延迟更换二线药物后果

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,延迟更换二线药物的后果,主要内容,目前我国的首选方案,什么情况下更换药物,延迟更换的后果,目前我国的首选方案,1,个非核苷,+,两个核苷类药物：,EFV,（,NVP,）,+3TC+AZT,（或者,D4T,或者,TDF,）,什么情况下更换药物,三级以及以上药物毒性：掌握具体的指标,治疗失败：病毒学、免疫学、临床学,目前我国一线药物治疗过程中常见毒性和严重毒性反应,消化道反应,是否需要换药？原则？,末梢神经炎,是否需要换药？原则？,皮疹,换药原则？,肝毒性,换药原则,高乳酸血症,/,乳酸酸中毒,脂肪萎缩、高血脂的问题,严重神经系统毒性,骨髓抑制,因为药物的毒性而延迟更换的后果,死亡：直接死亡、并发感染而死亡,不可逆转的改变：神经毒性,其他原因：抑郁、影响正常的工作,病例,1,患者，张某，男，,34,岁，主因“腹泻,7,月，头晕乏力加重,10,天”门诊以艾滋病于,2008-10-25,收住我院。,患者,7,个月前出现腹泻，,HIV,阳性，,CD4:9,个,/ul,。当地给予：,AZT+3TC+NVP,治疗，同时复方新诺明,2,片，预防,PCP,，患者自述一直在防疫站进行监测，,CD41,个月前达到,48,个。近,10,天来出现头痛、头晕、乏力。,来我院后晕倒在我院门诊，测血压正常,其他化验：白细胞,1500/ul,，粒细胞,500/ul,，血红蛋白，血糖正常 。,入院第二天死亡,病例,1,的问题,患者死于什么原因？,7,个月的抗病毒监测了什么,?,更换药物的指标是什么？,病例,2,患者孙晓春，男，,28,岁，主因“乏力、间断发热,2,月余，记忆力减退,2,月”门诊以“艾滋病”于,2009-11-2,收入院。,4,个月前体检抗,HIV,（,+,），当时,CD4 61/ul,。,2,个月前给予,AZT+3TC+EFV,抗病毒治疗。,血红蛋白最低，白细胞,450,个,/ul,粒细胞,:0,合并疾病：丙型肝炎,结局：死亡,病例,2,问题,抗病毒治疗方案是否合适？,患者死于什么原因？,粒细胞集落刺激因子的应用以及作用,病例,3,：男性，,45,岁，北京人,发现抗,HIV,（,+,），,CD4 22/L,开始服用,d4T+3TC+NVP,患者服药,11,个月后,CD4,上升至,146/L,：出现恶心、呕吐，伴间断低热,37.5C,，轻度上腹痛，周身麻木和疼痛,1,周，体重下降,10kg,治疗经过,腹部压痛（,+,），动脉血气示，,HCO321.3 mmol/l,，,PO2 11.1kpa, PCO23.6kpa,血糖正常，肾功能正常,入院后第,3,天，患者呕吐更加频繁，,T 37.4C,，伴周身酸痛，腹痛、头痛，时有心慌，心率尚正常。此时测血乳酸，乳酸与丙酮酸比值,20/1,。,第,4,天，患者病情恶化，腹压痛（,+,），反跳痛（,+,），肝肋下,2 cm,治疗经过,第,5,天，病人出现神志恍惚，烦躁不安，呼吸困难，,R30,次,/,分，,SO2 98%,，,HR,增快至,130-150,次,/,分，,BP 100/60mmHg,肝大，轻度脂肪肝,第,6,天，死亡,持续血液净化 三天和其他治疗,化验结果,病例,时间,性别,年龄,HAART,用药时间,PH,AG,HCO3 mmol/l,血乳酸,mmol/l,血乳酸,/,丙酮酸,转归,例,1,6.4,男,45,岁,d4T+3TC,+NVP,16,个月,7.500,16.8,21.3,7.7,20,/,1,6.7,7.398,22.4,9.4,6.9,7.089,23.5,9.8,死亡,病例,4,：女性，,33,岁，西安，护士,2,年前发现抗,HIV,（,+,），,CD4200/L,，诊为艾滋病,d4T+3TC+NVP,治疗年,入院前半个月以来,患者感乏力、恶心、上腹不适伴周身肌肉酸痛，以上腹疼痛明显。近,2,个月体重下降,5kg,。,诊治经过,患者外周血,CD4 253 cells/l,，病毒载量检测不到。动脉血气示，,HCO321.8 mmol/l,，,PO2 11.75 kpa,，,PCO2 4 kpa, SO2 97,。血乳酸,入院第,2,天，将,d4T,3TC,改为双汰芝（,1,Bid,），予每日大量液体静点,治疗经过,第,3,天，患者周身酸痛明显，下肢麻木感，恶心、间断呕吐,第,5,天，肌肉疼痛伴麻木感加重，恶心呕吐频繁,第,7,天，病情继续加重，精神萎靡，双下肢肌腱反射减弱，,HR130,次,/,分，血,AMY,正常。