替考拉宁临床应用剂量专家共识深度解读

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,替考拉宁临床应用,剂量,共 识 解 读,1,主要内容,2,临床现状凸显替考拉宁剂量,共识迫在眉睫,优化剂量给药以,增加血药谷浓度达标比例,替考拉宁应用于不同临床,情况的,剂量解读,1,2,3,3,临床现状凸显替考拉宁剂量,共识,迫在眉睫,4,1. CHINET,细菌耐药,监测网,2. Dantes R, et al. JAMA Intern. Med.2013;173:19701978,3. Boucher and Corey. Clin,Infect Dis 2008; 46:,S344-S349.,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（,MRSA,）给临床带来极大挑战,高死亡率,2011,年美国,CDC,流行病学评估数据显示，,80,461,例,MRSA,感染病例中，,11,285,例因,MRSA,所致重症感染而死亡,2,美国部分感染性疾病年致死人数统计，,MRSA,感染年致死人数排名第一,3,美国部分常见感染性疾病年致死人数,3,高,分离,率,CHINET,细菌耐药,监测网,数据显示,，,MRSA,全国平均临床分离,率,近年来稳定在,40%,以上,1,糖肽,类抗菌药是,MRSA,治疗的基石,5,Monaco M, et al. Curr Top Microbiol Immunol. 2016 Mar 5,.,抗菌药物临床应用指导原则（,2015,年版）,.,第,32,页,.,MRSA,在全球范围的蔓延及其带来的重大威胁提示治疗或预防金葡菌需有二线（或“备用”）抗生素,1,。,所有的糖肽类抗菌药物均对革兰阳性菌有活性，包括甲氧西林耐药葡萄球菌属，适用于耐药革兰阳性菌所致的严重感染，包括,MRSA,；也可用于对青霉素类过敏患者的严重革兰阳性菌感染,2,。,30,年来,，,替,考拉宁,和,万古霉素,等,糖肽类抗菌药,一直,是,MRSA,治疗的基石,1,。,替考拉宁维持高度抗菌活性，,广泛应用于耐药革兰阳性菌感染治疗,自,1997,年首次在,日本发现对万古霉素,敏感性减低的分离,菌株后，,多个国家,陆续出现相关报道,1,。,中国,大陆及港澳台地区糖肽类药物对,MRSA,仍保持高度抗菌活性，尚未发现,MRSA,耐糖肽类药物,菌株,2,。,6,Monaco M, et al. Curr Top Microbiol Immunol. 2016 Mar,5.,替,考拉宁临床应用剂量专家共识,.,Spencr RC, et al. International Journal of Antimicrobial Agents 5(1995)169-177.,Duglas J, et al. International Journal of Antimicrobial Agents 30(2007)143-149.,菌种,3-4,菌株数,替考拉宁,MIC,90,(mg/L),万古霉素,MIC,90,(mg/L),甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌,1250,0.5,2,甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌,1083,0.5,2,甲氧西林敏感凝固酶阴性葡萄球菌,885,2,4,甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌,428,4,4,青霉素敏感肺炎链球菌,256,0.125,0.5,青霉素耐药肺炎链球菌,110,0.125,0.5,化脓性链球菌,196,0.12,1,粪肠球菌,2000,0.5,4,屎肠球菌,117,2,16,MIC,90,：抑制,90%,的细菌生长所需的最低药物浓度,替,考拉宁,的,临床适用范围,7,他格适,说明书, 2014.,预防骨科手术感染,在骨科手术具有革兰阳性菌感染的高危因素时，替考拉宁可作预防用,各种严重的革兰阳性菌感染,皮肤和软组织感染,；,泌尿道感染,；,呼吸道感染,；,骨和关节感染；败血症,；,心内膜炎；持续不卧床腹膜透析相关性腹膜炎,替考拉宁的主要,适应证,但是，国内,替考拉宁,的临床应用,剂量,不足，,使得药物有效性发挥不足,8,1.,注射,用替考拉宁说明书（中国大陆）,. 