脑胶质瘤的放射治疗及综合治疗进展

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,脑胶质瘤的放射治疗及综合治疗进展,脑胶质瘤的放射治疗及综合治疗进展脑胶质瘤的放射治疗及综合治疗进展现代放射治疗系统 利用放射线在最大限度保护正常组织的基础上，,杀灭肿瘤细胞的一种临床肿瘤治疗的手段。,现代放射治疗系统,利用放射线在最大限度保护正常组织的基础上，,杀灭肿瘤细胞的一种临床肿瘤治疗的手段。,胶质瘤的放射治疗,胶质瘤为起源于神经胶质细胞的肿瘤，是最常见的原发性颅内肿瘤。,WHO,中枢神经系统肿瘤分类中将胶质瘤分为,-,级，,、,级为恶性胶质瘤，占所有胶质瘤的,77.5%,。,近,30,年，原发性恶性脑肿瘤发生率逐年递增，年增长率约为,1.2%,，老年人群尤为明显。,胶质瘤的放射治疗,恶性胶质瘤的术后放疗对生存有益。,Kristiansen,等和,Walker,等的两个多中心,III,期临床试验结果表明：放疗组和支持治疗组生存时间分别为,9,个月个月；个月个月，其差异具有统计学意义。,Cancer,，,1981;47:64952,J Neurosurg,，,1978;49:33343,J Neurosurg 1978; 49: 333 - 43,总生存期（月）,A,组,:,手术,+,最佳支持治疗；,B,组,:,手术,+BCNU,；,C,组,:,手术,+,放疗；,D,组,:,手术,+BCNU+,放疗,术后放疗可延长恶性胶质瘤患者生存期,总生存曲线,中位总生存期：,A,组个月,B,组个月,C,组个月,D,组个月,A,B,C,D,总生存率（,%,）,一个理想的放射治疗方案应包括以下几个方面：,肿瘤靶区在一定范围内得到的放射剂量最大；,靶区外正常组织所受照射的剂量最小；,胶质瘤的术后放疗技术,一个理想的放射治疗方案应包括以下几个方面：,靶区内高剂量分布与肿瘤靶区形状一致或相似；,胶质瘤的术后放疗技术,一个理想的放射治疗方案应包括以下几个方面：,靶区的定位最准确且重复性最好。,胶质瘤的术后放疗技术,胶质瘤的术后三维适形放疗,胶质瘤的术后三维适形放疗,增强,MRI,图像融合技术是勾画靶区的基础,概念：,颅脑疾病立体定向放射外科,/,治疗是指将颅内某一局,限性病变作为靶区,并以该靶区为中心，,使高能放射线聚焦于该靶区而进行的单,次或分次照射，从而导致局灶性破坏，,达到治愈疾病的目的。,胶质瘤的立体定向放疗,同时靶区外周组织因剂量迅速递减而免受累及，在其边,缘形成一如刀割样的界面，达到类似外科手术的效果。该方,法既不同于外科手术，,也不同于常规放疗及,各种近距离放疗,。,胶质瘤的立体定向放疗,Gamma knife,X-ray knife,SRSSRT,的适应症,体积较小且边界清晰的病变，,直径不超过,3cm,，在技术上易使照射剂量分布均匀，半影区陡降以保证边缘锐利。病,变直径,3,4cm,者，应降低剂量。,超过,20Gy,者则靶周半影区扩大，可诱发周围水肿，并发症增加。,胶质瘤的立体定向放疗,胶质瘤的,SRS/SRT,治疗适用于体积较小、形状规则、且位置较深的低度恶性胶质瘤。高度恶性胶质瘤,SRS,治疗效果不好，治疗后虽有瘤体中心坏死，强化减弱、体积缩小，但仍可于其周缘复发。,胶质瘤的立体定向放疗,由于胶质瘤多呈浸润性生长，,Kelly,等报道在,MRI,的,T2,高,信号区外可找到肿瘤细胞，,SRS/SRT,治疗胶质瘤尚有争议。,J Neurosurg, 1987; 66:865,但,Plathow,等报道,91%,的复发位于射野的高剂量区内；,Shaw,等也发现低剂量区外复发仅占,5%,。 认为常规外照射后,使用,SRS/SRT,对生存是有意义的。