血乳酸，乳酸与丙酮酸比值,100/1,化验结果,病例,时间,性别,年龄,HAART,用药时间,PH,AG,HCO3 mmol/l,血乳酸,mmol/l,血乳酸,/,丙酮酸,转归,例,2,5.24,女,33,岁,d4T+3TC+NVP,18,个月,7.463,16.1,21.8,7.0,5.30,7.460,19.1,16.3,5.31,7.348,15.9,8.9,11.6,100,/,1,6.4,7.439,15.7,15.9,6.5,7.421,8.3,17.3,好转,病例,3,和,4,的主要问题,出现这些情况的原因,我们的处理有哪些不妥,如何正确的处理,治疗失败,病毒学,免疫学,临床学,持续使用原方案的后果,DHHS,的病毒学定义,病毒抑制：经确认的血清,HIV-1 RNA,水平持续低于可检测限,(eg, 48 copies/mL),病毒学失败：病毒复制无法得到抑制到,HIV-1 RNA level 200 copies/mL,病毒反弹：病毒抑制以后，经确认重新测得,HIV-1 RNA ( 200 copies/mL),持续低病毒血症：经确认的持续,HIV-1 RNA levels 200 copies/mL,，并且与病毒进展和耐药突变累积相关,当,HIV-1 RNA 500 copies/mL,时尤其突变累积常见,如果确认了,HIV-1 RNA 200,copies/mL,则应该探究病毒学失败的原因并更换方案,病毒学 “,blips”,Undetectable,detectable,undetectable HIV-1 RNA on consecutive tests,通常与其后是否出现病毒学失败无关，因此不要急于更换方案,DHHS. Adult Antiretroviral Guidelines. January 2011,.,WHO,指南对治疗失败换药的建议,可以做病毒载量时，应该根据病毒载量检测来判断治疗失败,建议每,6,个月检测一次病毒载量,当病毒载量持续,5000,拷贝,/ml,时，可以定义为治疗失败,当病毒载量检测不可及时，可以根据免疫学标准确定治疗失败,WHO 2009,2011,年治疗失败更换药物的时机,条件,建议,依从性良好是更换二线前提,耐药检测显示发生耐药突变,一般情况下病毒载量超过,1000copies/ml,换药,VL5000,拷贝,/ml,没有条件进行耐药检测,换药,免疫学失败,(,定义）,没有条件进行耐药和,VL,检测,换药,免疫学失败的定义,无论病毒是否被完全抑制，,CD4+T,淋巴细胞计数下降到或低于治疗前的基线水平，或降低至峰值的,50%,，或经过治疗,1,年持续低于,100/mm3,，,临床失败恰如冰山的一角,病毒学失败可导致免疫学失败，而免疫学失败可导致临床失败,Murri R,et al. JAIDS,. 2006;41:23-30.,Losina E,et al, 15th CROI,2008, #823,临床失败,免疫学失败,病毒学失败,26,病例,6,患者申如叶，女，,35,岁，主因“发现抗,HIV,抗体阳性,8,年，发热，伴咳嗽咳痰一个月”门诊以艾滋病于,2010-8-24,收入院。,患者,8,年前体检时发现抗,HIV,抗体阳性，当时未测,CD4,细胞计数，,7,年前，患者,CD4,细胞数,200,个,/ul,左右，当地开始抗病毒治疗，方案为,d4T+3TC+NVP,。一个月前，患者无明显诱因出现发热，起初体温最高在,38.5,左右，伴咳嗽，咳痰，为白粘痰，当地予以消炎对症治疗，具体用药不详，,2,周后，体温降至正常，,2,天后再次发热，体温高峰达,41,，咳嗽咳痰加重。,患者,7,年中间具体监测指标不详。,1,年前开始在我院门诊就诊。具体时间和数值如下表。,胸部,CT,：右肺下叶结核，病变内空洞。右肺门及纵隔内淋巴结增大,病例,6,时间,病毒载量,CD4,200910,33000,278,201005,92000,167,201008,57,201012,150000,21,病例,6,病例,6,该患者发生了什么疾病？,与将要更换的药物有无冲突？,为什么到,2010,年,12,月病毒载量达到,150000,，还没有更换药物？,DART,研究,:,治疗中耐药的发展,来自乌干达和津巴布韦的,DART,病毒学子研究,(n=377),对,377,例,ZDV/3TC + TDF,治疗的患者进行,48,周 临床或临床,+,免疫代谢的监测（没有前瞻性,VL,监测）,回顾性,VL,和基因型耐药检测,在回顾性取样中，,63%,患者,48,周时血浆,HIV RNA 1000,拷贝,/ml,的患者，在,24-48,周之间持续存在的病毒血症导致核苷类似物突变的增加,带有,TAMS,的病毒血症患者,Pillay D,et al. 14th CROI, Los Angeles 2007, #642,42,27,54,44,4,39,0,20,40,60,80,100,24,周,48,周,患者,0 TAMs,1-3 TAMs,4-6 TAMs,31,ZDV/3TC/ABC,治疗，病毒未受到抑制时,NRTI,突变的累积,病毒学反弹后治疗的周数,Melby T,et al. CROI,2001. Abstract 448.,带有突变的患者比例,32,在一个,NRTI/NNRTI,方案中持续病毒血症可出现突变,南非的,3727,名患者，每,6,个月检测,CD4,和,VL,1007 (27%),患者出现病毒血症,(VL 1000c/ml),对,815,名患者随后进行,VL,检测，,331,（,41%,）再次抑制,其余者至少存在,6,个月的病毒血症，,90,人做了耐药试验,检测出病毒血症的时间（月）,位点突变比率,NNRTI,M184V/I,TAM,Hoffmann