抗炎疫免药物

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第35章,抗炎免疫药物的临床应用,1,提问（,本章要求,）,掌握,炎症和免疫的关系，并对抗炎和免疫调节二位一体的关系有深刻的理解。,掌握,抗炎免疫药物的分类、代表药，重点掌握非甾体抗炎免疫药物的,研究进展,、作用机制、临床应用和不良反应及其防治。,了解疾病调修药在抗炎和免疫调节中的作用。,掌握,甾体抗炎免疫药物的作用机制、临床应用和不良反应及其防治。,2,变态反应,变态反应：,是机体受抗原性物质刺激后引起的组织损伤或生理功能紊乱，属于异常或病理性的免疫反应。,型,-,速发型（过敏反应）,型,-,细胞毒型,型,-,免疫复合型,型,-,迟发型,型变态反应 是指机体,再次,接触抗原时引起的在数分钟至数小时内以出现急性炎症为特点的反应，俗称为过敏反应。能引起过敏反应的抗原成为过敏源,。,型变态反应是由IgG或IgM类抗体与靶细胞表面相应抗原结合后，在补体、吞噬细胞和NK细胞参与作用下，引起的以,细胞溶解,或组织损伤为主的病理性免疫反应，又称为抗体依赖性细胞毒型变态反应,型变态反应是由中等大小可溶性免疫复合物沉积于局部或全身毛细血管基底膜后，通过激活补体和在血小板、嗜碱性、嗜中性粒细胞参与作用下，引起的以,充血水肿,、局部坏死和中性粒细胞浸润为主要特征的炎症反应和组织损伤,。,又称免疫复合物型变态反应,型变态反应是由,效应T细胞与相应抗原作用后，引起的以单核细胞浸润和组织细胞损伤为主要特征的炎症反应。此型变态反应发生较慢，当机体再次接受相同抗原刺激后，通常需经2472小时后可出现炎症反应，因此，又称迟发型变态反应。,3,第一节概述一、,炎症与免疫是一个问题的两个方面,致病因子（体内异细胞、有害微生异物、病毒、细菌）入侵机体，机体针对异物诱发一系例,免疫应答,于之对抗，结局两种力量在机体内对抗而统一，,如生物活性介质作用于效应组织和器官，引起局部或全身过敏反应,主要抗炎治疗（,传统,）,如发展为自身免疫反应对自身的组织和器官造成了损伤,主要免疫调节治疗（,传统,）,4,第一节概述一、,炎症与免疫是一个问题的两个方面,炎症免疫性疾病,哮喘、心血管疾病 、系统性红斑狼疮、风湿性心脏病、类风湿性关节炎、器官移植、败血症等,炎症细胞和炎症因子的产生和作用，体内,各通路,是各种炎症、免疫类疾病发病的一个重要环节，对炎症因子产生和作用通路的炎症物质,抑制,将有助于上述疾病的治疗。,影响炎症免疫反应的,药物,是指对炎症免疫反应具有抑制、增强或调节作用的一类药物，又称抗炎免疫药，主要用于,炎症免疫性疾病,的治疗。,关节痛,类风湿关节炎,强直性脊柱炎,骨关节炎,系统红斑性狼疮,风温热,风温心脏病,.,.,5,炎症和免疫在组织、细胞和分子水平上紧密联系是,不可分割的，,炎症和免疫反应两者互相重叠，又不可分割，将抗炎药和影响免疫功能的药物,合称为抗炎免疫药,。对于,合理选用,药物治疗炎症免疫性疾病具有重要的指导意义,单独应用抗炎药或免疫增强药或免疫抑制药治疗炎症免疫性疾病的疗效均,不理想,，长期应用还可能加强病程进展,。,研究开发并应用既有抗炎活性又有免疫调节作用的药物是抗炎免疫药物的,主要发展方向,之一。,第一节概述,一、炎症与免疫是一个问题的两个方面,6,第一节概述二、,按药理作用特点将抗炎免疫药分为,:,.非甾体抗炎免疫药(NSAIDs) ：主要用于一些炎症免疫性疾病的,对症,治疗,.甾体抗炎免疫药(SAIDs) ：即糖皮质激素有强大的抗炎作用和一定的,免疫抑制,作用。,.