晚期胃癌靶向治疗进展周爱萍latestversion

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,晚期胃癌的靶向治疗进展,中国医学科学院肿瘤医院,周爱萍,靶向药物为晚期胃癌患者带来新的希望,Murad,A.M,et al,.,Cancer,1993;,72:3741. 2.,Vanhoefer,U,et al. J Clin Oncol,2000;,18:26482657. 3.Ajani,JA,et al.,ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium 2009; Abstract,8. 4.,Van,Cutsem E,et al. J Clin Oncol,2006; 24:49914997,.,5,.,Dank M,et al. Ann Oncol,2008,; 19:14501457. 6,.,Cunningham D,et al.,N.Engl.J Med,2008; 358:3646.,7,.,Kang Y.K,et al. Ann Oncol,2009; 20:666673.,8. Van Cutsem E,et al. J Clin Oncol,2009; 27:Abstract 4509. 9.,Fuchs CS, et al. Lancet. 2014 Jan 4;383(9911):31-9. 10. ASCO 2014.Abstract #4003.,曲妥珠单抗,X/FC*,(8),EOX,(6),XP,(7),ECX,(6),ECF,(6),DCF,(4),EOF,(6),IF,(5),CF,(4),FAMTX,(2),BSC,(1),C+S1,(3),HER2 IHC 2+ / FISH+,和,IHC 3+,雷莫卢单抗,(9),阿帕替尼,(10),一线 二线 二线后,细胞毒药物治疗进入平台期,靶向治疗,已进入临床研究的胃癌靶向药物,HER2,：,曲妥珠单抗,，帕妥珠单抗,，,TDM-,1,拉帕,替尼，,抗血管生成,VEGF,VEGFR,：贝伐珠单抗，,ramcizumab,阿帕替尼,EGFR,：西妥昔单抗，帕尼单抗,mTOR,：依维莫司,C-Met,：,rilotumumab,onartumumab,，,AMG337,PARP : olaparib,FGFR: dovotinib,PD-1/PDL-1,: pembrolizumab,已完成的晚期胃癌靶向治疗：,III,期研究,靶点,药物,研究,人群,n,试验设计,主要终点,研究结果,HER2,单抗,曲妥珠单抗,ToGA,HER2+,晚期,GC,一线,584,X/F+PHerceptin,OS,成功,HER2,TKI,拉帕替尼,LOGiC,HER2+,晚期,GC,545,XELOXLapatinib,OS,失败,TYTAN,HER2+,转移性,GC,二线,261,PaclitaxelLapatinib,OS,失败,EGFR,西妥昔单抗,EXPAND,晚期,GC,一线,904,XPCetuximab,PFS,失败,帕尼单抗,REAL3,晚期,GC,553,EOXpanitumumab,OS,失败,mTOR,依维莫司,GRANITE-1,晚期,GC,一线后,648,BSC,Everolimus,OS,失败,C-MET,Rilotumumab,RILOMET-1,晚期,GC,一线,610,ECX,Rilotumumab,OS,失败,Onartuzumab,MetGastric,HER2-MET+,晚期,GC,800,mFOLFOX6,Onartuzumab,OS,失败,VEGF,贝伐珠单抗,AVAGAST,晚期,GC,一线,774,XPAvastin,OS,失败,VEGFR,Ramucirumab,RAINBOW,晚期,GC,一线后,665,PaclitaxelRamucirumab,OS,成功,REGARD,355,安慰剂,vs Ramucirumab,OS,成功,阿帕替尼,NCT01512745,晚期,GC,二,线后,270,安慰剂,vs,阿帕替尼,OS,成功,VEGFRPDGFRRAF,瑞戈非尼,INTEGRATE,（,II,期）,晚期,GC,一二线后,152,BSC+,瑞戈非尼,vs BSC+,安慰剂,PFS,成功,胃癌靶向治疗,的现状,迄今，抗,HR-2,治疗最为成功,抗血管生成治疗稳坐二三线，无缘一线治疗,C,-met,抑制剂,：,单抗：失败告终,TKI:,一枝独秀？