2009,年,7,月,7,日核准，,2014,年,8,月,21,日修改,.,2.Committee .,适应症,欧洲,中国,复杂的皮肤及软组织感染,肺炎,复杂的尿路感染,负荷剂量,400 mg,q12h,，,3,次,400 mg,1,次,维持剂量,400 mg,qd,200 mg,qd,骨及关节感染,（中国包括败血症）,负荷剂量,800 mg,q12h,，,3-5,次,400 mg,q12h,，,3,次,维持剂量,800 mg,qd,400 mg,qd,心内膜炎,（中国包括严重烧伤）,负荷剂量,800 mg,q12h,，,3-5,次,400 mg,q12h,，,3,次,维持剂量,800 mg,qd,400 mg,qd,(,某些情况下，,12mg/kg qd),注：,400 mg,剂量,方案,相当于,6,mg/kg,剂量,方案；,800 mg,剂量方案相当于,12 mg/kg,剂量方案,欧洲说明书中推荐更高的替考拉宁目标谷浓度,(C,min,),9,替考拉宁欧洲、中国说明书,适应症,目标谷浓度,(mg/L),欧洲,中国,大多数,G+,感染,10,（,HPLC,检测）,15,（,FPIA,检测）,心内膜炎,15-30,（,HPLC,检测）,30-40,（,FPIA,检测）,严重感染,15-30,（,HPLC,检测）,30-40,（,FPIA,检测）,10,（,HPLC,检测）,HPLC：,高效液相色谱,FPIA：荧光偏振免疫测定,10,优化剂量,给,药以增加血药谷浓度达标比例,替考拉宁,400 mg,q12h3,次起始负荷剂量,多数,患者达到有效谷浓度,旨在明确替考拉宁合适的初始给药剂量，并评估治疗的目标谷浓度。,28,例接受替考拉宁治疗的患者,被纳入研究,。,治疗,开始,的前,2,天,，替考拉宁的剂量,方案为：,组,1,（,n=11,），,600 mg2,次,(,第,1,天,),+,600mg1,次,(,第,2,天,) (1800mg),或,600mg1,次,(,第,1,天下午,) + 600mg2,次,(,第,2,天,),(1800mg,),；,组,2,（,n=6,），,400 mg2,次,/,天,2,天,(1600mg,),；,组,3,（,n=11,），,400,mg2,次,(,第,1,天,) + 400mg1,次,(,第,2,天,),(,1200mg,),维持剂量,400mg /,天,第,4,天,，或第,5,天给药前采血，,使用荧光偏振免疫法测量血药谷浓度,结果显示：,第,4,天，第,5,天时三组的,平均谷浓度水平,分别为、和,16.2 mg/L,，,均在有效谷浓度水平以上,11,Seki M, et al. Clin Pharmacol. 2012;4:71-5.,各组患者替考拉宁谷浓度水平,替,考拉宁,谷浓度,（,mg/L,）,替考拉宁,600mg q12*,（,2-4,次,）起始负荷剂量,能快速提高谷浓度达标率，且不增加肾毒性,一项研究纳入,42,例替考拉宁治疗者，比较了三种剂量方案（组,1: 600 mg bid,，,2,d,；组,2:,第一天,600 mg bid,，第二天,400 mg bid,；组,3: 400 mg bid,，,2,d,）血药浓度达标的可能性、疗效和毒性。,第,3,天,给药前采血，,荧光偏振免疫,法,测量谷,浓度。结果显示,高剂量组替考拉宁血药浓度达标率显著高于低剂量组,三,组的肝毒性和肾毒性情况无差异,。