药物质量标准制定

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第十五章药品质量标准的制订,第一节 概述,一、制定药品质量标准的目的与意义,药品质量标准是国家对药品质量、规格及检验方法所作的技术规定，是药品生产、供应、使用、检验和药政管理部门共同遵循的法定依据。,二、药品质量标准的分类,（一）国家药品标准,1. 中华人民共和国药典（）,2. 局颁标准,（二）临床研究用药质量标准,新药研制单位制订,临时性的质量标准,该标准仅在临床试验期间有效，仅,供研制单位与临床试验单位使用。,临床研究用药品标准,（研究阶段）,1,2,3类,（试生产）,暂行药品标准,4,5类,试行药品标准,两年,（正式生产）,国家药品标准,两年,（三）暂行或试行药品标准,（四）企业标准,又称企业内部标准，企业内控标准。由药品生产企业自己制订，仅在本厂或本系统的管理上有约束力，属,非法定标准。,三、药品质量标准制订的基础,（一）文献资料的查阅和整理,（二）有关研究资料的了解,化学结构、晶型、异构体、合成工艺、制剂工艺,、辅料等,四、药品质量标准制订与修订的原则,必须坚持质量第一，充分体现“,安全有效、技术先进、经济合理、不断完善”,的原则。,（一）安全有效,毒性较大的杂质应严格控制；药物的晶型及异构体应着重研究。,（二）先进性,赶超世界先进水平。选择“准确、灵敏、简便、快速”的检验方法。,（四）规范性,（三）针对性,加强对药品内在质量的控制，有针对性地规定检测项目。标准中限度的规定要密切结合实际,。,尽可能采用先进标准，使标准能起到,提高药品质量,、,保证择优发展,和,促进对外贸易,的作用。,五、药品质量标准制定工作的长期性,1. 质量标准将伴随产品终身,2. 不断发展和提高,第二节 药品质量标准的主要内容,维 生 素 C,Weishengsu C,Vitamin C,C,6,H,8,O,6,本品为L-抗坏血酸。含C,6,H,8,O,6,不得少于99.0%,名称,分子量,结构式,分子式,【性状】,本品为白色结晶或结晶性粉末；无,臭，味酸；久置色渐变微黄；水溶液显酸性反应。,本品在水中易溶，在乙醇中略溶，在三氯,甲烷或乙醚中不溶。,熔点,本品的熔点（附录VI C）为190 192,，熔融时同时分解。,比旋度,取本品，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含g的溶液，依法测定（附录VI E），比旋度为+20.5至+21.5 。,【鉴别】,（1）取本品g，加水10ml溶解后，分成二等份，在一份中加硝酸银试液ml即生成银的黑色沉淀。在另一份中，加二氯靛酚钠试液12滴，试液的颜色即消失。,（2）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集450图）一致。,【检查】,溶液的澄清度与颜色,（附录 A）,炽灼残渣,（附录 N）,铁,原子吸收分光光度法（附录 D）,铜,原子吸收分光光度法（附录 D）,重金属,（附录 H 第一法）,【含量测定】,碘量法,细菌内毒素,（附录 E）（供注射用）,【类别】,维生素类药。,【贮藏】,遮光，密封保存。,【制剂】,（1）维生素C片 （2）维生素C泡腾片 （3）维生素C泡腾颗粒 （4）维生素C注射液 （5）维生素C颗粒,一、名称,药品的名称包括,中文名称,、,汉语拼音名称,和,英文名称,。,中文药品名称按照中国药品通用名称收载的名称和命名原则命名，应科学、明确、简短，且不得使用代号或暗示疗效的术语。,英文名称采用“国际非专利药品名”（INN）。