,新颖的免疫靶向治疗：希望之,星,E,GFR,抑制剂,:,全军,覆没,其他的靶点有待探索：,parp,酶抑制剂，,FGFR,抑制剂，,ToGA,研究,：,曲妥珠单抗,HER2-,阳性,*,晚期胃癌患者,(n=584),5-FU,或 卡培他滨,a,+,顺铂,(n=290),R,a,由研究者的判别来选择,；,GEJ,胃食管连接部,*通过中心实验室检测,IHC(3+),和,/,或,FISH(+),5-FU,或 卡培他滨,a,+,顺铂,+,曲妥珠单抗,(n=294),分层因素,局部晚期,vs,转移性,胃,癌,vs,胃食管,结合,部,癌,可测量,vs,不可测量,ECOG,评分,0-1 vs 2,卡培他滨,vs 5-FU,全球、多中心、随机、开放,III,期临床研究,Bang YJ,et al. Lancet 2010;,376:687,697,3803,位患者接受筛选,1,810 HER2-,阳性,*,(22.1%),卡培他滨,1000 mg/m,2,bid d1-14 q3w x 6,5-FU 800 mg/m,2,/day,持续静脉滴注,d1-5 q3w x 6,顺铂,80 mg/m,2,q3w x 6,曲妥珠单抗,起始剂量,8 mg/kg,，,之后,6 mg/kg q3w,直至进展,ToGA,：提高,肿瘤缓解率,12.8%,2.4%,32.1%,34.5%,意向治疗人群（,ITT,）,总缓解率,(ORR)=,完全缓解率,(CR)+,部分缓解率,(PR),F+C,+,曲妥珠单抗,F+C,患者,(%),CR,PR,ORR,12.8%,60,50,40,30,20,10,0,Bang YJ,et al. Lancet 2010;,376:687,697,47.3%,41.8%,5.4%,11,3,36,34,32,30,28,26,24,22,20,18,16,14,12,10,8,6,4,2,0,时间,(,月,),FC +,T,FC,事件,120136,HR,95% CI,中位,OS,事件,4,0,5,3,12,4,20,11,170 141,142 112,12296,100,75,84,53,65,39,51,28,1,0,0,0,39,20,28,13,处于风险的患者数,Bang YJ,et al. Lancet 2010;,376:687,697,在,IHC2+/FISH+,或者,IHC3+,患者中的,OS,胃癌抗,HER-2,治疗：延续佳话,辅助治疗,新辅助治疗：提高病理,CR,率,抗,HER-2,治疗的扩展：新药新希望,帕妥珠单抗,TDM-1,曲妥珠单抗耐药的后续治疗,阿法替尼：一缕曙光,基因分型指导精准化治疗,抗,HER-2,治疗应用于胃癌的新辅助化疗：,II,期研究,研究名称,人群,n,方案,病理,CR,率,(,),病理缓解率,(,),HER-FLOT,HER2+,，,胃或胃食管结合部,c,T2-4,和,/,或,N+,M0,57,Her-FLOT,：,多西他赛，,5FU,奥沙利铂，曲妥珠单抗,21,.,1,46.1,NEOHX,HER2+,GC/EGJ,腺癌,T1-2N+M0,或,T3-4NxM0,36,XELOX+,曲妥珠单抗,8,NA,ASCO,General poster session,Abs 4073.,2015 ASCO-GI, General Poster Session, 107,全球正在开展的抗,HER-2,新辅助辅助治疗研究,帕妥珠单抗,vs,曲妥珠单抗,抑制不依赖配体的,HER2,信号传导,抑制,HER2ECD,脱落,激活,ADCC,抑制配体依赖的,HER2,信号传导,抑制,HER2,异源二聚化,激活,ADCC,Hubbard SR Cancer Cell 2005; Molina MA et al. Cancer Res 2001;Junttila TT et al. Cancer Cell 2009; Scheuer W et al. Cancer Res 2009;Franklin MC et al. Cancer Cell 2004; Agus DB et al. Cancer Cell 2002,帕妥珠单抗,曲妥珠单抗,二聚化域,曲妥珠单抗,-HER2,复合物,帕妥珠单抗,-HER2,复合物,Trastuzumab emtansine (T-DM1),：,曲妥珠单抗实现,DM1,肿瘤靶向给药，,DM1,是通过抑制微管聚合导致细胞死亡的一种高效细胞毒类药物,人源化单抗,曲妥珠单抗,HER2,高效细胞毒试剂,(,微管蛋白失稳剂,),细胞毒类药物,: DM1,系统稳定性,硫醚连接体,: SMCC,T-DM1,HER+,转移性,GEJ/GC,患者,(n=780)*,帕妥珠单抗,840mg,*,+,曲妥珠单抗+,FP/CP,(n=390),安慰剂,+,曲妥珠单抗,+FP/CP,(n=390),R,PD,或无法耐受的毒性,1:1,分层：,地区,(,日本,vs.,北美,/,西欧,/,澳大利亚,vs.,亚洲,(,除日本外,) vs.,南美,/,东欧,),既往胃切除术,HER2,阳性,(IHC 3+ vs. IHC2+/ISH+),JACOB,全球,III,期研究：,帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗,主要终点：,OS,次要终点：,PFS,、,ORR,、,DOR,、,CBR,、安全性、帕妥珠单抗药代动力学和,PRO,Tabernero,J, et al. 2013 ASCO Abstract,TPS4150,.,Ongoing!,*,方案选择基于药代动力学、有效性和安全性,*,阶段,1 (,阶段,2),患者由作出方案选择决定之前（之后）招募的全部患者组成,2,2,随机化,:,阶段,1: 3,组,; 2:2:1,比例,阶段,2: 2,组,; 2:1,比例,阶段,1*,100,患者,方案选择药代动力学分析,T-DM1,3.6 mg/kg q3 wk,T-DM1,2.4 mg/kg/wk,Chemotherapy,(Physicians Choice),Paclitaxel 80 