,12,Kato H, et al. J Infect Chemother. 2016 Mar 5. pii: S1341-321X(16)00040-4,.,各组血药浓度达标比例和肝肾毒性发生率,不同负荷剂量与临床疗效,CRP,：,第,4-7,天,的,CRP,值组,1,、组,2,显著,低,于组,3,；且组,1,、组,2,早期就开始下降,体温：第,4-7,天,的体温，组,2,显著低于组,3,13,Kato H, et al. J Infect Chemother. 2016 Mar 5. pii: S1341-321X(16)00040-4,.,试验描述：为,比较不同负荷剂量方案下替考拉宁的谷浓度、不良事件和炎症反应的变化，研究纳入,42,例替考拉宁治疗者：组,1,使用高剂量方案（,600 mg bid,，,2 d,）、组,2,使用中等剂量方案（第一天,600 mg bid,，第二天,400 mg bid,）、组,3,使用较低剂量方案（,400 mg bid,，,2 d,），比较了各组血药浓度达标的可能性、疗效和毒性,。,替考拉宁,12mg/kg q12h3,次起始负荷剂量,可,快速,达到高稳态血药浓度,台湾地区研究，比较了,替,考拉宁两种起始负荷剂量治疗多重耐药革兰阳性菌感染,的,血药浓度,(Abott TDx/FLx Analyzer,，,以荧光偏振免疫法技术为原理,),。剂量方案：,A,组（,12,例）负荷剂量,6,mg/kg q12h,3,次,，,维持剂量,6,mg/kg,qd,；,B,组,（,11,例）负荷剂量,12,mg/kg q12h,3,次,，,维持剂量,6,mg/kg,qd,结果,发现，治疗后第,2,天和第,3,天,，,B,组患者,达到理想谷浓度,（,10 mg/L,）,的比例为,90%,和,100%,，,而,A,组,谷浓度达到理想水平的比例,仅,18.2%,和,16.7%,（,）,两,组各,3,例患者发生,了不良事件，无法确定不良事件是否与治疗有关,14,Wang,JT,et al. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2012 May;110 (5): 416-20.,研究期间患者替考拉宁的血药谷浓度水平,替,考拉宁,谷浓度,（,mg/L,）,天数,提高第,4-6,天的替考拉宁谷浓度可减少治疗时间,15,Sato Y, et al. Chemotherapy. 2014;60(4):274-8.,患者按照第,4-6,天的谷浓度水平分为三组：,A,组,20 mg/L(n=14),；,B,组,10-20 mg/L(n=13),；,C,组,10,mg/L(n=14),。,前,3,天累积剂量：,A,组,1698mg /,B,组,1400mg /,C,组,1172mg,（前,3,天用量,400mg q12*3+400mg qd,为,1600mg,）。,7-14,天的谷浓度水平没有差异。,结果显示：,高负荷剂量组（,A,组），治疗天数少，替考拉宁总体用药量少,16,替考拉宁应用于不同临床,情况,的,剂量解读,替,考拉宁应用于下,呼吸道感染治疗,研究提示：,替,考拉宁谷浓度与平均初始剂量密切相关,替考拉宁第,1,天,400 mg,负荷剂量，第,2,，,3,天,200 mg,维持剂量,，,不能,达到有效治疗谷浓度，,而,第,1,天,800mg,负荷剂量，第,2,、,3,天,400mg,维持剂量,能,确保,MRSA,肺炎患者,谷浓度,10mg/L,，且,预后更,佳,6 mg/kg q12h1d,负荷剂量,+ 6 mg/kg qd,维持剂量方案,能确保,MRSA,肺炎患者谷浓度达标、预后佳,17,. Aug;12(4,):185-9.,替考拉宁谷浓度与平均初始剂量及疗效的关系,为研究,替考拉宁治疗,MRSA,肺炎的剂量和,疗效,，,共,纳入,48,例患者。