,Int J Radiation Oncology Biol Phys,，,2003; 57:996,J Clin Oncol,，,2002; 20:2267,胶质瘤的立体定向放疗的争议,我院,2001,年,3,月,-2007,年,6,月共治疗,1143,例病人,SRS/SRT,中国中枢神经系统恶性胶质瘤诊断和治疗共识,恶性胶质瘤,(WHO III-IV),放射治疗原则,方式和方法：,（,1,）建议术后,2-4,周左右尽快开始放疗；,（,2,）强烈推荐常规分割（次，,5,次,/,周）,6-10MV,X,线的外照射；,（,3,）推荐的标准剂量为,60Gy/30-33,次；,（,4,）不推荐,SRS(X-,刀，,Y-,刀,),作为恶性胶质瘤术后首选的,治疗方式。,术后尽早放疗能有效提高恶性胶质瘤的疗效。,研究表明：恶性胶质瘤患者生存时间与放疗开始时间密,切相关。,J Neurooncol,，,2007,；,85:339-343,时间,手术至放疗的间隔（周）,中位生存期（周）,生存时间损失（周）,2,58,0,4,54,4,6,49,9,8,47,11,10,44,14,RTOG83-02,前瞻性随机的,I/II,期试验。对,III-IV,级病人采用超分割,/,加,速超分割放疗,747,例病人，中位生存期在治疗组间未见显著差异。,分割方式,Strahlenther Oncol 2004;180:401-407,治疗方法,2,年生存率（,95%CI,）,P,值,常规分割方法,15%,（,11.5%-18.5%,）,0.055,改变分割方式的放疗,13%(10-16%),Carsten,等对超分割或加速超分割的,21,个临床研究进行,了,Meta,分析， 结果均未显示改变分割方式较常规分割放,疗有提高生存的优势。,分割方式,BTCG,：,420,例,III-IV,级,病人入组。进行剂量,-,效应的分析：,总剂量从,50Gy,提高到,60Gy,时，治疗组病人的,MST,也随之从,28W,延长至,42W,。,剂量,Br J Cancer 1991;64(4):769774,Bleehen,等分析了,443,例患者，结果显示：总剂量,60Gy,与,45Gy,相比，生存期有明显的优势。（,12,个月,vs9,个月，）,剂量,J Neurooncol 2007,；,85:339343,接受,60Gy,治疗的,GBM,患者的,中位生存时间是,58,周,剂量,RTOG 7401/ECOG 1374,：,超过,600,例,III-IV,级患者，随机分成,60Gy,和,70Gy,组。,MST,分别为月和月。,剂量,3D-CRT,和,IMRT,具有提高靶区适形度，更好的保护正,常组织，给予更高的放疗剂量，且不增加周围组织的危险,的优势。 但采用,3D-CRT,和,IMRT,推高放疗剂量在临床尚未显示一致的优势。,技术,IMRT,推量（患者数）,中位生存期（月）,1,年生存率,%,70Gy,（,n=20,）,13.9,60.5,80Gy,（,n=55,）,12.9,50.1,90Gy,（,n=34,）,11.7,47.1,J Clin Oncol,2002; 20: 1635-1642,技术,RTOG 9305,：,常规放疗辅以,BCNU,，并联合,SRS,不能延长,GBM,患者生存期。,Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004;60:853-860,技术,SRS,后的总生存率,（,6,个月时为,72%,，,12,个月时为,38%,）,FSRT/SRS,适用于常规外照射后的推量或作为复发肿瘤治疗的选择方式之一，此治疗对体积较小的肿瘤有优势,SRS,可使复发,GBM,患者生存获益,Cancer 2005;104:216873,靶区确定：,（,1,）推荐肿瘤局部照射；,（,2,）最初的临床靶体积,(CTV,1,),为,T1,加权像肿瘤增强,区域,+FLAIR/T2,加权像上的异常区域,+,外放,2cm,；,（,3,）缩野推量时的,CTV,2,为,T1,加权像肿瘤增强区域,+,外,放,2cm,；,（,4,）推荐三维适形放疗,(3D-CRT),或调强放疗,(IMRT),技术。,尽管多个研究认为，,GBM,可能广泛播散，但仍推荐局部放疗。,文献报道：,WBRT40Gy +,局部补量,18Gy,和局部放疗,56Gy,在生存时间上无差别。,Radiotherapy and Oncology. 2003;68:23-26,目前的影像技术无法确定肿瘤的真正边界，因此在确定放疗靶区时应综合所有影像学上显示的肿瘤及相关水肿，并外扩足够的边界。,研究显示,88%,的病人中代谢活跃的肿瘤可扩展至,MRI-T2,像定义的区域外。同时许多文献表明，恶性胶质瘤复发多在原发肿瘤瘤床边缘外,2cm,范围内。,因此，对于强化的高级别胶质瘤，最初的,CTV,为强化的肿瘤加上,FLAIR,像或,T2,像上异常显示并外扩约,2cm,，而后缩野推量时，仅包括强化肿瘤外,2cm,。,放,/,化疗联合,GBM,：,推荐,TMZ 75/,并同步放疗，随后行,6,个周期的,TMZ,辅助化疗；,AA,，,AO,，,AOA:,推荐以上治疗方案。,AO,和,AOA,患者，如,MGMT,低表达和,或,1P/19q,杂合性缺失者获益更多。,放,/,化疗联合,Kaplan-Meler,生存曲线：与单独放疗相比，在术后放疗基础上加用传统化疗，其生存率仅提高了,6%,（,40%vs46%),。,Lancet 2002;359:1011-1018,N Engl J Med. 2005;352:987,Lancet Oncol. 2009;10(5):459,EORTC 26981/22981 -NCIC CE3,研究,GBM,治疗的里程碑,III,期试验,TMZ,同步放化疗,+,辅助化疗具有长期生存获益,EORTC 26981/22981-NCIC CE3,15,个国家、,85,个中心参与的,期临床研究。,573,例术后,的,GBM,入组。,TMZ,（,75mg/M,2,/d,）联合,60Gy,同步放疗，后续,6,个周期,的,TMZ,辅助治疗，与,60Gy,常规放疗相比：,GBM,N Engl J Med. 2005;352:987,GBM,TMZ,同步放化疗显著延长患者的,无进展生存期,N Engl J Med. 2005;352:987,5,年随访结果：,TMZ,同步放化疗,+,辅助化疗具有长期生存获益,Lancet Oncol. 2009;10(5):459,GBM,Lancet Oncol. 2009;10(5):459,GBM,MGMT,启动子甲基化,MGMT,启动子未甲基化,MGMT,启动子甲基化是,TMZ,治疗获益和预后的预后因素,GBM,注：,a.,本研究中所有患者均接受总剂量为,60Gy,的局部放疗。,b.,泰道,同步放化疗阶段的剂量方案为：每天,75mg/m2 ,放疗期间每天用药一次。,c.,泰道,辅助治疗阶段的剂量方案为：每天,150mg/m2-200mg/m,2,连续用药,5,天，每,4,周重复。,多数患者持续给药直至疾病进展。,J Neurooncol .2008;88:43-50,GBM,泰道,同步放疗,+,泰道,辅助化疗的总生存率优于单独放疗,+,泰道,辅助化疗,J Neurooncol .2008;88:43-50,放,/,化疗联合,AA,，,AO,，,AOA:,推荐,TMZ 75/,并同步放疗，随后行,6,个周期的,TMZ,辅助化疗。