,有机药物化学名称系根据中国化学会编撰的有机化学命名原则命名，母体的选定与国际纯粹与应用化学联合会（IUPAC）的命名系统一致。,中文名称应尽量与英文名称对应。,Morphine ,吗啡,音译,Adrenalin 肾上腺素,意译,Chloroquinum 氯喹,音意合译,制剂的名称,按国家药品标准工作手册制剂编写细则要求进行命名。建议：,复方制剂宜按各成分名+剂型,。,如：阿莫西林克拉维酸钾片,大的复方制剂才用复方字样,。,如：复方门冬维甘滴眼液,少用简缩名+剂型,。,如：贝敏伪麻片,性状项下记述药品的外观、臭、味、溶解性、一般稳定性情况以及物理常数等。,1. 外观与臭味,毒、剧、麻药不作“味”的记述,二、性状,2. 溶解度,溶解度是药品的一种物理性质，,药物的化学结构与溶剂的特性决定,了药品的溶解度。,3. 物理常数,物理常数包括相对密度、馏程、熔点、凝点、比旋度、折光率、黏度、吸收系数、碘值、皂化值和酸值等；测定结果不仅对药品具有鉴别意义，也反映药品的纯度，是评价药品质量的重要指标。,构成法定药品质量标准，测定方法收载于药典附录。,三、鉴别,鉴别法选用的基本原则：,1. 方法应有一定的专属性、灵敏,性，且便于推广。,2. 化学法与仪器法相结合。,3. 尽可能采用药典中收载的方法。,鉴别方法评价的效能指标：,专属性、耐用性,四、检查,检查项下,包括反映药品的安全性与有效性的试验方法和限度、均一性与纯度等制备工艺要求等内容。,杂质限量检查要求的效能指标：,专属性、检测限、耐用性,杂质定量测定要求的效能指标：,准确度、精密度、专属性、定量限、线性、范围和耐用性,确定杂质检查及其限度的基本原则：,1. 针对性,2. 合理性,五、含量测定,（一）常见含量测定方法及其特点,容量分析法、重量分析法、光谱,法、色谱法（GC、TLC、HPLC）、,抗生素微生物检定法、酶分析法、电,泳法、旋光度测定法等。,（二）选择含量测定法的基本原则,1. 原料药（西药）首选容量分析法,2. 制剂首选色谱法,3. 酶类药物首选酶法,4. 计算分光光度法,5. 新药应选用原理不同的两种方法进行对照性测定,（三）含量测定中分析方法的验证,1. 对实验室等内容的要求,2. 含量测定方法要求的效能指标,准确度 、精密度、专属性、线性、范围、耐用性,。,（四）含量限度的确定,1. 根据不同的剂型,如：维生素B1,原料药 99.0%,片 剂,110.0%,注射液,107.0%,2. 根据生产的实际水平,积雪草中各种苷类成分，提取时,不易分离和提纯，故其原料药以积雪,草总苷计，含量应不少于60.0%,盐酸罂粟碱的提取方法已成熟稳,定，故含量标准订为不少于99.0%，,注射液应为标示量的95.0105.0%。,3. 根据主药含量的多少,主药含量大，分布均匀，要求严。,阿司匹林片（,g/片,）：,%,105.0。,主药含量少，难以分布均匀，要求宽。,炔雌醇（,5,g/片,）：80.0%,120.0%。,六、贮藏,药品的贮藏条件及药品的有效期由稳定性试验来确定。,（2005）附录C 原料药与药物制剂稳定性试验指导原则,稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。,稳定性试验包括影响因素试验、加,速试验与长期试验。影响因素试验用,一批原料药进行。加速试验与长期试,验要求用三批供试品进行。,第三节 西药药品质量标准起草说明,一、起草说明的编写细则,（一）新增原料药质量标准的起草说明,1. 概况,临床用途；我国投产历史；工艺改革和重大科研成果；国外药典收载情况；目前国内生产情况和质量水平。,2. 