药理学镇痛药素材

,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第十九章镇痛药,analgesics,痛的产生：,组织损伤炎症刺激,致炎致痛物质（,K,+,、,H,+,、,PG,）释放,提高痛觉对致炎致痛物质的敏感性,刺激感觉神经末梢,疼痛,疼痛,是多种原因引起的使患者痛苦的一种症状，是伤害性刺激通过痛觉神经传至中枢，经大脑皮质综合分析产生的一种感觉。,痛和镇痛的意义,（,1,）疼痛：,疼痛是一种复杂的主观感觉，是机体受到伤害后发出的一种保护反应，常伴有不愉快的情绪反应。,疼痛的部位是诊断疾病的主要依据，对诊断不明确的病不要滥用镇痛药。,镇痛药的及时应用不但能消除病人的感觉，还可改善、防止可能产生的生理功能紊乱。,（,2,）镇痛的意义：,缓解疼痛的药物，按作用机制、缓解疼痛的强度和临床用途分：,1,、镇痛药,作用于中枢神经系统，缓解疼痛作用较强，用于剧痛，减轻由疼痛引起的紧张、焦虑等情绪。不影响意识。,2,、解热镇痛药,作用在外周，缓解疼痛作用较弱，用于钝痛，同时还有解热、抗炎作用的药物,疼 痛,锐痛：急性剧烈疼痛,：,如,创伤、刀伤、刺伤、烫伤、 烧伤，宜选用,中枢性镇痛药 （吗啡等）,绞痛：内脏平滑肌剧烈痉挛性收缩所致,如,胆绞痛、胃肠绞痛、肾绞痛、,分娩痛，宜选用,中枢性镇痛药,+,阿托品,急性疼痛,慢性疼痛,深部肌肉、骨骼、关节、内脏等的,慢性隐痛：,如,头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛、关节痛、腰痛、痛经等，宜用,外周镇痛药（解热镇痛抗炎药）,疼痛与选药：,特点：,镇痛作用强大,抗伤害作用情感作用,能消除疼痛所引起的情绪反应：紧张、焦虑、恐惧、苦恼等,与,镇静,、,引起欣快感,有关,不影响意识及其他感觉,（无麻醉作用）,反复多次用药易成瘾，又称,成瘾性镇痛药、麻醉性镇痛药,属麻醉药品管理范畴，严格控制使用,镇痛的作用部位在中枢，又称,中枢性的镇痛药,激动阿片受体产生镇痛作用，又称,阿片类镇痛药,镇痛药,（,analgesics,）,分类,阿片生物碱类：,吗啡、可待因,人工合成品：,哌替啶、芬太尼、喷他佐辛等,具有镇痛作用的其他药,曲马朵 布桂嗪,第一节 阿片生物碱类镇痛药,阿片,（,opium,）,是罂粟未成熟蒴果浆汁的干燥物，含,20,多种生物碱,菲类,(,吗啡、可待因等,),异喹啉类,（罂粟碱等）,吗啡是其中最主要的生物碱（含量约,10-15%,）,“,吗啡,”,名字的由来,1806,年法国化学家,F,泽尔蒂纳首次从阿片中分离出来。他用分离得到的白色粉末在狗和自己身上进行实验，结果狗吃下去后很快昏昏睡去，用强刺激法也无法使其兴奋苏醒；他本人吞下这些粉末后也长睡不醒。据此他用希腊神话中的,睡眠之神吗啡斯,（,Morphus,）的名字将这些物质命名为,“,吗啡,”,。,1874,年合成,二乙酰吗啡,即,海洛因,，现成为当今世界最主要的非法滥用,阿片受体的分布及作用：,边缘系统和蓝斑核,情绪和精神活动,密度最高。,丘脑内侧、脑室和导水管周围灰质,痛觉的整合和感受,密度高。