,RTOG 0131,：,如,MGMT,低表达和,或,1P/19q,杂合性缺失的,AO,和,AOA,患者获益更多。,1.,Clin Oncol 2005;23(16S):1520,NCCN,（,2011,）中枢神经系统恶性胶质瘤治疗指南,恶性胶质瘤,(WHO III-IV),放射治疗原则,高级别胶质瘤（,III/IV,级）靶区确定：,当怀疑病灶为肿瘤而不是水肿时，可以利用术前和术后增强,T1,或,FLAIR/T2,影像可以很好地判断肿瘤体积。,考虑到亚诊断肿瘤浸润，,GTV,加,2-3cm,边距；通常在治疗的最后阶段照射野缩小。这样最初肿瘤体积,GTV1,包含了任何,FLAIR,或,T2,信号异常。,CTV,外延,2cm,被采用。照射野缩小至,GTV2,排除可能的水肿。,高级别胶质瘤（,III/IV,级）剂量：,建议剂量为,60Gy,，每分割剂量为。当肿瘤体积非常大,(,神经胶质过多,),或,III,级星形细胞瘤时，可以采用较小剂量,55-57Gy,。,对于功能状态较差或老年患者，超分割治疗对于完成,3-4,周的疗程是有效的，总剂量为,40-50Gy,。,高级别胶质瘤（,III/IV,级）化疗：,胶质母细胞瘤：,辅助治疗：,同步（和放疗）,TMZ 75mg/m2/d,；,放疗后,TMZ 150-200mg/m2 5/28,方案。,复发,/,补救治疗：,贝伐单抗；,贝伐单抗,+,化疗（伊利替康，,BCNU,，,TMZ,）；,替莫唑胺；,亚硝基脲；,PCV,；,环磷酰胺；,铂剂为基础的治疗方案。,高级别胶质瘤（,III/IV,级）化疗：,间变性胶质瘤,辅助治疗：,TMZ,或,PCV,并后续放疗。,复发,/,补救治疗：,替莫唑胺；,亚硝基脲；,贝伐单抗；,贝伐单抗,+,化疗（伊利替康，,BCNU,，替莫唑胺）；,伊利替康；,环磷酰胺；,铂剂为基础的治疗方案；,依托泊苷。,NCCN guidelines version 2.2011Anaplastic Gliomas/Glioblastoma,间变性胶质瘤考虑,1p/19q,体力状态良好,（,KPS70),体力状态差,（,KPS,70),分割放疗,或化疗,或联合放化疗,分割放疗,（标准或,超分割）,或化疗,或支持治疗,放疗后,2,-,6,周,MRI,检查。,之后,2-3,年，,每,2-4,月检查,1,次，之后逐,渐减少。,NCCN guidelines version 2.2011Anaplastic Gliomas/Glioblastoma,胶质母细胞瘤,接受,BCNU,植入治疗,体力状态良好,(KPS70),体力状态差,(KPS,70),分割放疗,TMZ,同步和辅助治疗,分割放疗,(,标准或超分割,),或化疗,或支持治疗,分割放疗,TMZ,同步和辅助治疗,分割放疗,(,标准或超分割,),或化疗,或联合治疗,或支持治疗,放疗后,2-6,周,MRI,检查，之后,2-3,年每,2-4,月检查,1,次，之后逐渐减少。,体力状态良好,(KPS70),体力状态差,(KPS,70),未接受,BCNU,植入治疗,脑放射损伤分期,:,急性期： 数天,1,个月。可逆，脑水肿、嗜睡。,早迟发期：,1,6,个月。可逆，脱髓鞘。,晚迟发期：,6,个月。不可逆，进行性脱髓鞘、血管闭,塞、 凝固坏死、局灶或弥漫性白质改变、放,射 性坏死。,放射治疗反应的影像学评价,脑放射治疗后影像学评估：,无进展；早期进展；假性进展；放射性坏死。,放射治疗反应的影像学评价,1,）假性进展的定义,恶性胶质瘤放疗后，,特别是联合,TMZ,治疗后，,常常很快出现原有增强,病灶体积变大，甚或出,现新的增强病变的现象，,由于这一表现在影像上,酷似肿瘤进展，学者称,之为假性进展。