新证据下晚期结直肠癌整体质量策略探讨

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,新证据下晚期结直肠癌,整体治疗策略探讨,整体治疗策略的应用显著延长了,mCRC,患者的,OS,贝伐珠单抗,4,中位,OS,时间,(,月,),BSC,5-FU,30,20,10,0,伊立替康,1,卡培他滨,2,奥沙利铂,3,西妥昔单抗,5,6,1980s 1990 2000s 2010,帕尼单抗,7,阿柏西普,8,瑞戈非尼,9,*,Cunningham, et al. Lancet 1998;,2. Van Cutsem, et al. BJC 2004;,3. Rothenberg, et al. JCO 20034. Hurwitz, et al. NEJM 2004;,5. Cunningham, et al. NEJM 2004;,6. Van Cutsem, et al. NEJM 20097. Van Cutsem, et al. JCO 2007;,8. Van Cutsem, et al, JCO 2012;,9. Grothey, Van Cutsem, et al. Lancet 2012,整体治疗策略,=,充分运用,+,合理布局,有效药物,5-FU/LV/,卡培他滨,奥沙利铂,/,伊立替康,贝伐珠单抗,西妥昔单抗,帕尼单抗,阿柏西普,充分运用,合理布局,整体,治疗策略,二线治疗,三线及以后治疗,一线治疗,瑞戈非尼,mCRC,患者整体布局之,一线治疗选择,ESMO,指南明确提出一线治疗决策制定的驱动因素,毒性,灵活性,生活,质量,/,患者偏好,社会经济因素,一线,治疗,患者,特征,治疗特征,肿瘤,特征,年龄,体力状态,器官功能,合并症,临床表现,/,肿瘤负荷,/,肿瘤部位,RAS,突变状态,BRAF,突变状态,患者特征,不同患者给予不同治疗强度,三药治疗,靶向,诱导,+,维持,双药治疗,靶向,持续治疗,诱导,+,维持,单药治疗,靶向,治疗强度,患者特征,一线,治疗,患者,特征,治疗特征,肿瘤,特征,肿瘤特征,不同,RAS,基因状态不同治疗选择,准确的,RAS,检测必须包括,完整的,KRAS,及,NRAS,RAS,检测,EXON 1,EXON 2,EXON 3,EXON 4,12,13,59,61,117,146,EXON 1,EXON 2,EXON 3,EXON 4,12,13,59,61,117,146,KRAS,NRAS,不同分子分型指导不同靶向药物选择,RAS WT,47%,RAS MT,46%,BRAF MT,7%,贝伐珠单抗,/,西妥昔单抗,32m,（,80405 OS,相当）,贝伐珠单抗,高强度治疗,Sorich, et al. Ann Oncol 2014,一线,治疗,患者,特征,治疗特征,肿瘤,特征,CRC,中的突变状态有预后作用,:,野生型, RAS MT BRAF MT,Sinicrope. 2015.,以,5-Fu,为基础的辅助化疗的,III,期结直肠癌,(n = 737),0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,0,12,347311265236215197,270233187163148140,28 22 18 15 13 13,33 27 26 23 19 19,59 5146 44 40 39,24,36,48,60,5-yr DFS,率,(95% CI),P,-,值,无,BRAF,V600E,&,KRAS, pMMR,突变,65.3%(65.3-70.6)REF,KRAS, pMMR,突变,57.7%(60.3-73-9).0265,BRAF,V600E, pMMR,突变,49.2%(33.6-72.1).1770,偶发,dMMR71.0%(56.4-89.1).2940,家族性,dMMR70.9(60.1-83.6).1857,月，自诊断起,无事件生存, %,P,-,值,= .0142,无论进行何种靶向治疗，,BRAF,突变的,mCRC,患者的预后都较差,一线研究,靶向药物,全,WT,BRAF,MT,OS,月,(n),OS,月,(n),COIN,1,西妥昔单抗,20.1,(n = 581),8.8,(n = 102),OPUS/CRYSTAL,2,西妥昔单抗,23.0,#,(n = 730),12.0,#,(n = 70),PRIME,3,帕妥木单抗,24.6,#,(n = 446),9.9,#,(n = 53),20050181,4,(,二线,),帕妥木单抗,17.1,#,(n = 376),5.2,#,(n = 45),AGITG MAX,5,贝伐珠单抗,20.8,(n = 280*),8.6,(n = 33),TRIBE,6,7,贝伐珠单抗,37.6,#,(n = 93,),14.9,#,(n = 28),FIRE-3,8,9,西妥昔单抗,33.1,(n = 199),12.3,(n = 23),贝伐珠单抗,25.0,(n = 201),13.7,(n = 25),*,仅,BRAF,WT;,RAS,和,BRAF,WT.,#,所有治疗组的中位,OS,.,1. Maughan. 2011; 2. Bokemeyer. 2012; 3. Douillard. 2013; 4. Peeters. 2014; 5. Price. 2011;,6. Cremolini. 2014; 7. Loupakis. 2015; 8. Stintzing. 2014; 9. Stintzing. 2015.,FOLFOXIRI + Bevacizumab,的强化方案可以部分改善,BRAF MT mCRC,的不良预后,1. Cremolini. 2014; 2. Loupakis. 2015.,一线,FOLFOXIRI,+,贝伐珠单抗,vs,FOLFIRI,+,贝伐珠单,抗的,III,期临床研究,FOLFOXIRI +,贝伐珠单抗的获益与,BRAF,或,RAS,突变状态无关,FOLFOXIRI +,贝伐珠单抗可能为,BRAF MT mCRC,患者带来最长,OS,的机会,FOLFIRI +,贝伐珠单抗,n = 508,n = 236,n = 28,n = 508,n = 236,n = 28,FOLFOXIRI +,贝伐珠单抗,ESMO,和,NCCN,对于,BRAF MT,患者的推荐,1. Van Cutsem,. 2014; 2. NCCN Guidelines. 2015.,ESMO,认为,1,“,BRAF,突变患者不能从单独的抗,-EGFR,抗体或者其联合细胞毒药物方案获益的证据正在不断累积,”,“,患者可能从更强化的治疗方案中获益,例如,FOLFOXIRI/ bev,能使这部分预后较差的人群获益增大,”,NCCN,认为,2,“V600E BRAF,突变的患者的预后更差,.,目前没有足够的数据来指导在,BRAF V600E,突变患者的一线治疗中在化疗方案的基础上联合抗,-EGFR,药物的治疗。有限的可用数据表明当一线治疗进展后抗,-EGFR,单克隆抗体在,V600E,突变的患者中仍没有抗肿瘤活性。,”,更,低（上升）,女性,发病率,更,高,（,下降）,男性,高,TNM,分期,肿瘤更大,更多粘液型,表现,低,TNM,分期,肿瘤更小,MUTYH-,相关性息肉,遗传学,家族性腺瘤息肉病,更多活性免疫细胞促进免疫原性,免疫学,免疫活性降低，促进耐受性,CIMP/MSI/BRAF,阳性肿瘤占多数,分子通路,染色体不稳定性肿瘤占多数,更差,生存率,更佳,右半结肠,左半结肠,肿瘤特征,不同肿瘤部位生物学特征不同,回顾性分析包含,6,个荟萃分析，,12,个回顾性，,62,个观察研究和,7,个追加支持文章,BRAF, v-raf,小鼠肉瘤病毒癌基因同源物,B1; CIMP, cytosine-,鸟苷,(CpG,岛甲基化表型,; MSI,微卫星不稳定性,; TNM,美国癌症肿瘤联合委员会，肿瘤,-,淋巴,-,转移阶段,;,1. Lee GH, et al. Eur J Surg Oncol 2015;41:300,308,右半,40%,左半,60%,一线,治疗,患者,特征,治疗特征,肿瘤,特征,(K)RAS WT,右半结肠癌：贝伐珠单抗,优于西妥昔单抗，,OS,获益显著,1,Heinemann V, et al. Presented at: ASCO. 2014 (abstr 