疾病调修药(DMDs),分为,免疫抑制药、免疫增强药和免疫调节药,，对炎症免疫性疾病具有治疗作用。疾病调修药中根据药物的性质不同又分为化学药物、中药和天然药物以及生物制剂,等。,新的分类方法,7,SLE治疗的理念和方法,早期治疗,规范治疗,个体化治疗,控制病情完全缓解,生活质量改善,缓解,理念和策略,药物和方法,免疫抑制剂,激素,其他治疗：HCQ,NSAIDs,植物药,8,第二节非甾体抗炎疫免药,概论,非甾体抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs) 是一类具有,解热、止痛、抗炎、抗风湿,作用的药物，化学结构和抗炎作用机理与肾上腺皮质激素类（甾体类）药,不同,9,引言,发展历史,药物分类,作用机制和作用特征,2.环氧酶（COX）的作用机制,对COX的选择性作用,4.对脂氧酶的影响,临床应用及相关机制,不良反应及其机制和预防措施,COX理论研究进展,第二节非甾体抗炎疫免药,炎症、免疫类疾病,不同通路,研究进展,新的药理机制解释,10,一、引言,人类使用非甾体抗炎药（ NSAIDs）已有100多年的历史；,全球每天约有3千万人使用NSAIDs，仅美国,每年,就有710亿张NSAIDs处方。在中国，NSAIDs销量仅次于抗感染药，位居,第二,；,NSAIDs致不良反应的发生率之,高,，同样,不容忽视,。在所有有关药物不良反应的报道中，NSAIDs占,25,。,预防NSAIDs 的不良反应及如何改善抗炎药物治疗已成为医药工作者共同关注的课,题！,11,二、（NSAIDs）发展历史,1763年：Stone描述爆竹柳皮浸出液治疗发热和间日疟,1860年：合成了水杨酸,1899年：德国拜耳公司Hoffman合成了乙酰水杨酸,1952年：保泰松问世，,开始使用NSAIDs名称,1960年：吲哚乙酸类药物,吲哚美辛,上市,1971年：John Vane等发现NSAIDs抑制COX，使PGs产生减少。随后相继推出了丙酸类（布洛芬等）、苯乙酸类（双氯芬酸）、昔康类（吡罗昔康），,不同剂型,的开发也相继进行。,1991年：Herschman等用分子克隆技术证实了COX,有,两种同工酶,12,1998年：根据COX理论研制的两个昔布类,特异性,COX-2抑制,剂相继诞生了,塞来昔布辉瑞公司的西乐葆,罗非昔布默沙东公司的万络,2004年9月：因患者服用环氧化酶COX-2抑制剂万络导致心,血管疾病，默沙东公司宣布在全球范围内撤回,万络,二、（NSAIDs）发展历史,柳树皮 NSAID, COX-2抑制剂COX理论 COX异构体理论 再认识,13,NSAID分类(根据化学结构),氟比洛芬,凯纷,14,常用药物,1899,阿司匹林,50年代 吡唑酮类保太松,60年代 吲哚乙酸类,消炎痛,70年代 丙酸类,布洛芬,笨乙酸,双氯芬酸,萘乙酸类,萘普生,笨并噻嗪类炎痛喜康、,美洛昔康,80年代 烯醇酸类,美洛昔康,萘基烷酮类,萘丁美酮,磺酰笨胺类,尼美舒利,90年代 昔布类,塞来昔布,15,胃肠道安全性问题,减低GI副反应方法,肠溶片阿司匹林、吲哚美辛、奥沙普秦（诺松）,缓释剂芬必得、双氯芬酸,脂质微粒胶囊,前体药：洛索洛芬钠（乐松）、阿西美辛、舒林酸（奇诺力）、萘普生,复方剂型,选择性COX-2抑制剂美洛昔康、尼美舒利,栓剂,16,的代谢途径,（COX）的作用机制,COX-1和COX-2的特性,COX-1与COX-2的结构差异,COX的具体作用机制,对COX的,选择性,作用,脂氧酶,（LOX）的影响,炎症细胞,的功能与氧自由基产生的,抑制,作用,作用机制和作用特征,17,的代谢途径,细胞膜磷脂,花生四烯酸,白三烯,LTS,环内过氧,化,物,PGG,2,PGH,2,PGF1,2,血栓素,TXA,2,磷脂酶A2,5-脂氧化酶,NSAIDs,COX,合成酶,合成酶,抑制血小板凝集,舒张血管,促进血小板凝集,血管收缩,PGE2 