替考拉宁剂量方案为,200,或,400 mg q12h,x 1d,，此后,200,或,400 mg,qd,维持,。,应答不佳, 应答良好, 应答极佳,r=0.7157,下呼吸道感染,替考拉宁应用于下呼吸道,感染,治疗,一项研究选取,46,例,中重度医院获得性革兰阳性菌下呼吸道感染,患者，,试验组,起始,负荷剂量,800 mg,bid,，,对照,组起始负荷剂量,400 mg bid,。,治疗,后，,试验组,的,总有效率和,细菌,清除率显著提高,（,P,），,不良反应发生率无显著,差异,。,18,杨睿,等,.,中华医院感染学杂志, 2015;25(20):4673-5.,增加负荷剂量,至,12,mg/kg bid,能提高对中重度革兰氏阳性菌下呼吸道感染的,疗效,两种方案的疗效和安全性比较,下呼吸道感染,替考拉宁有效治疗血流感染,19,Cepeda JA,et,al. J Antimicrob Chemother. 2004 Feb;53(2):345-55.,替,考拉宁治疗的,临床有效率和细菌清除率,静脉滴注,6,mg/kg,q12h3,次负荷剂量,+,6 mg/kg,qd,维持剂量,治疗,革,兰阳性,菌,血流,感染与利奈唑胺相当,一项随机前瞻性研究纳入了,59,例革兰阳性菌血流感染,患者。,替考拉宁剂量方案为,负荷剂量,400 mg,q12h,3,次，,维持剂量,400,mg,qd,，,利,奈唑胺为,600 mg,q12h,替考拉宁,与,利奈唑胺的临床有效率和细菌清除率相似（和）,，其,临床有效率和细菌清除率分别为,81.3%,和,63%,。,两种治疗方案均,耐受良好,，组间无显著差异,血流感染,一项回顾性分析纳入接受替考拉宁负荷给药（,6,mg/kg/12h3,次,）后维持治疗的,MRSA,菌血症患者，组,1,维持剂量为,6 mg/kg/24h,，组,2,维持剂量,为,6,mg/kg/12h,。,结果显示，,组,2,患者早期及最终,获得良好临床应答的比率显著高,于组,1,患者，,血流感染相关死亡率,显著降低,20,Lee,CH, et al. J,Antimicrob Chemother. 2015 Jan;70(1):257-63.,患者比例（,%,）,不同剂量方案下患者达到临床结局的比例,P,维持剂量增加,至,12 mg/kg/d,能改善,MRSA,重症菌血症患者的临床应答，并减少血流相关死亡率,血流感染,替考拉宁有效治疗血流感染的同时,显著降低相关死亡,替,考拉宁,应用于,皮肤,和软组织,感染,治疗,一,项开放性、多中心,研究,纳入,64,例皮肤和软组织感染,患者，,替考拉宁给药方式为静脉注射和,/,或肌肉注射，,87.1%,患者,起始负荷剂量为,400 mg 1d,，,74.6%,患者,维持剂量为,200 mg,qd,。结果显示,:,替,考拉宁治疗后,总有效率为,96.8%,，,细菌清除率为,%,不良反应,仅见,于,3,例,患者,，,1,例,为过敏反应，,1,例,为,注射部位疼痛，,1,例为,血清,转氨酶升高,21,Lang E, Foldes M, Marghescu S. Infection. 1991 May-Jun; 19(3):,190-4,.,6,mg/kg,1d,负荷剂量,+ 3,mg/kg,qd,维持剂量方案,能有效治疗大部分皮肤和软组织感染患者，不良反应少,皮肤软组织感染,替考拉宁应用于,骨,和关节,感染,治疗,对,342,例替,考拉宁治疗的革兰阳性菌,骨髓炎或化脓性关节炎,患者进行疗效和安全性,评估,替,考拉宁剂量方案,为,6-12 mg/kg q12h,3,次负荷剂量,，,继以,6-12 mg/kg qd,维持剂量治疗,4-6,周,。,最终,可评价患者,220,例，结果显示,，,急性,骨髓炎，慢性骨髓炎和化脓性关节炎,患者,临床,成功,率,（临床治愈,+,改善）,分别,为,90%,，,88.6%,和,82.4%,。,%,患者出现药物相关,不良反应,。