mg/m,2,/wk orDocetaxel 75 mg/m,2,q3 wk,FPI,n=40,n=40,n=20,方案选择药代动力学分析,X,最初,100,例患者随访过程中额外增加的,T-DM1,3.6 mg/kg q3 wk,T-DM1,2.4 mg/kg/wk,Chemotherapy,(Physicians Choice),Paclitaxel 80 mg/m,2,/wk orDocetaxel 75 mg/m,2,q3 wk,n=30,n=30,n=15,化疗,(,研究者选择,),紫杉醇,80 mg/m,2,/wk,或,多西他赛,75 mg/m,2,q3 wk,阶段,2*,最终数据,T-DM1,选定的方案,*,1,LPI,n=158,n=79,总样本量,n=412,选定,T-DM1,组,: 228,对照组,: 114,未选定,T-DM1,组,: 70,T-DM1,治疗胃癌,: GATSBY III,期试验,二线治疗,HER2+,晚期胃癌,既往接受过化疗,既往接受过抗,HER2,治疗,PS 0-1,总数,n=412,(,阶段,1 + 2),1,2,Ongoing!,背景：阿法替尼是强效的,EGFR,HER-2,HER-4,的不可逆阻断剂,被批准用于晚,EGFR,基因突变的期非小细胞肺癌,研究目的,1,：阿法替尼治疗曲妥珠单抗难治性的,HER2,转移,性食管胃癌的反应率,目标目的,2,：通过基因组和蛋白质组学技术明确曲妥珠单抗,耐药的机制,2015 ASCO-GI, General Poster Session, 59,阿法替尼治疗曲妥珠单抗难治性的,HER2,转移性食管胃腺癌,II,期研究,研究设计,入组标准,曲妥珠单抗治疗进展时,HER2,（,IHC 3,或,FISH,）；,阿法替尼治疗前后需获取活检标本,，用于蛋白质组学、二代测序（,NGS,）,和建立异种,移植瘤（,PDX,）；,89,Zr-,曲妥珠单抗,PET,成像技术用于基线期和治疗后活检时,。,2015 ASCO-GI, General Poster Session, 59,队列,2,：阿法替尼,30 mg +,曲妥珠单抗,IV,队列,1,：阿法替尼,40 mg/d,曲妥珠单抗,治疗前组织存档,活检,活检,IV,期曲妥珠单抗治疗后,PD,HER2+ EG,CT,89,Zr-PET,89,Zr-PET,每,8,周化疗,下一代测序,IHC RNA,序列蛋白组学,0,1,8,周,PDX,疗效,结果,队列,N,21,最佳疗效,队列,1,：,A 40,19,2 PRs,6 SD, 11 PD,队列,2,：,A30,T,2,1 SD, 1 PD,肿瘤变化瀑布图,2015 ASCO-GI, General Poster Session, 59,200,160,120,80,40,0,-40,-80,-120,肿瘤大小相对于基线的,最大百分比变化,患者指数按相对于基线最大变化分类,N=21,数字表示使用阿法替尼治疗月份,*目前试验中患者,阿发替尼中位治疗时间：（,13,）,PR,患者的,CT,和肿瘤,NGS,分析结果,case,1,2015 ASCO-GI, General Poster Session, 59,EGFR,HER-2,扩增,肿瘤,NGS,分析,基线,8,周阿法替尼治疗后,阿法替尼治疗前和治疗,8,周后的患者,CT,基因,蛋白,MAGI2,p.L114V,PTPRS,p.V276M,RUNX1,p.R174*,CARD11,p.P567T,ERBB3,p.V104M,SETD2,p.A1608S,KIT,p.W907R,MYC,p.R83W,PTPRD,p.V728G,ROR2,p.V778M,DIS3,p.S458I,TP53,p.R175H,SDHB,p.M103L,ALK,p.L1162Q,FAT4,p.Q4475P,FBXW7,p.V474G,FAT1,p.E3880A,ROS1,p.A1750_splice,MLL3,p.Y516*,RET,p.Y952*,MLL2,p.Q2170H,MLL2,p.E622*,GLI1,p.G526V,INSR,p.P846S,曲妥珠单抗,治疗前或治疗后,均异常的基因,曲妥珠单抗耐药继发,的基因异常,PR,患者的,CT,和肿瘤,NGS,分析结果,case,2,2015 ASCO-GI, General Poster Session, 59,基线,8,周阿法替尼治疗后,扩增,肿瘤,NGS,分析,基因,蛋白,p53,p-L798R,突变,EGFR,HER2,阿法替尼治疗前和治疗,8,周后的患者,CT,结,论,阿法替尼治疗曲妥珠单抗难治性的,HER2,转移性食管胃癌显示了一定的临床疗效。,HER2,基因在曲妥珠单抗耐药且阿法替尼有效的肿瘤中依旧高水平扩增；,EGFR,基因扩增可能与阿法替尼疗效相关。,阐明曲妥珠单抗耐药机制,，有助于引导耐药治疗,2015 ASCO-GI, General Poster Session, 59,胃癌靶向治疗,的现状,迄今，抗,HR-2,治疗最为成功,抗血管生成治疗稳坐二三线，无缘一线治疗,C,-met,抑制剂,：,单抗：失败告终,TKI:,一枝独秀？