,中脑盖前核,缩瞳,延髓孤束核,镇咳、呼吸抑制、降压,脑干极后区、迷走神经背核,胃肠活动,阿片受体分型及其效应,受体,：显著镇痛，抑制呼吸，缩瞳，欣快和成瘾,受体,：镇痛、镇静、缩瞳,受体,：抑制呼吸强，镇痛，降压，欣快,内源性阿片样活性物质,脑啡肽：主要存在于脑中，包括甲硫氨酸,脑啡肽、亮氨酸脑啡肽,内啡肽,强啡肽,主要存在于垂体,这些物质可能是神经递质、神经调质、神经激素，在体内起着“,内源性抗痛,”、,改变精神活动,、,调节呼吸、心血管和内脏平滑肌功能,等的作用。,【,来源及化学,】,吗啡的分子结构由四部分组成：, 保留四个双键的氢化菲核,(,环,A,、,B,、,C ),；, 与菲核环,B,相稠合的,N-,甲基哌啶环（环,D,）；, 连接环,A,与环,C,的氧桥；, 环,A,上的一个酚羟基与环,C,上的醇羟基。,吗 啡,A,B,C,D,吗啡（,Morphine,）,【,构效关系,】,4,个环、氧桥、,17,位,N-CH,3,是镇痛作用基本结构,酚,-OH,氢原子被,-CH,3,取代，则镇痛作用、成瘾性。如：,可待因,酚,-OH,及醇,-OH,氢原子都被取代，则中枢作用增强。镇痛作用、成瘾性。如：,海洛因,（乙酰基：,-COCH,3,）,17,位,-CH,3,被烯丙基（,-CH,2,CH=CH,2,）取代，则不仅镇痛作用减弱，而且成为吗啡的拮抗药。如：,丙烯吗啡、纳洛酮,可待因,A,C,17,吗 啡,【,体内过程,】,吸收：首过效应强，常注射给药。,T,1/2,2-3h,分布：广，少量透过血脑屏障,代谢：肝，,10%,成为吗啡,-6-,葡萄糖苷酸,排泄：肾，少量经乳汁及胆汁排出,注意：,可透过胎盘屏障,【,药理作用,】,1,中枢神经系统,2,平滑肌,3,心血管系统,4,免疫系统,1,中枢神经系统,（,1,）镇痛（,部位,机理,）镇静,（,2,）,抑制呼吸,（,3,）镇咳,（,4,）催吐,（,5,）缩瞳,（,6,）体温,（返回）,1,中枢神经系统,（,1,）镇痛,作用强（皮下注射,5-10mg,显著减轻疼痛），作用出现快（,10min,就出现），作用时间持续长（,6,小时）。,用于各种疼痛。对慢性钝痛,急性锐痛。,作用强，选择性高。不影响其他感觉、意识、运动,消除疼痛引起的焦虑、紧张、恐惧等情绪反应，感受欣快，提高对痛的耐受力，处于,“,痛而不苦,”,的状态,吗啡镇痛作用部位,吗啡镇痛作用部位在第三脑室尾端至第四脑室头端的神经结构，最有效的镇痛部位是导水管周围灰质（,图,）,返回,图 吗啡镇痛作用的部位（脑内）箭头表示第三脑室（,）尾端、导水管周围灰质及第四脑室（,）头端。,C,：尾核；,T,：丘脑；,P,：壳核；,GP,：苍白球,镇痛作用机理,吗啡,（阿片类药物）通过与不同脑区的阿片受体结合，,激动阿片受体,，模拟内源性阿片样物质作用而发挥镇痛效应。,生物体抗痛系统的组成：,脑啡肽神经元,阿片受体,内源性阿片样活性物质,（脑啡肽等）,痛觉向中枢传导过程中，痛觉刺激感觉神经末梢并释放谷氨酸,Glu,和,P,物质,，作用于相应受体而完成痛觉冲动向中枢的传递引起疼痛。,脑啡肽神经元释放脑啡肽，作用于感觉神经突触前、后膜上的阿片受体，通过,G,蛋白偶联，抑制腺苷酸环化酶、促进,K,+,外流、减少,Ca,2+,内流，从而抑制突触前神经递质释放和使突触后膜超极化，最终减弱痛觉信号的传递，产生镇痛作用。