生产工艺,3. 标准制定的意见或理由,4. 与国外药典及原标准进行对比，并对本标准的水平进行评价,5. 列出起草单位和复核单位的意见,6. 列出主要的参考文献,（二）新增制剂标准的起草说明,1. 处方,2. 制法,3. 标准制订的意见和理由,（三）上版药典已收载品种的修订说明,1. 对附录方法有实质性修改的项目,2. 对原标准的检验方法进行过修改,的项目，或新增的检测项目,3. 对原标准限度的修改,本品英文名称为Levofloxacine Hydrochloride（INN）。根据新药命名原则，采用意译法中文名称确定为：盐酸左氧氟沙星(Yansuan Zuoyangfushaxing)。,二、西药药品质量标准及起草说明示例,盐酸左氧氟沙星,Yansuan Zuoyangfusaxing,Levofloxacine Hydrochloride,根据原子量表（12C=12.00）计算，本品C,18,H,20,FN,3,O,4,HClH,2,O分子量为：。,依据有机化学命名原则(1984)，本品化学名称为：本品为(S)-(-)-9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并1,2,3,-,de,-1,4苯并恶嗪-6-羧酸盐酸盐一水合物。,本品为（S）-（-）-9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并1,2,3,-,de,-1,4苯并恶嗪-6-羧酸盐酸盐一水合物。按干燥品计算，含C,18,H,20,FN,3,O,4,HCl不得少于。,含量限度,本品为合成法制取，其含量采用具有较高准确度与精密度的非水碱量法测定。含量限度定为：按干燥品计算，含C,18,H,20,FN,3,O,4,HCl不得少于98.5%。,经对三批样品测定，含量均符合规定。,【性状】本品为类白色至淡黄色结晶性粉末；无臭，味苦。,本品在水中易溶，在甲醇中略溶，在乙醇中微溶，在三氯甲烷或乙醚中不溶；在冰醋酸中微溶。,1. 聚集状态、颜色、臭、味和稳定性,本品为类白色结晶性粉末；无臭，味苦；在空气遇光颜色逐渐变黄。,故规定：,本品为类白色至淡黄色结晶性粉末；无臭，味苦。,2. 溶解度,经试验，盐酸左氧氟沙星对照品在水中易溶，在甲醇中略溶，在乙醇中微溶，在三氯甲烷或乙醚中不溶；在冰醋酸中微溶。,经对三批样品试验，溶解度均符合规定。,比旋度,取本品，精密称定，加水制成每1ml中约含20mg的溶液，照旋光度测定法（中国药典附录E）测定，按干燥品计算，比旋度应为-5055。,3. 比旋度,经测定，盐酸左氧氟沙星对照品水溶液（20mg/ml）的比旋度为-55，故规定本品的比旋度为-50,55（含右旋异构体不超过5%）。经对三批样品测定，比旋度均符合规定。,【鉴别】（1）取本品约50mg，置干燥试管中，加丙二酸约30mg与醋酐ml，在8090水浴中加热25min，显红棕色。,（2）本品显有机氟化物的鉴别反应中国药典（附录）。,1. 丙二酸醋酐反应,本反应为叔胺（哌嗪基）的特有反应。叔胺在醋酐存在下与丙二酸共热，显红棕色。经对三批样品试验，均显正反应。,2. 有机氟化物的鉴别,本品为含氟有机化合物，应显有机氟化物的特征反应。经对三批样品试验，均显正反应。,（3）取本品，加盐酸溶液（91000）制成每1ml中约含5,g的溶液，照分光光度法（中国药典1995年版二部附录A）测定，在293nm的波长处有最大吸收。,3. 紫外一可见分光光度法鉴别,本品结构中含并合芳环，具有特征吸收。在盐酸溶液（91000）中，在293nm波长处有最大吸收。