,新颖的免疫靶向治疗：希望之,星,E,GFR,抑制剂,:,全军,覆没,其他的靶点有待探索：,parp,酶抑制剂，,FGFR,抑制剂，,作用于,VEGF/VEGFR,通路靶点的药物,Apatinib,AVAGAST,研究：贝伐珠单抗一线失守,Ohtsu A, et al. J Clin Oncol. 2011;30:3968-3976.,卡培他滨*,/,顺铂,(XP),+,安慰剂,q3w,卡培他滨*,/,顺铂,(XP),+,贝伐单抗,q3w,R,局部进展或转移的胃癌患者,(n=774),主要研究终点：,OS,分层因素：,地理区域,氟尿嘧啶药物使用,疾病状态,*若卡培他滨禁忌，可改用,5-FU,卡培他滨,1000 mg/m,2,bid, d1-14, q21d,使用至,PD,顺铂,80 mg/m,2,d1,顺铂最多使用,6,周,贝伐单抗,7.5 mg/kg d1,使用至,PD,全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照,III,期研究,AVAGAST,：未达到主要研究终点,OS,亚组分析,(,计划的,):,美洲,欧洲,亚洲,获益,PFS (6.7 vs 5.3 mos; HR: 0.80; 95% CI: 0.68-0.93;,P,=0.004),ORR (46.0% vs 37.4%;,P,= 0.03),贝伐单抗,:,有疗效,但地域之间有差异,肿瘤活检,?,生物标志物,?,国际, III,期,进展期胃癌,一线,(n = 774),；,顺铂,-,卡培他滨,(or FU) +,贝伐单抗,or,安慰剂,Ohtsu A, et al. J Clin Oncol. 2011;30:3968-3976.,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0,生存率,0,3,6,9,12,15,21,24,18,之研究开始时间（月）,10.1,12.1,HR: 0.8795% CI: 0.73-1.03,P,= 0.1002,FP+,placebo,FP+,bevacizumab,343355,271291,204232,146178,98104,5450,00,Ramucirumab,：二线取胜,REGARD,研究,1,：多中心、随机、双盲、安慰剂对照,III,期研究,RAM,(n=238),RAM,(8 mg/kg IV)+BSC,安慰剂,(n=117),安慰剂,+BSC,R,经一线含铂类和,/,或氟嘧啶化,疗后进展的,转移性胃或胃食,管交界腺癌,N=355,q2w,，直至疾病进展、出现无法接受的毒性或死亡,主要终点：,OS,次要终点：,PFS,，,12,周,PFS,率，,ORR,和安全性,RAINBOW,研究,2,：全球、随机、双盲、,III,期研究,筛查,安慰剂,d1&15+,紫杉醇,80mg/m2 d1,8,15 (n=335),RAM,8mg/kg,d1&15+,紫杉醇,80mg/m2,d1,8,15;q28d (n=330),R,治疗直至,PD,或不可耐受,的毒性,生存与,安全性随访,主要终点：,OS,1. Fuchs CS, et al. 2013 ASCO GI Abstract LBA5. 2.,Wilke H, et al. 2014 ASCO-GI Abstract LBA7.,REGARD,：延长主要研究终点,OS,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,26,27,28,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,总生存率,HR (95% CI) =0.776 (0.603,0.998),P,值,(,分层,) =0.0473,Ramucirumab,安慰剂,患者,/,事件,中位,(,月,) (95% CI),6,个月,OS,12,个月,OS,238 / 197,5.2,(4.4,5.7),42%,18%,117 / 99,3.8,(2.8,4.7),32%,11%,时间,(,月,),Ramucirumab (n=238),安慰剂,(n=117),Fuchs CS, et al. 2013 ASCO GI Abstract LBA5.,RAINBOW,：延长主要研究终点,OS,Wilke H, et al. 2014 ASCO-GI Abstract LBA7.,0,4,8,12,16,28,24,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,20,OS,RAM,+PTX n=330,mOS=9.63,个月,PBO+PTX n=335,mOS=7.36,个月,mOS=2.3,月,HR=0.807,95%CI: 0.678-0.962,分层,Log-rank P=0.0169,时间,(,月,),晚期胃癌二线治疗，,OS,延长近,2,个月，,达到主要研究终点,RAM,联合,PTX,组可以看到持续的生存获益,Ramucirumab,是一种对胃癌和胃食管结合部癌一线治疗失败后的有效新药,28,天为一个周期，持续治疗直至出现疾病进展或毒性反应不可难受,主要终点：,总生存期（,OS,）,次要终点：,无进展生存期（,PFS,）、客观缓解率（,ORR,）、疾病控制率（,DCR,）、生活质量评分（,QoL,）,阿帕替尼,：,III,期研究,ASCO 2014.Abstract #4003,随机、双盲、安慰剂对照,III,期研究,(N=273),(n=92),A,：,阿帕替尼,850mg PO QD,主要入选标准,二线治疗失败,晚期胃癌患者,B,：安慰剂,模拟片,PO QD,(n=181),疾病进展或符合终止标准,随访至死亡,80%,死亡事件进行统计分析,R,阿帕替尼延长,主要研究终点,OS,阿帕替尼组的,mOS,较安慰剂组,延长个月,FAS,：全分析方案集,分组,例数,mOS (95%CI),月,P,值,HR (95%CI),阿帕替尼组,176,6.5(4.8-7.6),0.0149,0.709,(0.537-0.937),对照组,91,4.7(3.6-5.4),ASCO 2014.Abstract #4003,阿帕替尼组的,mOS,较安慰剂组,延长个月,PPS,：符合方案集,分组,例数,mOS (95%CI),月,P,值,HR (95%CI),阿帕替尼组,136,7.6(6.3-8.5),0.0027,0.616,(0.447-0.849),对照组,71,5.0(4.3-5.9),阿帕替尼延长,次要研究终点,PFS,阿帕替尼组的,mPFS,较安慰剂组,延长个月,FAS,：全分析方案集,分组,例数,mPFS (95%CI),月,P,值,HR (95%CI),阿帕替尼组,176,2.6(2.0-2.9),0.0001,0.444,(0.331-0.595),对照组,91,1.8(1.4-1.9),ASCO 2014.Abstract #4003,阿帕替尼组的,mPFS,较安慰剂组,延长个月,PPS,：符合方案集,分组,例数,MPFS (95%CI),月,P,值,HR (95%CI),阿帕替尼组,136,2.8(2.1-3.3),0.0001,0.455,(0.332-0.624),对照组,71,1.9(1.1-1.7),阿帕替尼有效控制肿瘤进展,*,客观缓解率（,ORR,）,:,包括,CR,和,PR,的病例,*,疾病控制率（,DCR,）,:,包括,CR,、,PR,和,SD,的病例,疗效指标,阿帕替尼组,安慰剂组,P,值,中心研究者评价,ORR,*,2.84%,0.00%,0.1695,DCR,*,42.05%,8.79%,0.0001,独立影像学评价委员会评价,ORR,*,1.70%,0.00%,0.5532,DCR,*,31.82%,10.99%,0.0002,ASCO 2014.Abstract #4003,INTEGRATE,研究：瑞戈菲尼能否最终出线？,全球、多中心、随机、双盲,、安慰剂,对照的,II,期临床,研究,1,分层,因素,一线,VS,二线,地理,区域,1,包括澳大利亚、新西兰、加拿大及韩国中心,一、二线治疗失败的晚期胃食管癌,（,N=152,）,瑞戈菲尼,160mg(4#*40mg/,片,) po. QD, d1-21,q28d,+BSC,（,N=100,）,安慰剂,4#po. QD, d1-21,q28d,+BSC,（,N=52,）,2:1,R,瑞戈菲尼,研究者决定后续治疗,PD,Nick Pavlakis, et al. 2015 ASCO GI Abs 9,主要研究终点,：,PFS,次要研究终点：,OTR(,肿瘤总缓解率,),2,个月时的临床获益,OS,根据,VEGF-A,水平的,PFS,安全性,生活质量,目的,观察瑞戈菲尼在胃癌中的有效性和安全性，以期作为后续,III,期临床研究的依据,疾病控制情况,疾病控制,瑞格菲尼,N=97,安慰剂,N=50,最佳缓解（已确认）,CR,0,（,0%,）,0,（,0%,）,PR,3(3%),1(2%),SD,39(40%),7(14%),2,个月时临床获益*,N%,44(45%),9(18%),95%CI,35%-56%,9%-31%,*第,10,周前无进展证据（或非方案的抗癌治疗），且不早于第,6,周、根据,RECIST,标准评估为,CR,、,PR,或,SD,预先设定的,PFS,参考值过于乐观（,H0,）,因此进行更大的分析直接两组比较,2015 ASCO Oral Abstract Session, Abs 4003,.,INTEGRATE,：延长主要研究终点,PFS,中位,PFS(,瑞戈非尼组,vs,安慰剂组,),HR,：,0.40(95%CI,：，,P,),PBO,50,14,4,3,1,1,0,0,REG,97,60,40,24,11,7,6,5,1.00,0.75,0.50,0.25,0.00,0,6,12,18,24,30,36,42,REG,PBD,周,Nick Pavlakis, et al. 2015 ASCO GI Abs 9,N=147,INTEGRATE,：未显著延长次要研究终点,OS,中位,OS(,瑞戈非尼组,vs,安慰剂组,),HR,：,(95%CI,：，,P,),PBO,50,39,32,27,15,11,8,5,REG,97,87,73,57,44,27,22,17,1.00,0.75,0.50,0.25,0.00,0,6,12,18,24,30,36,42,周,REG,PBD,N=147,Nick Pavlakis, et al. 2015 ASCO GI Abs 9,胃癌靶向治疗,的现状,迄今，抗,HR-2,治疗最为成功,抗血管生成治疗稳坐二三线，无缘一线治疗,C,-met,抑制剂,：,单抗：失败告终,TKI:,一枝独秀？