PGF2,支气管平滑肌舒张,维持肾脏、血小板的正常功能,抑制胃酸分泌、维护胃黏膜,使支气管平滑肌收缩,发炎、疼痛,LOX,18,的代谢途径,前列腺素,19,COX-1和COX-2的特性,COX的具体作用机制,COX-1与COX-2的结构差异,非特异性COX抑制剂,特异性COX抑制剂,（COX）的作用机制,20,COX,是一个位于,细胞膜,上的分子量为,71kD,的,糖蛋白,，它由两个,不同,的基因所编码，基因编码的产物分别为,COX-1,和,COX-2,；,两者结构不同，氨基酸序列有,60,的同源性；,最近研究推测还存在其它的,COX,亚型,有,7,种,COX,同功酶,存在，如,COX-3,可被对乙酰氨基酚选择性抑制。,COX-1和COX-2的特性,（COX）的作用机制,21,（COX）的作用机制,COX-1和COX-2的特性,（变态反应）,22,花生四烯酸,COX-1,(基础性),COX-2,(诱导性),(PGE2,PGI2),胃肠道,(PGE2,PGI2),肾,(TXA2),血 小 板,(PGI2),内皮细胞,发 炎 部 位,巨 噬 细 胞,滑 膜 细 胞,内 皮 细 胞,软 骨 细 胞,肠 癌 细 胞,(-),NSAID,非甾体抗炎药,前列腺素,前列腺素,（COX）的作用机制,COX同功酶理论（1995年）,糖皮质激素,(封闭mRNA的表达),(-),COX-2,特异性抑制剂,X,生理作用,炎症反应,细胞因子,23,（COX）的作用机制,COX的具体作用机制,COX-1与COX-2都有一个发夹状( hairpin shaped),结构,，弯曲的顶端将两股连在一起，中间是一条狭长的亲水性通道。,在催化,PG合成,时，底物,花生四烯酸,自通道口旁的,磷脂膜,上释放出来，随即被吸入通道内，在发夹状的顶部发生扭转，插入两个氧原子，抽去一个自由基，构成PG结构中的五碳环，并转化为,PGG,2,与PGH,2,(,附图),24,（COX）的作用机制,COX-1与COX-2的结构差异,COX-1与COX-2,都,在通道一侧的120 位有一个极性较大，可与,药物,分子建立,氢键结合的精氨酸残基。,在通道另一侧的,523,位，COX-1是一个,异亮氨酸残基,，COX-2 则为,缬氨酸残基,。由于缬氨酸的分子,小,于异亮氨酸，因而在其旁留下了一点空隙，称为,侧袋(side pocket),。具有某种特殊结构的药物分子可在此建立共价键结合。COX-2 的通道开口要比COX-1 稍,宽,一些，通道的末段比COX-1,更具有柔性,。,25,（COX）的作用机制,COX-1和 COX-2 的结构,COX-2,COX-1,C-端,活性,片断,120位置的,精氨酸(Arginine),疏水【通道】,N端,523位有结构,较大的异亮氨酸,(isoleucine)将亲,水的,侧袋,封闭,C-端,活性,片断,120位置的,精氨酸(Arginine),疏水【通道】,523位,有结构,较小的,氨酸,(valine),让亲水的,侧袋,可以,形成,亲水的,侧袋,N端,颉,Adapted from Kurumball et al, 