,镇痛机制,内阿片肽能神经元释放内阿片肽（脑啡肽）激动阿片受体通过,G,蛋白偶联机制抑制,ACCa,内流、,K,外流前膜递质（,P,物质等）释放突触后膜超极化阻止痛觉冲动的传导、传递镇痛。,（,2,）抑制呼吸,使呼吸频率减慢、潮气量降低；剂量增大，则抑制增强。急性中毒时呼吸频率可减慢至,3,4,次,/,分。吗啡可降低呼吸中枢对血液,CO,2,张力的敏感性，同时，对脑桥内呼吸调整中枢也有抑制作用,。,1,中枢神经系统,(3,),镇咳,作用于延脑咳嗽中枢，抑制咳嗽反射。,特点：强大，各种原因引起的剧咳有效,因吗啡易成瘾，常用可待因。,(4),催吐,兴奋延脑催吐化学感受区，引起恶心，呕吐。,(5),缩瞳,兴奋,中脑盖前核阿片受体，兴奋支配瞳孔的副交感神经,针尖样瞳孔,（中毒表现）,判断是否中毒的指标之一,三镇一吐一缩瞳,1,中枢神经系统,2,、兴奋平滑肌,（,1,）兴奋胃肠道平滑肌,张力,甚至引起痉挛，蠕动 ，肠内容物通过延缓，同时抑制消化液的分泌。并且使便意迟钝，引起,便秘,（,2,）使胆道括约肌痉挛,胆道内压力增高，,胆绞痛,（,3,）使输尿管平滑肌张力,（,4,）使膀胱括约肌张力,（,5,）大剂量可致支气管平滑肌收缩,故,哮喘患者禁用,。,（,6,）对抗催产素对子宫平滑肌的收缩作用,引起,滞产,。,临产孕妇,忌用！,引起排尿困难,问题：治疗胆绞痛时吗啡（哌替啶）为什么需与阿托品合用？, 吗啡或哌替啶发挥镇痛作用时会引起胆道平滑肌收缩，胆道括约肌痉挛而加剧病情, 阿托品舒张胆道平滑肌，使胆汁顺利排出，对抗吗啡（哌替啶）兴奋平滑肌作用,?,3,心血管系统,扩张血管，引起体位性低血压,。（促进组胺释放,，,直接抑制血管运动中枢,）,颅内压增高,：,吗啡抑制呼吸，使体内,CO,2,蓄积，,反射性引起血管扩张尤其是脑血管扩张和脑血流量增加，导致,颅内压增高。,4,、免疫系统,吗啡对细胞性免疫和体液,免疫功能,有,抑制,作用。这一作用在停药戒断症状期最为明显，长期给药对免疫的抑制可出现耐受现象。,其机理与激动,受体有关，抑制,T,细胞增殖，抑制巨噬细胞吞噬功能和,NO,释放。,【,临床应用,】,1,剧烈疼痛,：用于其他镇痛药无效时的急性锐痛如严重创伤、烧伤等。心肌梗塞引起的剧痛,2,心源性哮喘,（,机制,）,3,腹泻,：,阿片酊或复方樟脑酊,止泻,急性左心衰竭,心输出量减少,心室腔内残余血量增多,肺淤血、肺水肿,换气障碍,血中,CO,2,分压升高,呼吸中枢过度兴奋,喘息状态,心源性哮喘,心源性哮喘,心源性哮喘作用机制,吗啡扩张外周血管，降低外周阻力，减轻心脏负荷。有利于消除肺水肿,同时其镇静作用有利于消除患者的焦虑恐惧情绪；因而可减轻心脏负荷。,吗啡降低呼吸中枢对,CO,2,的敏感性，使急促浅表的呼吸得以缓解。,除应用吗啡、吸氧外，还应该采用强心苷、利尿药、平喘药等综合治疗。,【,不良反应,】,1.,治疗量,呕吐、便秘、排尿困难、体位性低血压、呼吸抑制,2.,连续多次应用易产生耐受性和成瘾性,依赖性,表现为躯体依赖性,（成瘾性）,和,精神依赖性，停药后出现戒断症,状，甚至意识丧失，病人精神出现变,态，有明显强迫性觅药行为等。