,新颖的免疫靶向治疗：希望之,星,E,GFR,抑制剂,:,全军,覆没,其他的靶点有待探索：,parp,酶抑制剂，,FGFR,抑制剂，,MET,与,HGF,受体活化,二聚化,下游信号转导,内,吞与降解,配体结合域,MET locus is mapped on chromosome 7q21-31,HGF,主要由间充质细胞分泌，旁分泌、自分泌,Ann Transl Med,2015;3(6):82,MET,通路基本原理,Nature Reviews Cancer 12, 89103 (2012),细胞生存凋亡抑制,增殖,转移 粘附,侵袭,浸润,MET,当与其配体,HGF,结合后，,M,二聚化，导致生长、迁移和存活信号的产生,。,MET,在许多肿瘤中都存在扩增、突变与过表达,MET,通路也与贝伐珠单抗治疗,CRC,以及,EGFR,抑制剂的耐药相关,胃癌,MET,阳性率,PLoS ONE,8(11): e79137.,MET IHC,阳性率：,26,82,亚洲近年,IHC 2/3+,结果：,20,40,MET,ISH,阳性率：,2,10,MET,蛋白,阳性,和基因扩增不是线性关系,过表达与扩增存在较高的相关性,MET,过表达为胃癌的预后不良因素,PLoS ONE,8(11): e79137.,Nature,Reviews Clinical Oncology,2012;9:314-26,MET,靶向药物一览,RILOMET-1,研究：,Rilotumumab,未达到主要研究终点,PFS,在,MET,阴性亚组中，,PFS,的,HR,为,0.99(95%CI,0.59-1.68),*,IHC,以,50%,为截点,中位,PFS,5.95vs6.8,分层,HR 1.38,(95%)Cl 0.60-3.20,P=0.4514,安慰剂,+mFOLFOX6 (n=19),Onartuzumab+mFOLFOX6 (n=16),80,100,60,40,20,0,0,2,4,6,8,10,12,14,16,时间,(,月,),PFS,(%),中位,PFS,6.77vs6.97,分层,HR 1.06,(95%)Cl 0.71-1.63,P=0.7149,80,100,60,40,20,0,0,2,4,6,8,10,12,14,16,时间,(,月,),PFS,(%),安慰剂,+mFOLFOX6 (n=61),Onartuzumab+mFOLFOX6 (n=52),ITT,人群,MET-,阳性人群*,Manish A. Shah, et al. 2015 ASCO GI Abs 2,MET,蛋白表达与疗效无关,2015 ASCO Oral Abstract Session, Abs 4000.,0.01,0.1,10,100,1,43/37,41/39,44/31,1.53,1.28,0.84,1.32,P,值,HR,事件,R/P,cMET,表达,低,MET,组,(25-45%),中,MET,组,(45-,10%,的细胞,中,15MET,拷贝,剩余细胞,平均,MET,拷贝,数量,5,拷贝,剩余细胞,共计,支持：,rilotumumab,安慰剂,事件,HR,p,因素,HR,：,rilotumumab vs,安慰剂,0.01,0.1,1,10,100,10/5,1.790,0.302,141/139,1.354,0.012,6/2,5.034,0.150,145/142,1.229,0.020,11/11,2.781,0.032,140/133,1.295,0.034,151/144,1.343,0.012,PFS,支持：,rilotumumab,安慰剂,事件,HR,p,因素,HR,：,rilotumumab vs,安慰剂,MET,扩增,MET,扩增,MET,未扩增,MET,拷贝,发生率,在,10%,的细胞,中,15MET,拷贝,剩余细胞,平均,MET,拷贝,数量,5,拷贝,剩余细胞,共计,FISH,检测,MET,基因扩增,（,RUO,MET/CEN-7 IQFISH PROBE MIX ASSAY(Dako,),）,血浆总,HGF,分析正在进行之中,Onartuzumab,治疗晚期胃食管癌：无生存获益,ITT,人群,MET 2+/ 3+,人群：有获益趋势，但统计学不显著,0,20,40,60,80,100,0,3,6,9,12,15,18,11.0,11.3,OS (%),时间,(,月,),0,20,40,60,80,100,0,3,6,9,12,6.7,6.8,PFS (%),时间,(,月,),0,20,40,60,80,100,0,3,6,9,12,5.7,6.9,PFS (%),时间,(,月,),100,OS (%),0,20,40,60,80,0,3,6,9,12,9.7,11.0,时间,(,月,),P+m,FOLFOX6,(N=,109,),中,位,9.7,个月,O+m,FOLFOX6,(N=,105,),中位,1,1.0,个月,HR(95%CI):0,.,64,(,0,.,40,1,.,03,),P=0,.,062,P+m,FOLFOX6,(N=283,),中,位,6.8,个月,O+m,FOLFOX6,(N=279,),中,位,6.7,个月,HR(95%CI):0,.,90,(,0,.,71,1.,1,6,),P=0,.,429,P+m,FOLFOX6,(N=,109,),中,位,5.7,个月,O+m,FOLFOX6,(N=,105,),中,位,6.9,个月,HR(95%CI):0,.,79,(,0.,5,4,1.15),P=0.,2,23,P+m,FOLFOX6,(N=283,),中位11.3个月,O+m,FOLFOX6,(N=279,),中位11.0个月,HR(95%CI):0.82(0.59,1.15),P=0.24,METGastric,与,RILOMET-1,的比较,MetGastric,RILOMET-1,人群,MET+/HER2-,metastatic GEC,MET+/HER2-,locally advanced or metastatic GEC,化疗方案,FOLFOX,ECX,样本量,562,609,种族,60,白人，,30,亚洲人,95,白人，,5,南美人,MET+ IHC,定义,50% of tumor cells positive,for,MET (,弱、中、强染色,),25% of tumor cells positive,for,MET,MET,IHC antibody,SP44,(Ventana),MET-4 (Dako),ORR,（试验,/,对照）,46.1%/40.6%,30%/39.2%,PFS,6,.7/6.8,月,5.7/5.7,月,OS,11,/11.3,9.6/11.5,月,Met,阳性分析,MET,2/3+ HR 0.64 P=0.062,IHC,及,FISH+,各亚组均无获益,口服高选择性,MET,抑制剂,AMG337,的,I,期研究,Eunice L Kwak, et,al.,2015 ASCO GI, Poster, abs,1,最佳肿瘤应答,a,MET,扩增。,b,MET,过度表达。,E1:MET,扩增,GEJ,/,胃,/,食管癌患者中的剂量扩大。,E3:,其他,MET,扩增肿瘤类型患者的剂量扩大。 数据截点：,2014,年,7,月,23,日。,AMG 337 100mg QD,AMG 337 300mg QD E1,AMG 337 300mg QD,AMG 337 200mg QD,AMG 337 200mg BID,AMG 337 300mg QD E3,AMG 337 150mg QD,AMG 337 50mg QD,AMG 337 25mg QD,AMG 337 150mg BID,AMG 337 100mg BID,AMG 337 400mg QD,80,60,40,20,0,-20,-40,-60,-80,a,a,a,a,a,a,a,a,a,a,a,a,b,b,PR (,按照,RECIST 1.1),百分比变化,(%),-100,84,个病人中有,62,个的肿瘤缓解数据可用,RECIST1.1,标准评价,肿瘤缩小者,7,例为,MET,扩增，仅两例为,MET,过表达,MET,扩增的,GEJ/,胃,/,食管癌患者的缓解情况,Eunice L Kwak, et,al.,2015 ASCO GI, Poster, abs,1,13,个,MET,扩增的,GEJ/,胃,/,食管癌患者按计划治疗，,ORR,8/13(62%),-100,-80,-60,-40,-20,0,20,40,60,80,PR (,按照,RECIST 1.1),%,自基线的直径总和,治疗,终止,积极接受治疗,a,当地阅片的截止时间为,2014,年,12,月,8,日。,b,当地阅片的截止时间为,2014,年,9,月,10,日。对于其他患者，中心阅,片的截止时间为,2014,年,9,月,18,日。一例未显示有非靶病灶的患者出现临床疾病进展。,至缓解时间,4,周,9,周,4,周,4,周,4,周,4,周,4,周,4,周,治疗时间,17,周,17,周,+9,周,29,周,25,周,+96,周,+21,周,+155,周,一例,63,岁男性,MET,扩增的,GEJ,患者的治疗反应,Eunice L Kwak, et,al.,2015 ASCO GI, Poster, abs,1,剂量,RECIST,缓解,既往治疗,TTP,既往治疗,200mg,CR,FOLFOX,9,周,0,-20,-20,-60,-80,-100,0,5,9,17,25,33,41,49,57,65,89,97,73,81,105,PR,CR,CT%,自基线的直径总和,%,自基线的直径总和,治疗周数*,*,第,155,周时，患者仍在接受治疗，但是更近期的,CT,中心阅片尚不可用,Met,与其他细胞信号分子之间的交互关系,MET,亦能与,Plexin, integrin,CD44,等分子互动,抗,HGF,抗体无效的可能原因,Crosstalk pathways:,Wnt,(metastasis,EMT, CSC,),Her2/Her3,(recurrence, poor prognosis),EGFR,(,西妥昔单抗,),IGFR,(metastasis, angiogenesis),VEGFR,(,angiogenesis),TGF-beta,(,metastasis,),Crosstalk between MET and other,signaling,pathways,Nature Reviews Cancer 12, 89103 (2012),为何单抗失败，,TKI,初步结果获益,历史回顾,单抗,TKI,胃癌,抗,HER2,曲妥珠单抗,成功,拉帕替尼,失败,抗,VEGF,贝伐珠单抗,无显著生存获益,瑞戈菲尼,阿帕替尼,成功,亚洲人获益明显,肺癌,抗,EGFR,西妥昔单抗,成功,多种,TKI,成功,肠癌,抗,EGFR,西妥昔单抗,帕尼单抗,成功,厄洛替尼等,失败,单抗靠阻止配体受体结合及阻止受体的二聚化来抑制下游通路，但,M,ET,通路的活化同时受其他多种因素的影响,TKI,直接结合于,MET,胞内激酶活化区，抑制更加直接彻底？