经对三批样品检测，最大吸收波长均在2931nm处。,（4）本品的红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致。,（5）本品的水溶液应显氯化物的鉴别反应中国药典(附录),4. 红外分光光度法鉴别,本品（溴化钾片）红外光吸收光谱应与对照品的一致。经三批样品检测，红外光吸收光谱均与对照品的一致。,5. 氯化物反应,本品为盐酸盐，水溶液应显氯化物的鉴别反应。经对三批样品试验，均显氯化物的鉴别反应。,【检查】,溶液的颜色,取本品g，加水10ml溶解后，照分光光度法（中国药典附录A），于450nm波长处测定，吸光度不得过。,1. 溶液的颜色,本品在空气中遇光颜色逐渐变黄，故检查溶液的颜色。采用分光光度法检查，于450nm波长处测定，吸光度不得过，经对三批样品试验，均符合规定。,溶液的澄清度,取本品g，加水10ml溶解后，照澄清度检查法（中国药典附录B）测定，溶液应澄清。,2. 溶液的澄清度,本品为左氧氟沙星的盐酸盐，易溶于水。左氧氟沙星游离体及其相关物质难溶于水，故检查溶液的澄清度。经对三批样品试验，均符合规定。,酸度,取本品g，加水10ml溶解后，照pH测定法（中国药典附录H）测定，pH应为。,3. 酸度,本品为左氧氟沙星的盐酸盐，测定溶液酸度以控制过量的酸碱。经测定，盐酸左氧氟沙星对照品水溶液pH为，故规定溶液pH应为,。经对三批样品测定，均符合规定。,氟,取本品约45mg，精密称定，照氟检查法（中国药典附录E）测定，按干燥品计算，含氟量应为4.8%。,4. 氟,本品为有机氟化物，理论含氟量为。检查含氟量以控制氟代的完全性，规定含氟量为4.3%4.8%。经对三批样品测定，均符合规定。,有关物质,取本品，加甲醇制成每1ml中含mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，加甲醇稀释成每lml中含50,g的溶液作为对照溶液。照薄层色谱法（中国药典1995年版二部附录V B）试验，吸取上述两种溶液各10,l，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷一甲醇一浓氨溶液(7.541.5)为展开剂，展开后，晾干，置紫外光灯（254nm）下检视，供试品溶液如显杂质斑点，不得多于2个，与对照溶液的主斑点比较，不得更深。,5. 有关物质,采用具有良好分离和检出能力的TLC法检查有关物质。经试验，在该色谱条件下盐酸左氧氟沙星R,f,值约为，与有关物质及分解产物均可获得良好分离，最低检出量为主成分的0.2%。参考合成工艺，规定有关物质限量为：含量超过的杂质不得多于2个，且每个不得过主成分的1.0%。经对三批样品检测，均符合规定。,干燥失重,取本品，在105干燥至恒重，减失重量不得过5.0%（中国药典附录L）。,6. 干燥失重,本品分子结构中含1个结晶水，理论含水量4.33%。经试验，在105干燥即可除去所有结晶水。为控制游离水量，规定在105干燥，减失重量不得过5.0%。经对三批样品检测，均符合规定。,炽灼残渣,取本品g，依法检查（中国药典附录N），遗留残渣不得过0.2%。,7. 炽灼残渣,依照常规检查，在500600炽灼至恒重，三批样品的遗留残渣均未过0.2%。故规定炽灼残渣不得过0.2%。,重金属,取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（中国药典附录H第二法），含重金属不得过百万分之二十。,8. 重金属,取炽灼残渣项下遗留残渣，依法检查。三批样品含重金属均未过2010,-6,。