最常见,发热,，寒颤和,皮疹，,但,多数轻微,。,22,LeFrock J, Ristuccia A. J Infect Chemother. 1999 Mar;5(1): 32-39.,静脉滴注,6-12,mg/kg,q12h3,次负荷剂量,+ 6-12,mg/kg,qd, 4-6,周维持剂量,治疗骨,关节感染,患者的临床成功率为,80%,以上，,不良反应轻微,替考拉宁剂量,6 mg/kg/d,时的血药浓度,替考拉宁剂量,12 mg/kg/d,时的血药浓度,圆形为峰浓度,SD,；三角形为谷浓度,SD,注：,6 mg/kg,相当于,400 mg,剂量方案,骨和关节感染,替考拉宁应用于,预防,骨科,手术,部位感染,一项回顾性研究纳入,1896,例接受全髋或全膝关节置换术的患者，其中,995,例患者在麻醉诱导期接受了,1.5 g,头孢,呋辛，,2 h,之后再次接受,1.5 g,头孢呋辛（,C,组）；,791,例患者在此基础上加用,800 mg,替考拉宁（,CT,组,）,。,结果显示，,CT,组人工关节感染,(PJI),发生率显著低于,C,组，,CT,组无金葡菌感染发生。加用替考拉宁与感染风险降低有关（）。,23,Tornero,E, et al. Antimicrob,Agents Chemother. 2015 Feb;59(2):831-7.,预防方案中加用和不加用替考拉宁时的感染发生情况,麻醉诱导期加,用,12,mg/kg,替,考拉宁,能显著降低全关节置换术后的人工关节感染风险,骨手术预防用药,适应证,起始负荷剂量,维持剂量,疗程,剂量,频率,剂量,频率,各类,感染,肺部感染,6-12mg/kg,1,次,/12,小时,3,次,6-12mg/kg,1,次,/,日,14-21,天,呼吸机相关,肺炎,及重症肺炎,8-,12mg/kg,1421,天或更长,8-,12mg/kg,中性粒细胞减少及缺乏伴发热,6-12mg/kg,6-12mg/kg,10-14,天,，,或,用至粒细胞恢复,血流感染,非复杂性,14,天,复杂性,46,周,感染性心内膜炎,12mg/kg,46,周,皮肤及软组织感染,3-6mg/kg,3-6mg/kg,至感染,消退,后,3,天,严重烧伤感染,6,-12,mg/kg,12mg/kg,骨和关节感染,12mg/kg,6-12mg/kg,化脓性关节炎,4,周,急性,骨髓炎,6,周或更长,导尿管相关尿路感染,6,mg/kg,6,mg/kg,10-14,天,艰难梭菌感染,400mg po,bid,10,天,预防手术部位,感染,*,麻醉诱导期单剂静脉滴注,12mg/kg,各类感染应用替,考拉,宁的推荐,剂量汇总,24,替考拉宁临床应用剂量专家,共识,.,中华结核和呼吸杂志, 2016,年,7,月, 39(7):500-508,不同,人群应用替,考拉,宁的推荐,剂量,汇总,25,适应证,起始负荷剂量,维持剂量,剂量,频率,剂量,频率,成人,肾功能正常,6-12mg/kg,1,次,/12,小时,3,次,6-12mg/kg,qd,轻度,肾功能不全,患者,q48h,重,度肾功能不全或透析治疗,患者,q72h,儿童,新生儿,16mg/kg,d1,8mg/kg,qd,2,个月以上儿童,10mg/kg,1,次,/12,小时,3,次,10mg/kg,轻度,肾功能不全：,Ccr 10-50 ml/min,，重度肾功能不全：,Ccr 10ml/min,或,需,透析,治疗,患者,*,替,考拉宁使用方法,包括,静脉滴注,及,肌内注射,*,3mg/kg,6mg/kg,12mg/kg,的平均剂量分别相当于成人,200mg,400mg,和,800mg,标准剂量。如病人体重超过,85kg,，,建议按体重,（,kg,）,给,药,替考拉宁临床应用剂量专家,共识,.,中华结核和呼吸杂志, 2016,年,7,月, 39(7):500-508,Thanks for your attention!,26,