3600).,2,Venook AP, et al. 2016 ASCO Abstract 3504,3, Houts A, et al. Poster. ASCO GI. 2016 (abstr 550),FIRE-3(RAS WT),1,CALGB 80405(KRAS WT),2,RWD(KRAS WT),3,(K)RAS WT,左半结肠癌：,两种靶向药物较单纯化疗均有获益，西妥昔单抗有优势,无,p,值,(K)RAS WT,左半,单纯化疗中位,OS,20,个月左右,3,1,Heinemann V, et al. Presented at: ASCO. 2014 (abstr 3600).,2,Venook AP, et al. 2016 ASCO Abstract 3504,3,，,Wang et al. Chinese Journal of Cancer (2015)34:24,药物的选择需考虑患者的肿瘤特征、患者特征、治疗特征,FIRE3,1,CALGB 80405,2,80405,研究显示在左半结肠中：,KRAS WT,左半结肠,mCRC,西妥昔单抗较贝伐珠单抗,OS,获益近,5,个月，而,PFS,获益有限（）,右侧（,R,）定义为盲肠至结肠肝曲,左侧（,L,）定义为结肠脾曲至直肠,横位（,T,）定义为结肠肝曲至脾曲,P=0.01,HR=0.82,36mo,n=356,31.4mo,n=376,是否与后续治疗、治疗顺序有关？,Venook AP, et al. 2016 ASCO Abstract 3504,2017,版,NCCN,重大更新：左右半结肠癌之争，终入指南,治疗特征,方案毒性,灵活性,生活质量,患者偏好,社会经济因素,治疗特征,Published online 2016 Jan 14.,转移性结直肠癌维持治疗中国专家共识,治疗特征,维持治疗得到各大指南一致推荐,2015 ESMO Guideline,一线,治疗,患者,特征,治疗特征,肿瘤,特征,贝伐珠单抗维持治疗可进一步延长一线,PFS,PFS,：,9.7,个月,PFS,：,10.4,个月,PFS,：,11.0,个月,PFS,：,12.2,个月,PFS,：,13.0,个月,一线,治疗,患者,特征,治疗特征,肿瘤,特征,OS,亚组分析,维持治疗组,观察组,亚组,事件,/N,事件,/N HR (95% CI,),对诱导治疗的反应,CR/PR,141/182 156/184 0.77 (0.57 1.04)SD 88/96 83/95 1.03 (0.69 1.53),分组,异时性转移,48/59 72/88 1.06 (0.65 1.73),同时性转移,/,原发灶未切,108/123 93/107 1.03 (0.72 1.49),同时性转移,/,原发灶切除,73/96 74/84 0.50 (0.33 0.77),总体结果,229/278239/2790.85 (0.71 1.02),亚组分析在,99%,CI,总体在,95%,CI,0,0.5,1.0,1.5,2.0,Hazard ratio,维持治疗组,更优,观察组,更优,贝伐珠单抗维持治疗的优势人群,CAIRO3,CAPOX-B,维持治疗后,PFS(%),0,20,40,60,80,100,0,12,24,36,48,60,ALL WT,PFS2,ANY MT,观察,维持,观察,维持,8.8 (7.6-12.3),14.0 (10.1-18.1),8.9 (7.1-11.4),12.0 (10.1-13.7),校正,HR (95%,Cl),维持,vs.,观察,ALL WT,ANY MT,0.53 (0.36-0.79),P,0.62 (0.47-0.81),0.54,时间,(,月,),中位至事件发生时间,(,月，,95%,Cl),OS(%),0,20,40,60,80,100,0,12,24,36,48,60,ALL WT,ANY MT,观察,维持,观察,维持,18.7 (16.2-26.1),27.8 (23.5-33.0),16.3(16.1-21.9),20.9 (18.2-24.0),校正,HR (95%,Cl),维持,vs.,观察,ALL WT,ANY MT,0.63 (0.41-0.96),P,0.84 (0.63-1.13),0.27,时间,(,月,),中位至事件发生时间,(,月，,95%,Cl),OS,RAS/BRAF,状态,CR/PR,、同时性转移,/,原发灶切除患者的获益可能最大,RAS(BRAF),野生型患者中，卡培他滨,-,贝伐珠单抗维持治疗较观察显著改善,PFS2/OS,2016,ASCO,贝伐珠单抗比西妥昔单抗有更好的耐受性,贝伐珠单抗与西妥昔单抗,QoL,及皮肤相关毒性比较,100,80,60,40,20,0,基线,6,周,3,月,6,月,9,月,EORTC GLOBAL QOL,P=0.0546,DSQL,皮肤满意度,P0.0001,贝伐珠单抗组,西妥昔单抗组,贝伐珠单抗组,西妥昔单抗组,评分,(0-100,分，分数越高代表,QOL,越好,),基线,6,周,3,月,6,月,9,月,Venook A, et al. 2014 ASCO Abstract LBA3.,一线,治疗,患者,特征,治疗特征,肿瘤,特征,PAP,优化大幅降低经济负担,使更多患者获益,安维汀,PAP,方案（,ITT,）：,*爱必妥一线,PFS,为,11,个月,*安维汀维持治疗,PFS,月,1213,个月（,CAIRO3,、,AIO0207,）,TML,跨线,PFS,为个月,*安维汀月治疗费用,3,万，爱必妥,7,万（,首,剂高剂量）,自,付,4,个月,，,12,万,至第,2,次,疾病,进展,PD1,PD,2,（月）,4,爱必,妥新,PAP,方案（,RAS WT,）：,自,付,4,个月,，,29,万,至,第,1,次疾病进展,月,（月）,1+3,循环,9,2,2,1,3,1,3,1+3,循环,一线,治疗,患者,特征,治疗特征,肿瘤,特征,mCRC,患者的一线治疗决策需充分考虑三大特征,化疗,+,贝伐珠单抗,化疗,+,靶向药物,再评估,/,每,2-3,个月评估肿瘤缓解情况,RAS WT,RAS MT,BRAF MT,疾病控制,治疗特征,肿瘤特征,右半,左半,化疗,+,贝伐珠单抗,化疗,+,贝伐珠单抗,化疗,+,西妥昔单抗,Fit,Unfit,Unfit,(,但可能获益）,患者的临床分类,疾病进展,高强度治疗,继续治疗,暂停治疗,维持治疗,患者特征,一线,治疗,综合三大特征，贝伐珠单抗一线治疗能为更多,mCRC,患者带来治疗获益,贝伐珠单抗耐受性更佳,PAP,项目大幅降低患者经济负担,RAS,野生型人群中，贝伐珠单抗和西妥昔单抗疗效相当,EGFR,的使用需检测更多基因状态,肿瘤部位是新的考量因素,贝伐珠单抗用于老年患者同样获益且安全性良好,患者,特征,治疗特征,肿瘤,特征,mCRC,患者的二线治疗选择,抗血管生成治疗跨线,/,二线应用显示出一致的,OS,获益,治疗终点,ML18147,2,(TML),VELOUR,1,RAISE,3,药物,FP,为基础的化疗,+,贝伐珠单抗,(n=409),FP,为基础的化疗,(n=411),FOLFIRI +,阿栢西普,(n=612),FOLFIRI +,安慰剂,(n=614),FOLFIRI,+ Ramucirumab,(,n=525),FOLFIRI +,安慰剂,(n=525),中位生存,(,月,),11.2,(HR=0.81),9.8,13.5,(HR=0.817),12.06,13.3,(HR=0.84),11.7,OS,差异,1.4mo,1.44mo,1.6mo,中位,PFS,(,月,),5.7,(HR=0.68),4.1,6.9,(HR=0.758),4.67,5.7,(HR=0.79),4.5,ORR,5%,4%,19.8%,11.1%,13.4%,12.5%,1.,VanCutsem, et al. JCO 2012.,2.,Bennouna, et al. Lancet Oncol 2013,3.,2015 ASCO GI Abstract 512,SPIRITT,研究：,二线换用帕尼单抗不优于贝伐珠单抗跨线,主要终点：,PFS,次要终点：缓解率,缓解持续时间,至进展时间,至缓解时间,疾病控制率,总生存,既往接受过,贝伐珠单抗,联合含奥沙利铂方案治疗的,KRAS,野生,mCRC,患者,(n=182),帕尼单抗,6 mg/kg