故规定含重金属不得过2010,-6,。,【含量测定】 取本品约g，精密称定，加冰醋酸50ml，温热使溶解，放冷，加醋酐5ml与醋酸汞试液5ml，照电位滴定法（中国药典附录A），用高氯酸滴定液（mol/L）滴定，并将滴定的结果用空白试验校正，每1ml的高氯酸滴定液（mol/L）相当于mg的C,18,H,20,FN,3,O,4,HCl。,（八）含量测定,1. 方法依据,依据新药审批办法要求，原料药含量测定首选容量法。因本品结构中含有哌嗪基，在冰醋酸中显示较强的碱性，可与高氯酸定量反应。故采用具有高准确度与精密度的非水溶液滴定法测定。,2. 介质及指示剂的选择,（1）介质的选择,本品在冰醋酸中微溶。经试验，本品g可溶于50ml温热的冰醋酸中；因本品为盐酸盐，故加入醋酸汞试液。,（2）指示剂的选择,经由电位法试验，以结晶紫为指示剂时，有时终点颜色不易准确判断，故采用电位法指示终点。,（3）滴定度根据分子量计算，滴定度为每1ml的高氯酸滴定液（mol/L）相当于mg的盐酸左氧氟沙星无水物（C,18,H,20,FN,3,O,4,HCl ）,3. 方法验证,经试验，本法的效能指标如下：,（1）,方法准确度与精密度,方法回收率为，RSD为(n=6)。,（2）,方法专属性与适用性,有关物质对测定有干扰，可通过有关物质检查控制。,4. 样品测定,经对三批样品测定，本品按干燥品计算，含盐酸左氧氟沙星（C,18,H,20,FN,3,O,4,HCl ）均不低于98.5%。,【类别】抗菌药,【剂量】口服一次112224mg一日2次或遵医嘱。,【注意】对喹诺酮类药物有过敏史禁用，孕妇，哺乳者妇女及儿童不宜用，肾功能损害慎用。,【贮藏】遮光，密闭保存。,【制剂】盐酸左氧氟沙星片。,【使用期限】暂定二年。,（一）名称,本品英文名称为Levofloxacine Hydrochloride（INN）。根据新药命名原则，采用意译法中文名称确定为：盐酸左氧氟沙星(Yansuan Zuoyangfushaxing)。,起草说明,（二）化学名称,依据有机化学命名原则（1984），本品化学名称为：本品为（S）-（-）-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并1，2，3，-,de,-1，4苯并恶嗪-6-羧酸盐酸盐一水合物。,（三）分子量,根据原子量表（12）计算，本品C,18,H,20,FN,3,O,4,HClH,2,O分子量为：。,（四）含量限度,本品为合成法制取，其含量采用具有较高准确度与精密度的非水碱量法测定。含量限度定为：按干燥品计算，含C,18,H,20,FN,3,O,4,HCl不得少于98.5%。,经对三批样品测定，含量均符合规定。,（五）性状,1. 聚集状态、颜色、臭、味和稳定性,本品为类白色结晶性粉末；无臭，味苦；在空气遇光颜色逐渐变黄。,故规定：,本品为类白色至淡黄色结晶性粉末；无臭，味苦。,2. 溶解度,经试验，盐酸左氧氟沙星对照品在水中易溶，在甲醇中略溶，在乙醇中微溶，在三氯甲烷或乙醚中不溶；在冰醋酸中微溶。,经对三批样品试验，溶解度均符合规定。,3. 比旋度,经测定，盐酸左氧氟沙星对照品水溶液（20mg/ml）的比旋度为-55，故规定本品的比旋度为-50,55（含右旋异构体不超过5%）。经对三批样品测定，比旋度均符合规定。,（六）鉴别,1. 丙二酸醋酐反应,本反应为叔胺（哌嗪基）的特有反应。叔胺在醋酐存在下与丙二酸共热，显红棕色。经对三批样品试验，均显正反应。,2. 有机氟化物的鉴别,本品为含氟有机化合物，应显有机氟化物的特征反应。经对三批样品试验，均显正反应。,3. 