,J Neurooncol 2007;82:81-83,假性进展,假性进展,1,）假性进展的定义,假性进展指病人放、化疗后出现早期进展，在未接受挽救治疗的情况下，从完成放、化疗开始计算，病变稳定,6,个月以上。,J Neurooncol 2007;82:81-83,假性进展的历史：,1979,年,Hoffman,等首先观察到了胶质瘤放疗后在,MRI,上照射区的局灶增强效应。,2004,年,Witt,等重新描述了这种在影像学上和肿瘤进展,progression of disease(PD),相似的现象。,2006,年,Chamberlain,等定义了,HGG Temo-RT,后的此现象为,Pseudo-Progression (PsPr),J Neurooncol 1979;50:634-638,J Neurooncol 2007;82:81-83,2,）假性进展的机理,MRIT1,的对比增强可反映高级别脑肿瘤的内皮细胞增殖，但并不等同肿瘤实体影像。脑胶质瘤综合治疗过程中因脑组织损害、坏死而出现毛细血管通透性增高和血脑屏蔽破坏，均可使,MRIT1,出现对比增强，易被误判为肿瘤进展。,TMZ,联合放疗对肿瘤细胞和血管内皮细胞的杀伤力高于单纯放疗， 这可能是其治疗相关坏死的发生率高，且发生时间提前的原因。,假性进展,假性进展,3,）假性进展的临床特征,假性进展属于与治疗相关的反应，与肿瘤进展无关，,发生率与放疗剂量有关。假性进展的发生多见于治疗结束,后,2,个月内，且多无临床症状和体征， 和传统概念的放射性坏死相比，即使不予治疗也可缩小或保持稳定。,MGMT,低表达者假性进展发生率明显高于高表达者。,J Clin Oncol 2008; 26:2192-2197,MGMT,启动子甲基化在,PsPD,组,(66%),和,ePD,组,(11%)0,间比较有显著性差异,(P=0.002);,在,Non-PD,组和,psPD,组有显著性差异,(P=0.002),而在,Non-PD,组和,ePD,组没有显著性差异。,假性进展,4,）假性进展的发生率,多项研究显示,TMZ,联合放疗时，假性进展发生率高于单纯放疗，单纯放疗后有,9%,的患者发生假性进展,;TMZ,联合放疗化疗分别有,21%,和,31%,的患者出现假性进展。,Neurology 2004;63: 535537,J Clin Oncol , 2008; 26:2192-2197,Cancer. 2008; 113:405-410,假性进展,5,）,PsPr/ PD,的鉴别,MR,灌注、,MRS,、,DWI,、,FDG-PET,对假性进展和肿瘤进展的鉴别帮助不大；,新的带氨基酸的示踪剂如,11C-,蛋氨酸，,18F-,乙基酪氨酸对其鉴别有帮助；,临床症状和体征不能预测复发和假性进展；,强调医生临床经验的重要性。,假性进展,5,）,PsPr/ PD,的鉴别,假性进展,6,）,TMZ,联合放疗后出现早期疾病进展的处理,如患者在化,/,放综合治疗后发生无临床症状的进展性,病变，原则上应继续使用,TMZ,辅助化疗。 如患者有临床,症状，或增强病变短期快速增大应考虑活检或手术。,人有了知识，就会具备各种分析能力，,明辨是非的能力。,所以我们要勤恳读书，广泛阅读，,古人说“书中自有黄金屋。,”通过阅读科技书籍，我们能丰富知识，,培养逻辑思维能力；,通过阅读文学作品，我们能提高文学鉴赏水平，,培养文学情趣；,通过阅读报刊，我们能增长见识，扩大自己的知识面。,有许多书籍还能培养我们的道德情操，,给我们巨大的精神力量，,鼓舞我们前进,。,