,戒断症状,停药后出现兴奋、失眠、流泪、流涕、出汗、震颤、呕吐、腹泻、甚至虚脱、意识丧失等，造成很大痛苦。,吗啡成瘾和停药后引起戒断症状的机理,蓝斑核由去甲肾上腺素能神经组成，阿片受体分布密集。,脑啡肽及吗啡可抑制蓝斑核的放电活动。,长期应用吗啡,机体对吗啡耐受后，上述作用亦耐受。,一旦停用吗啡，蓝斑核的放电活动加剧 ，即产生戒断症状。,可乐定（,2,受体激动剂）可抑制蓝斑核的放电活动，故可用于缓解戒断症状。,纳洛酮（阿片受体的拮抗剂）可诱发戒断症状。,【,不良反应,】,3.,急性中毒,主要表现为,昏迷、深度呼吸抑制，瞳孔极度缩小、昏迷、死亡。,抢救,：,人工呼吸、吸氧；应用呼吸兴奋剂尼可刹米；拮抗药,纳洛酮,禁忌症,：支气管哮喘、肺心病、颅脑损伤,等,可待因（,codeine,）,为吗啡的甲基衍生物，故名为,甲基吗啡,。进入体内后，约,10%,脱去甲基，转化成吗啡。,其镇痛力是吗啡的,1/2,，镇咳作用是吗啡的,1/4,。,欣快症及成瘾性也弱于吗啡。,临床应用：,中等程度疼痛的镇痛，与解热镇痛药合用有协同作用。,剧烈干咳,（属中枢性镇咳药）,本品久用成瘾,第二节人工合成镇痛药,一、阿片受体激动药,二、阿片受体部分激动药,哌替啶（,pethidine,）,度冷丁（,dolantin,）,一、体内过程：,去甲哌替啶,二、药理作用,三、临床应用,四、不良反应,（返回）,二、哌替啶药理作用,1,中枢神经系统,2,平滑肌,3,心血管系统,【,药理作用,】,1,、中枢神经系统,(1),镇痛、镇静作用持续时间短，仅,2-4h,，镇痛强度弱，为吗啡的,1/10,，镇静、欣快作用弱，,(2),抑制呼吸较弱。降低呼吸中枢对,CO,2,的敏感性,(3),无明显镇咳、缩瞳作用,(4),药物依赖性较慢，戒断症状持续时间较短,2,、心血管系统,(1),血压降低 扩张血管，外周阻力,(2),促进组胺释放,(3),抑制呼吸 ,CO,2,积蓄 脑血管扩张 颅内压增高。,【,药理作用,】,3,、平滑肌,(1),不引起便秘，无止泻作用,(2),胆绞痛的作用弱,(3),治疗量不引起支气管平滑肌痉挛，大剂量收缩支气管平滑肌,(4),不影响缩宫素对子宫的兴奋作用，不延长产程,【,临床应用,】,1,、各种剧烈疼痛,对各种疼痛有效。,是各种剧痛的首选药,绞痛患者需合用解痉药（阿托品）,镇痛作用、成瘾性弱于吗啡，常替代吗啡,分娩止痛。能通过胎盘，产妇临产前,2-4,小时内不宜使用。,慢性钝痛不宜使用，可产生依赖型,2.,麻醉前给药及人工冬眠,镇静，消除术前紧张，减少麻醉药用量。与氯丙嗪、异丙嗪合用,冬眠合剂,3.,辅助治疗心源性哮喘,镇静和欣快，减轻病人的烦躁和恐惧抑制中枢对,CO,2,敏感性,呼吸由浅快变深慢扩血管，减少回心血量，减轻心脏负荷,【,不良反应,】,1,、,一般反应,：恶心、呕吐、眩晕、心悸、体位性低血压等。大剂量可明显抑制呼吸。,2,、,耐受性与依赖性：,较吗啡小，但久用仍能产生，连用一周产生耐受性，,2,周产生药物依赖性,3,、,急性中毒：,昏迷、呼吸抑制、震颤、肌肉痉挛、反射亢进、惊厥等。