1996,26,（COX）的作用机制,非特异性COX抑制剂,COX-2,COX-1,C-端,活性,片断,疏水【通道】,N端,523位有结构,较大的异亮氨酸,(isoleucine)将亲,水的,侧袋,封闭,120位置的,精氨酸(Arginine),C-端,活性,片断,120位置的,精氨酸(Arginine),疏水【通道】,523位,有结构,较小的,氨酸,(valine),让亲水的,侧袋,可以,形成,亲水的,侧袋,N端,颉,Adapted from Kurumball et al, 1996,非,特异性,COX,抑制剂,一般分子略小，易于通过,COX-1,或,COX-2,的开口进入通道，与,120,位的精氨酸残基建立氢键结合，从而竞争性地阻碍正常底物,花生四烯,酸,的进入，使,酶,无从发挥催化作用。,27,（COX）的作用机制,特异性COX抑制剂,特异性抑制剂,由于带有一个刚性侧链，且整个分子较,大,，难以进入开口较小的,COX-1,通道，故而不能对其产生抑制作用。,但此类药物仍能进入口径稍大，后段略有柔性的,COX-2,通道，不仅能与120 位的精氨酸残基建立,氢键,，而且其带有特殊基团的侧链还能伸入523位缬氨酸旁的,侧袋,内，在此建立,共价键,结合，故而仍能对COX-2产生抑制作用。,28,（COX）的作用机制,非特异性,COX,抑制剂,对,COX-1,或,COX-2,的抑制作用都是瞬时发生的和,可逆,性的；,特异性,COX-2,抑制剂,对酶的抑制作用是逐渐发展的,(,约需,15,30min,才能充分作用,),，而且是,不可逆,的。,29,对COX的,选择性,作用,NSAIDs,对,COX-1,和,COX-2,作用的不同可能是其药理作用和不良反应不一致的原理；,对,COX-1,的抑制作用越强，导致的不良反应就越大；而对,COX-2,的抑制作用越强，其抗炎、镇痛效果就越显著,。,30,对COX的,选择性,作用,IC,50,（COX-2/COX-1）,将,NSAIDs,对,COX-1,和,COX-2,的,选择,性,抑制,作用强弱用,IC,50,（,COX-2/COX-1,）,的比值来表示；,比值越,大,，说明其对,COX-1,的,选择,性,抑制,作用越强，该药的不良反应越大；,比值越小，说明该药对,COX-2,的选择性抑制作用越大，不良反应则较少。,31,对COX的,选择性,作用,NSAIDs对COX和COX作用的比较（IC,50,：molL,-1,）,药 物 COX COX COX/COX,吡罗昔康 0.0015 0.906 600,阿司匹林 1.6 277.0 173,吲哚美辛 0.028 1.680 68,布洛芬,氟布洛芬,美洛昔康,双氯芬酸,萘普生,萘丁美酮,尼美舒利 10 0.07 30 0.007,两者比值越小，提示疗效越好，不良反应越小。,32,对COX的,选择性,作用,NSAIDs对COX-1和 COX-2不同作用如下图所示,NSAIDs的抑制,作用,COX-1,COX-2,生理性PGs合成减少,致炎性PGs合成减少,结构酶,生理作用,诱导酶，致炎作用,解热、镇痛、抗炎等作用,不良反应,药物溃疡,33,脂氧酶,（LOX）的影响,前列腺素PGs生物合成减少,花生四烯酸,AA,白三烯LTs的生成增多,COX,LOX,NSAIDs,抑制作用,炎症反应,当环氧酶通路抑制后, 脂氧酶通路将被加强，,其产物白三烯等作用相应增加,。,34,脂氧酶,（LOX）的影响,35,炎症细胞,的功能与氧自由基产生的,抑制,作用,NSAIDs,能抑制与,中性粒细胞,结合的磷脂酶,A2,和磷脂酶,C,以及超氧阴离子的生成；,抑制,中性粒细胞,活化和,T,、,B,淋巴细胞增殖；,抑制溶酶体酶和,5,羟色胺的释放。,36,抗炎、解热和镇痛,解热,作用,特点,：降低发热者体温，对正常者无影响（与氯丙嗉不同）,机理：抑制PG合成有关。