,MET,：,在胃癌,Driver,gene,中的权重？,MET,是不,是胃癌的,Driver gene,？,胃癌中存在多个,RTK,过表达的现,象，,M,ET,的权重？,TKI,对,MET FISH+,患者取得良好,ORR,：,MET FISH+/ MET,突变可能是疗效预测因素？,MET,作为一个,重要的旁路是其他靶向药物耐药的原因之一，抗,MET,治疗时其他旁路激活亦导致抗,MET,治疗失败？,MET,CNA,是排他性的，但蛋白过表达不是,Gut,2012;61:673,684,Gastric Cancer DOI,MET,排他性扩增，阳性率,3,MET,扩增者预后比,MET,过表达者更差,MET,基因的扩增对胃癌起,Driver,作用，但蛋白表达阳性则不一定,在研的,Anti,MET TKI,在胃癌中的研究,研究注册号,药物,题目,NCT02016534,AMG337,Phase 2 study of AMG 337 in MET amplified gastric/esophageal adenocarcinoma or other solid tumors,NCT02344810,AMG337,C-Met inhibitor AMG 337, FOLFOX in treating patients with advanced stomach or esophageal Cancer,NCT02435108,crizotinib,A Pilot Study of Crizotinib in Patients With c-MET Positive Gastric Adenocarcinoma as a Third-line Chemotherapy,NCT02449551,Volitinib,Study of AZD6094 (Volitinib) in Advanced Gastric Adenocarcinoma Patients With MET Amplification as a Third-line Treatment,NCT02447380,Volitinib,Study of AZD6094 (Volitinib) in Combination With Docetaxel, in Advanced Gastric Adenocarcinoma Patients With MET Overexpression as a Second-line Treatment,NCT01611857,Tivantinib,Phase I/II Trial of Tivantinib With FOLFOX for the Treatment of Advanced Solid Tumors and Previously Untreated Metastatic Adenocarcinoma of the Distal Esophagus, Gastroesophageal Junction or Stomach,NCT00725712,foretinib,A Phase 2 Study of foretinib,Administered Orally to Subjects With Metastatic Gastric Cancer,NCT02034981,Crizotinib,Phase 2 Study Assessing Efficacy and Safety of Crizotinib in Patients Harboring an Alteration on ALK, MET or ROS1,http:/,HGF,/SFMET,inhibitors,联合治疗是热点,一半以上处于,I,期研究阶段,实体瘤中以肺癌，脑瘤，消化道肿瘤研究为多,三分之一以上联合其他靶向药物,总,结,MET,过表达扩增是胃癌的预后不良因素,单克隆抗体在胃癌抗,MET,治疗中失败，,TKI,却展现了一线曙光,抗,MET,治疗失败的原因十分复杂，优势人群尚未明确。,MET,基因扩增？,临床中应关注,ME,T,基因的过表达和,FISH,检测,拮抗剂与其他靶向药物联合是未来发展的方向？,小结与展望,ToGA,研究的成功开启了胃癌靶向治疗的新纪元。抗,HER-2,治疗纵横深入，可望带来更多的临床益处。,抗血管生成策略拯救晚期胃癌于危难之中，,Ramucirumab,为,二线方案；阿帕替尼获,CFDA,批准用于二线后进展或复发的晚期胃食管结合部腺癌,。,M,ET,通路的靶向治疗仍值得期待，寻找合适的优势人群和选择合理的药物是关键,对靶向药物而言，目标人群的选择非常重要。针对同一靶点也并非所有药物都能获得阳性结果。,免疫靶向治疗预期是下一个激动人心的突破！,Thank you!,