 中枢抗胆碱药,苯海索（安坦）,临床应用,1,、轻度帕金森氏病,2,、不能耐受左旋多巴的病人,3,、和左旋多巴合用,协同,4,、治疗抗精神病药引起帕金森综合征,28,治疗阿尔茨海默病药,29,您的老伴儿经常把钥匙放错地方，最近还常常拿着钥匙却不知往门锁上插，不知用来干什么。,您的祖父每天喜欢在附近散步。但上个月他有四次迷路了，要不是有邻居帮助，根本找不到回家的,路,。,案例,30,AD,是一种与年龄高度相关的、以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病。主要临床表现为,痴呆综合征,出现记忆丧失，进行性智能减退,最终产生严重痴呆。,老年性痴呆症（,AD,）简介,分为：,阿尔茨海默病,（又称老年性痴呆,AD,）,血管性痴呆（,VD,）,混合型,31,一、发病机制的研究进展,老年痴呆症与老化有关，但与正常老化又有本质区别。其发病机制尚未完全明了，患者尸检显示脑组织委缩，特别是海马和前脑基底部神经元缺失。最具特征的两大病理改变是,细胞外淀粉样蛋白沉淀,和,神经原内纤维缠结,（细胞交联）。,32,33,组织学变化特征,:,老年斑、神经原纤维缠结、,脑血管淀粉样蛋白沉积。,解剖学基础,：,海马的组织结构萎缩,功能基础：,ACh,能神经兴奋传递障碍，中枢神经系统内,Ach-R,变性及神经元数目减少等。,治疗以改善症状为主：,胆碱酯酶抑制药。,M,胆碱受体激动药。,NMDA,受体非竞争性拮抗药,胆碱脂酶抑制药,1,、,他克林,体内过程,：,个体差异大；脂溶性高，易透过,BBB,，体内分布广泛；肝脏代谢。,药理作用：,抑制胆碱脂酶；直接激动,M,和,N,受体，主要对,M,受体；促进,Ach,的释放；促进脑组织对葡萄糖的利用，改善学习记忆功能。,FDA,批准的第一个抗,AD,药物。,34,胆碱脂酶抑制药,1,、,他克林,临床应用：,多与卵磷脂合用治疗,AD,。,不良反应：,主要是肝毒性；,胃肠道反应,大剂量：胆碱综合征,35,多奈哌齐,药理作用：,对中枢的,AchE,有更高的选择性，半衰期较长；能改善轻度至中度,AD,病人的认知能力和临床综合功能。,具有剂量小，毒性低和价廉等优点,。,36,石杉碱甲,(,哈伯因,),：,为强效可逆,AchE,抑制剂，有很强的拟胆 碱作用，增加神经递质传递。,改善记忆和认知功能良好,。,37,NMDA,受体非竞争性拮抗药,美金刚,谷氨酸,NMDA,受体非竞争性拮抗药，与受体,上的环苯己哌啶结合位点结合。,Glu,病理量释放时，减少其神经毒性作用；,Glu,释放过少时，可改善记忆过程中所需,Glu,的传递。,可显著改善中、重度患者的动作能力、认知能力和,社会行为。,与,AchE,抑制药合用效果好,。,38,M,胆碱受体激动剂：,占诺美林,为,M,1,-R,激动药，对其它,M,受体作用弱，易透过,BBB,，是目前发现的选择性最高的,M,1,-R,激动剂。,口服剂量即可明显改善,AD,患者的认知功能和行为能力。,39,四、一些非特异性辅助药物,1,、扩张脑血管、改善脑循环的药物：,脑循环药,：扩张脑血管血流血、氧供应,2,、亲智能和改善脑功能药：,亲智能药物可促进大脑皮层细胞的代谢,改善脑血流量,增加氨基酸及葡萄糖的吸收利用,3,、神经细胞生长因子增强剂：,提高受损害或退化神经原中神经营养因子水平来增,4,、中药,5,、其他：,抗氧化剂、雌激素、,4,淀粉样蛋白,生成抑制剂等研究活跃,40,三、临床治疗原则,1.,老年人肝肾功能差，因此起始剂量应,小，增加剂量应慢且间隙要长。,2.,老年人往往有多种疾病，常同时服用多,种药，应注意药物的相互作用。,3.,某些镇静、催眠药会使老年人记忆减,退，增加摔倒的可能、甚至可抑制呼吸。,4.,老年人对锥体外系副作用药物特别敏感,。,41,