用阿片受体阻断药,纳洛酮,解救,芬太尼,(fentanyl),激动,受体，镇痛效力是,吗啡的,100,倍,起效快，持续时间短（,15,分钟起效，维持,2,小时）,可产生欣快、呼吸抑制和成瘾性，大剂量产生肌肉僵直（纳洛酮对抗,）,与,氟哌利多,合用，有安定镇痛作用。用于帮助完成一些小手术或医疗检查，如烧伤换药、内窥镜检查等。,美沙酮（,methadone,）,镇痛作用与吗啡相当。,口服生物利用度,92%,，血浆蛋白结合率,90%,，半衰期,15-40,小时。反复使用有一定蓄积性。,镇痛、镇咳、呼吸抑制、胃肠和胆道压力影响与吗啡相似。,欣快症状弱于吗啡，成瘾性产生较慢，程度较轻，且易于治疗。,临床用于,各种剧痛，及吗啡和海洛因的脱毒治疗。,阿片受体的部分激动剂,激动,、,受体、弱的拮抗,受体,镇痛、呼吸抑制等均较吗啡弱,对心血管系统作用不同于吗啡，大剂量可使心率加快、,BP,升高,与其升高血中,NA,有关,镇静作用弱，大剂量可引起,病理性心境恶劣,成瘾性极小，为非成瘾性镇痛药，应用广泛,用于各种,慢性,剧痛。,喷他佐辛,(,镇痛新,),二、阿片受体部分激动药,第二节 其他镇痛药,罗通定,奈福泮,高乌甲素,第三节 镇痛药的应用原则与阿片受体阻断药,1.,非麻醉性镇痛药,2.,癌症患者止痛的阶梯疗法,3.,毒品与戒毒,4.,阿片受体阻断药及应用,癌痛镇痛三阶梯疗法,世界卫生组织提出将来达到在全世界范围内,“,使癌症病人不痛,”,的目标，我国卫生部,1991,年,4,月下达了关于我国开展,“,癌症病人三级止痛阶梯治疗,”,工作的指示。,轻度疼痛,解热镇痛抗炎药（阿司匹林、布洛芬等）,中度疼痛,弱阿片类（可待因、曲马朵等）,重度疼痛,强阿片类（吗啡、芬太尼、度冷丁等）,纳洛酮,（,naloxone,）,本身无明显药理效应及毒性。对吗啡中毒者，小剂量肌内或静脉注射能迅速翻转吗啡的作用，,1,2,分钟就可消除呼吸抑制现象，增加呼吸频率。对吗啡成瘾者可迅速诱发戒断症状。,用于,解救吗啡等阿片类镇痛药的急性中毒。,纳曲酮,naltrexone,阿片受体拮抗药,复习题,1.,吗啡的药理作用及临床应用,2.,吗啡用于心源性哮喘的理论依据,练习,1.,胆绞痛时止痛应选用,:,A.,哌替啶,+,阿托品,B.,吗啡,C.,哌替啶,D.,可待因,E.,烯丙吗啡,+,阿托品,练习,2.,心源性哮喘应选用,:,A.,肾上腺素,B.,麻黄素,C.,异丙肾上腺素,D.,哌替啶,E.,氢化可的松,练习,3.,吗啡的中枢药理作用有：,A,镇痛、镇静、抑制呼吸,B,镇痛、镇静、致咳,C,镇痛、欣快、兴奋,D,镇痛、镇静、兴奋呼吸,E,镇痛、欣快、散瞳,练习,4.,急性吗啡中毒可选用解救的药物是,：,A,纳洛酮,B,曲马朵,C,尼莫地平,D,阿托品,E,肾上腺素,练习,5.,吗啡可用于下列哪种疼痛,?,A,胃肠绞痛,B,颅脑外伤,C,诊断未明的急腹症,D,癌症剧痛,E,分娩阵痛,人有了知识，就会具备各种分析能力，,明辨是非的能力。,所以我们要勤恳读书，广泛阅读，,古人说“书中自有黄金屋。,”通过阅读科技书籍，我们能丰富知识，,培养逻辑思维能力；,通过阅读文学作品，我们能提高文学鉴赏水平，,培养文学情趣；,通过阅读报刊，我们能增长见识，扩大自己的知识面。,有许多书籍还能培养我们的道德情操，,给我们巨大的精神力量，,鼓舞我们前进,。,