紫外一可见分光光度法鉴别,本品结构中含并合芳环，具有特征吸收。在盐酸溶液（91000）中，在293nm波长处有最大吸收。经对三批样品检测，最大吸收波长均在2931nm处。,4. 红外分光光度法鉴别,本品（溴化钾片）红外光吸收光谱应与对照品的一致。经三批样品检测，红外光吸收光谱均与对照品的一致。,5. 氯化物反应,本品为盐酸盐，水溶液应显氯化物的鉴别反应。经对三批样品试验，均显氯化物的鉴别反应。,（七）检查,1. 溶液的颜色,本品在空气中遇光颜色逐渐变黄，故检查溶液的颜色。采用分光光度法检查，于450nm波长处测定，吸光度不得过，经对三批样品试验，均符合规定。,2. 溶液的澄清度,本品为左氧氟沙星的盐酸盐，易溶于水。左氧氟沙星游离体及其相关物质难溶于水，故检查溶液的澄清度。经对三批样品试验，均符合规定。,3. 酸度,本品为左氧氟沙星的盐酸盐，测定溶液酸度以控制过量的酸碱。经测定，盐酸左氧氟沙星对照品水溶液pH为，故规定溶液pH应为,。经对三批样品测定，均符合规定。,4. 氟,本品为有机氟化物，理论含氟量为。检查含氟量以控制氟代的完全性，规定含氟量为4.3%4.8%。经对三批样品测定，均符合规定。,5. 有关物质,采用具有良好分离和检出能力的TLC法检查有关物质。经试验，在该色谱条件下盐酸左氧氟沙星R,f,值约为，与有关物质及分解产物均可获得良好分离，最低检出量为主成分的0.2%。参考合成工艺，规定有关物质限量为：含量超过的杂质不得多于2个，且每个不得过主成分的1.0%。经对三批样品检测，均符合规定。,6. 干燥失重,本品分子结构中含1个结晶水，理论含水量4.33%。经试验，在105干燥即可除去所有结晶水。为控制游离水量，规定在105干燥，减失重量不得过5.0%。经对三批样品检测，均符合规定。,7. 炽灼残渣,依照常规检查，在500600炽灼至恒重，三批样品的遗留残渣均未过0.2%。故规定炽灼残渣不得过0.2%。,8. 重金属,取炽灼残渣项下遗留残渣，依法检查。三批样品含重金属均未过2010,-6,。故规定含重金属不得过2010,-6,。,（八）含量测定,1. 方法依据,依据新药审批办法要求，原料药含量测定首选容量法。因本品结构中含有哌嗪基，在冰醋酸中显示较强的碱性，可与高氯酸定量反应。故采用具有高准确度与精密度的非水溶液滴定法测定。,2. 介质及指示剂的选择,（1）介质的选择,本品在冰醋酸中微溶。经试验，本品g可溶于50ml温热的冰醋酸中；因本品为盐酸盐，故加入醋酸汞试液。,（2）指示剂的选择,经由电位法试验，以结晶紫为指示剂时，有时终点颜色不易准确判断，故采用电位法指示终点。,（3）滴定度根据分子量计算，滴定度为每1ml的高氯酸滴定液（mol/L）相当于mg的盐酸左氧氟沙星无水物（C,18,H,20,FN,3,O,4,HCl ）,3. 方法验证,经试验，本法的效能指标如下：,（1）,方法准确度与精密度,方法回收率为，RSD为(n=6)。,（2）,方法专属性与适用性,有关物质对测定有干扰，可通过有关物质检查控制。,4. 样品测定,经对三批样品测定，本品按干燥品计算，含盐酸左氧氟沙星（C,18,H,20,FN,3,O,4,HCl ）均不低于98.5%。,第四节 中药药品质量标准起草说明,一、中药制剂质量标准制订的前提,1. 处方组成固定,2. 原料稳定,3. 工艺稳定,二、中药制剂质量标准的主要内容,(一)名称,(二)处方,(三)制法,(四)性状,(五)鉴别,(六)检查,(七)浸出物,(八)含量测定,(九)功能与主治,(十)用法与用量,(十一)规格,(十二)贮藏,三、中药制剂质量标准起草说明,四、中药药品质量标准及其起草说,明示例,