CJ, et al.,CROI 2009, Montreal,Canada. #656,33,泰国的一项研究：一线,ART,的耐药,泰国,98,名一线,ART,失败（,D4T,3TC,NVP,的复合制剂）的患者做基因型耐药检测；持续,ART,治疗时间的中位值为,20,月,92%,具有,1 NNRTI,耐药突变,95%,具有,1 NRTI,耐药突变,作者推断,48%,患者二线治疗受限,34,Sungkanuparph S,et al, Clin Inf Dis,2007, 44: 441-452,M184V:,89%,TAMs:,37%,K65R:,6%,Q151M:,8%,马拉维一线治疗失败后的广泛耐药,150,000,患者在,ART,治疗,一线方案,: NVP + d4T + 3TC,二线方案,: LPV/r + ZDV/3TC + TDF,ART,治疗失败的定义：,临床：新发,/,进展,WHO4,期疾病,免疫：,CD4+,细胞数从峰值下降,50%,或降至基线以下,治疗失败的,96,名患者中，确定,RNA 1000,拷贝,/ml,94,名做基因型检测有广泛耐药,在选择二线,NRTI,骨干药物时，,2250%,做表型检测无活性药物可用,Hosseinipour M,et al. XVII IAC,Mexico 2008, #TUAB0105,突变类型,发生率,总,TAMs,56%,其中：,1,16%,2,16%,3,24%,Q151M or 69,插入,17%,M184V/I,81%,K65R or K70E,23%,NNRTI,突变,(,中位值,),93%,一线,ART,治疗失败的,94,名患者中,RT,突变的类型和发生率情况,35,延迟更换为二线药物的后果,直到出现临床或免疫学失败才更换方案意味着病人病毒学失败已经有一段时间了,缺乏病毒载量的监测可导致在药物的亚治疗浓度之下的病毒复制不能及时被发现,直到出现免疫或临床失败，才更换二线治疗的后果包括：,增加发病率,/,病死率的风险,增加病人的费用（患病、住院、歧视）,增加潜在交叉耐药的机率，导致对二线方案组成的药物耐药，因此减少了二线治疗方案的选择,出现病毒反弹不久就更换治疗可减少用于二线治疗的,NRTI,高度耐药的可能性,36,PI,DDI,PI/r,EFV,或,NVP,PI/r,DDI,或,TDF,ABC,或,3TC,加,AZT,或不加,AZT,更换为何种二线,ART,方案？,WHO,二线方案，（如果曾用标准的一线方案）,二线治疗方案，（如果曾用三联,NRTI,）,NRTIs,和,PI,和,NRTIs,PI,NNTRI,和,和,Gilks CF,et al, Lancet,2006; 368: 505-10,/,37,一线,NRTI,突变对选择二线,NRTI,的影响,耐药,活性药物,3TC, FTC, ZDV, d4T, ABC, ddl, TDF,?ABC, ?ddl, ?TDF,ZDV, d4T,3TC, FTC,Cozzi-Lepri A, et al.,Antiviral Therapy,2005; 10: 791-802,Johnson V, et al. Topics in HIV Medicine 2007; 15:119-125,AZT/d4T/3TC,ABC/3TC,TDF/XTC,耐药,耐药,活性药物,活性药物,M184V,+ TAMS,M184V,+ L74V,M184V,+ K65R,突变,突变,突变,38,DART,研究,: LPV/r,作为二线治疗药物的免疫学应答,Chimbete,et al. 15th CROI,2008, Boston, #832,一线换药者,477,466,468,467,469,450,433,407,381,350,314,275,227,一线未换药者,2821,2665,2617,2574,2569,2536,2523,2489,2467,2454,2461,2435,2427,换用含,LPV/r,的二线者,477,405,3358,310,261,228,184,150,110,90,79,49,27,39,患者是根据,WHO,标准确定治疗失败的（所有患者均为新发,/,再发,4,期疾病；随机监测,50%,患者的,CD4100 /mm3,）,目的是比较低,CD4,成人一线方案与根据临床,/,免疫学标准更换为含,LPV/r,二线方案患者间的免疫学应答,注意：完全排除了,17,名更换不含,bPl,的二线治疗方案的患者,.,一线治疗,CD4,未增加,50/mm,3,的无应答者对二线治疗的应答,一线,72,61,55,49,45,41,33,31,25,二线,72,70,68,68,70,64,56,46,40,Chimbete,et al. 15th CROI,2008, Boston, #832,40,注意：临床医生用一线方案治疗,CD4,极低的患者时，提供了充足的时机希望其对一线有免疫应答，因为他们不能确定这类患者是否对二线治疗有应答。,谢 谢,