（,PG,是致热物质）,镇痛,作用,中等度镇痛作用，临床主要用头痛、牙痛、肌肉痛、关节痛、痛经等，对剧痛及平滑肌绞痛,无效,。,抗炎,作用,PG既是致痛物质，又是致炎物质，这类药物通过抑制PG合成达到抗炎作用。,临床应用及相关机制,37,其他方面的临床应用,对肿瘤的防治作用,脑和,Aizheimer,病,(Alzheimers disease,，,AD),防治心血管疾病,COX理论再认识,临床应用及相关机制,38,（一）对肿瘤的防治作用,NSAIDs对肿瘤的发生,、发展及转移均有抑制作用,与其他抗肿瘤药物有协同作用,机制：抑制,PG,S,的产生、诱导肿瘤细胞的凋亡,临床应用及相关机制,从肿瘤细胞生物学、生物化学解释,39,（二）脑和,Aizheimer 病（Alzheimers disease,AD）,Alzheimer 病为常见的老年性退行疾病，以识别、记忆功能衰退为主要症状的,痴呆性疾病,；,主要病理变化是,- 淀粉样蛋白的斑块沉着,，后者能激活小胶质细胞，经脂多糖刺激,COX-2高表达,；,在病程早期COX-2的数量与- 淀粉样蛋白的沉着呈现,相关,，,所以选择性COX-2抑制剂将在Alzheimer 病的防治中占有一席之地；,COX-2在,大脑信号转导,过程和某些,基因调控,也发挥着重要作用。,临床应用及相关机制,40,（三）防治心血管疾病,临床将阿司匹林作为抗血小板药，成功地用于防止心血管病的,高凝,状态。,机制：,阿司匹林,同时,抑制血小板和内皮细胞中的,COX,，当阿司匹林血浓度,降低,后，,内皮细胞,可继续合成,新,的COX，加以阿司匹林对,内皮细胞,的,酶,远不如,血小板,中的该酶敏感，所以,采用小剂量,阿司匹林可,减少,对内皮COX及PGI,2,的影响。,临床应用及相关机制,41,血小板,膜磷脂,PLA,2,A A,COX,NSAIDs,大,剂量,TXA,2,PGI,2,扩张,血管,抑制血小板聚集,收缩,血管,促进血小板聚集,NSAIDs,小,剂量,100mg/d,COX,42,胃肠道损害,肾损害,肝损害,变态反应,其他不良反应,不良反应及其机制和预防措施,43,胃肠道损害,临床表现,：胃十二指肠糜烂、溃疡及威胁生命的胃肠穿孔和出血，也可引起上腹疼痛、恶心消化不良、食管炎及胶原性结肠炎。,出血相关的高危因素,即,:,高龄、同时使用皮质激素、消化性溃疡病史、大剂量使用,NSAIDs,、,胃肠道功能低下、同时使用抗凝剂、喝酒等 。,每年因NSAIDs引起消化道溃疡而住院的患者约11万人，,其中死亡1.6 万人。,不良反应及其机制和预防措施,44,机制,：主要是抑制前列腺素的合成,PG,有保护粘膜完整性、增加粘膜血流量和粘液的产生，减少氢离子反流以及改善粘膜复原的作用,PG合成,抑制又使,血小板,中血栓素A2生成减少，减少了,血小板,的聚集作用，易引起粘膜受损出血,白三烯与氧自由基可能参与NSAIDs相关的粘膜毒性,NSAIDs一类弱,酸,性药物,在以非解离方式透入上皮细胞后,解离成离子形成为,氢离子障,(trapping of hydrogenion) ,加以内源性的酸、酶、胆盐等的参与,最终导致胃肠道粘膜损伤、溃疡、出血等并发症。,不良反应及其机制和预防措施,45,胃上皮组织,PH 7,胃小凹,粘液层,HCO,3,-,HCO,3,-,HCO,3,-,HCO,3,-,HCL,HCL,酸和胃蛋白酶 胃内PH 1-2,粘液层的厚度,PH梯度,碳酸氢盐分泌,粘膜血流,PG提供的保护作用,正常胃肠道的保护机制,46,预防措施,在使用NSAIDs时并用外源性PG类药物，如米索前列醇等；,同时应用H2受体拮抗剂和胃粘膜保护剂如硫糖铝等；,选用不良反应小的NSAIDs，可以用肠溶制剂代替常规制剂；,开发和应用选择性抑制环氧化酶2（COX-2）NSAIDs。