q2w+ FOLFIRI (n=91),贝伐珠单抗,5,或,10 mg/kg q2w+ FOLFIRI (n=91),PD,PD,R,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,时间,(,月,),帕尼单抗,+ FOLFIRI,贝伐珠单抗,+ FOLFIRI,9.2,7.7,PFS,OS,18.0,21.4,时间,(,月,),1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,（）,（）,0 2 4 6 8 10 12 14 16 18,20 22 24 26 28 30 32,0,4,8,12,16,2,0,24,28,32,36,40 44 48 52 56,Prodige 18,：,二线换用西妥昔单抗不优于贝伐珠单抗跨线,主要终点：,4,个月,PFS,次要终点：,ORR,、中位,PFS,、,OS,、安全性、生活质量,(EORTC QLQ-C30,标准,),既往一线含,FU,化疗,(,联合伊立替康或,奥沙利铂,),联合贝伐珠单抗的,RAS,野生型,mCRC,患者,(n=1,33,）,FOLFIRI/MFOLFOX6+,Cet,(n=,65,),FOLFIRI/MFOLFOX6+Bev,(n=,65,),PD,PD,R,贝伐珠单抗,西妥昔单抗,P,4,个月,PFS(%),81.5,67.7,0.09,mPFS(,月,),7.3,5.7,0.0714,mOS(,月,),19.3,11.4,0.0709,2016,ASCO,1:1,组织学或细胞学确认为结肠腺癌,*CT: FOLFIRI or mFOLFOX6, cross over,mCRC,患者的三线治疗选择,BOND,研究：,西妥昔单抗联合化疗用于,mCRC,三线治疗,含伊立替康方案治疗失败的,mCRC,患者,（,n=329,）,西妥昔单抗,+,伊立替康（,n=,218,）,西妥昔单抗（,n=,111,）,主要研究终点,: ORR,Cunningham D, et al. N Engl J Med 2004;351:337345,西妥昔单抗 +,伊立替康,(n=218),西妥昔单抗(n=111),p-value,总缓解率,(CR + PR),23%,11%,0.007,疾病控制率,56%,32%,0.001,TTP (,月,),4.1,1.5,0.0001,OS,(,月,),8.6,6.9,0.48,79.4%,的患者接受过,2,次以上治疗,Grothey etal,，,Lancet 2013; 381: 30312,2:1,既往经治疗的,mCRC (n=760)*,瑞戈非尼,+ BSC (n=505),安慰剂,+ BSC(n=255),R,PD,PD,*,患者接受的标准治疗包括,FU,、奥沙利铂、伊立替康、安维汀与西妥昔单抗或帕尼单,(,仅,K,RAS,野生型,),1.0,0.8,0.6,0.4,0,0.2,02468101214,PFS,估计值,024681012,时间,(,月,),HR=0.49,(95% CI: 0.420.58),p0.000001,PFS,OS,估计值,1.0,0.8,0.6,0.4,0,0.2,时间,(,月,),安慰剂,(n=255),瑞戈非尼,(n=505),HR=0.79,(95% CI: 0.660.94),p=0.0038,OS,5.0,6.4,1.7,1.9,CORRECT,研究：,瑞戈非尼三线治疗所有标准治疗方案失败的,mCRC,初始不可切除,mCRC,整体治疗策略选择,1L,2L,3L,/4L,RAS MT,RAS WT,原发灶右半结肠,原发灶左半结肠,其他治疗,CT,+,贝伐珠单抗,CT,+,贝伐珠单抗,其他治疗,CT,+,贝伐珠单抗,CT,+,贝伐珠单抗,其他治疗,CT,+,贝伐珠单抗,CT+,西妥昔单抗,CT,+,贝伐珠单抗,总 结,个体化治疗时代，一线治疗决策应充分考虑患者特征、肿瘤特征、以及治疗特征，来制定治疗方案,贝伐珠单抗不受基因状态及肿瘤部位的影响，且一线维持并跨线的整体治疗策略能最大化,mCRC,患者的生存获益。,通过现象看本质，肠癌分子分型下的精准治疗是必然趋势。,谢 谢,