,不良反应及其机制和预防措施,47,肾损害,临床表现,：急性肾功能不全、间质性肾炎、肾乳头坏死及水钠潴留、高血钾等，布洛芬、萘普生可致肾病综合征，酮洛芬可致膜性肾病，吲哚美辛可致肾衰和水肿。,高危因素,：原来已有肾脏疾病、肾脏低灌注状态,(,充血性心力衰竭、使用利尿剂、肝硬化,),、高龄、糖尿病、高血压、动脉硬化。,不良反应及其机制和预防措施,48,临床使用注意,合并肾脏危险因素的患者应慎用或不用此类药物；,使用剂量不易过大，应个体化用药；,用药过程中要监测肾功能，发现Ccr下降则立即停止用药。,不良反应及其机制和预防措施,49,肝损害,大多数,NSAIDs,可,导致肝损害，从轻度的肝脏转氨酶升高到严重的肝细胞损害致死。,大剂量使用保泰松可致肝损害，产生黄疸、肝炎；,长期或大剂量服用对乙酰氨基酚，常易导致严重肝毒性，以肝坏死常见，总死亡率为,1,2,。,不良反应及其机制和预防措施,50,对乙酰氨基酚,肝脏,毒性的机制,对乙酰氨基酚经肝脏内细胞色素P450混合功能氧化酶代谢，转变成,N乙酰对苯醌亚胺,，当其,大量,产生而,超越,肝细胞解毒功能时，它就与肝细胞内许多重要的生物大分子,结合,，造成肝细胞功能紊乱。,不良反应及其机制和预防措施,51,变态反应,主要表现：,皮疹、荨麻疹、瘙痒、剥脱性皮炎、光敏等皮肤反应，也可见血管神经性水肿、粘膜水肿和哮喘。,哮喘症状,：以阿司匹林较多见，阿司匹林性哮喘占它所引起不良反应的,2/3,，一般在用药后,20min,内出现，症状与一般哮喘相同，,30,50,岁中年人较易发生，女性多于男性，严重者可出现哮喘持续状态，甚至窒息死亡。,不良反应及其机制和预防措施,52,其他不良反应,抑制血小板聚集，使出血时间延长，但,只有阿司匹林引起不可逆反应；,阿司匹林、氨基比林、对氨基水杨酸可致粒细胞减少；,NSAIDs,致血液系统不良反应的机制尚未阐明，可能由变态反应所致；,多数,NSAIDs,引起头痛、头晕、耳鸣、视神经炎等中枢神经系统疾病；布洛芬、苏林酸偶可致无菌性脑膜炎；,其他如味觉异常，心动过速和高血压也有报道。,不良反应及其机制和预防措施,53,严格掌握,NSAIDs,的使用适应症和禁忌症,防止滥用,尽量避免不必要的,大剂量长期,使用；,避免,和糖皮质激素及抗凝剂,同时使用,以免加重对胃肠道的损害及增加出血倾向；,避免,同时使用,两种或更多种,的,NSAIDs,；,不良反应的预,防,54,根据病情不同,选择,合适的剂量,；,举例：,一次,小,剂量的阿司匹林或吲哚美辛就可使高热患者的,体温下降,但如用于抗炎镇痛,就需要增加它们的剂量和疗程,双氯芬酸和阿西美辛的,镇痛剂量,就可达到抗炎和解热作用,NSAIDs,具有,共同的解热、镇痛、抗炎作用,但不同的药物这三种作用并非完全平行。,不良反应的预防,55,根据药物特点及疾病,选用不良反应少的,品种或剂型,举例：,布洛芬对上消化道的危险度较其它,NSAIDs,低,50,而吡罗昔康较其它,NSAIDs,高,50,；,对乙酰氨基酚对,骨关节炎,与低剂量布洛芬同样有效,但对胃肠道损害比布洛芬少,因此可用其代替布洛芬；,肠溶阿司匹林或肠溶萘普生对胃肠道的损害较普通制剂,轻,而其水杨酸或萘普生的血药浓度与普通制剂相似，因此必要时可用肠溶制剂代替普通制剂；,可选用新一代,NSAIDs,即,选择性,COX-2,抑制剂,它们的不良反应较少。,不良反应的预防,56,在,NSAIDs,用药前及用药后,2,周开始监测血浆肌酐,若肌酐,2.0mg/dL,要停用,NSAIDs,；,若用药前,1.4,血肌酐,，,应密切注意监测，以防肾损害的发生；,避免有消化性溃疡或,NSAIDs,相关性溃疡或出血的患者使用,NSAIDs,如一定要用,需同时给予,米索前列醇,等外源性,PG,；,不良反应的预,防,57,一氧化氮释放型非甾体抗炎药,主要机制：,1,、一氧化氮,(NO),能阻断经典,NSAIDs,产生的副作用，即,NO,在胃肠道能起到,PGs,相同的作用,2,、激活生物体内可溶性鸟苷酸环化酶,升高细胞内鸟苷酸水平，从而产生多种生物效应。,拼合原理在,NSAIDs,上耦联一个能释放,NO,的部分，当药物进入体内后，立即释放出,NO,和,NSAIDs,，,NO,通过抑制,嗜中性粒细胞,聚集，增强粘膜血流量和粘液分泌以及减少自由基生成等,四个方面,减少胃肠道副作用。,不良反应的预,防,58,选择性,COX-2/ LOX,双重抑制剂,生成,PGs,的花生四烯酸,(AA),有,两条,代谢途径（如前所示,环氧合酶,(COX),代谢途径，即,AA,在环氧合酶催化下经一系列转变代谢生成,PGs,；,脂氧酶,(LOX),代谢途径，即,AA,在,LOX,的催化下，经一系列转变代谢生成白三,(,LTs,),。,AA,的两条代谢途径中存在一定的平衡关系,。即当,COX,的活性受到抑制时，,LOX,的活性增强，当,LOX,的活性受到抑制时，则有更多的,AA,进入,COX,代谢途径使,PGs,生成增加，结果都使炎症进一步发展，因而,设计,COX-2/LOX,双重抑制剂,可以达到协同消炎的目的。,不良反应的预防,新理论,59,提醒老年患者, NSAIDs对中枢神经系统的损害可引起精神恍惚和痴呆的症状, 如出现后要及时调整剂量或停药！,注意事项,60,药理作用及临床应用,1解热镇痛及抗风湿,常用剂量,（）具有明显解热镇痛作用，也可与其他药物配成复方（APC、去痛片）用于头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、关节痛、痛经及感冒发热等。,大剂量,（3-5g）有明显消炎抗风湿，使急性风湿热患者退热，关节红、肿、痛缓解，血沉下降，主观感觉良好，是临床首选药之一。,2抗血栓形成,小剂量（50100mg）阿司匹林可用于防止血栓形成（心梗、脑血栓）,其机理,：,小剂量,TXA,2,（血小板）、（血管内皮）PGI,2, （抗聚集）,大剂量,抑制血管内皮PG合成酶，PGI,2,（促聚集）,阿司匹林（aspirin）又称乙酰水杨酸,（acety1 salicylic acid）,61,3其他 最近报道，脑内,COX-2过度表达,与老年性痴呆有关，认为每天服用100mg对老年痴呆发生有阻遏作用。,不良反应,1胃肠道反应 最常见，口服直接刺激胃粘膜引起上腹不适，恶心、呕吐，饭后服用，将药片嚼碎可减轻，抗风湿剂量（高浓度）可刺激延脑催吐化学感受区（CTZ）也可致恶心、呕吐。,PGs对胃粘膜有保护作用，抑制PGs合成可诱发溃疡病，故溃疡病患者禁用。,阿司匹林（aspirin）又称乙酰水杨酸,（acety1 salicylic acid）,62,2凝血障碍,本药,一般剂量长期使用,因抑制血小板聚集功能，使出血时间延长。大剂量可抑制肝脏合成凝血酶原（Vit k对抗）。,3过敏反应,少数患者可出现荨麻疹，皮肤粘膜过敏反应，罕见“阿司匹林哮喘”是由于抑制了环氧酶途径，使脂氧酶途径加强，白三烯生成过多所致。,4,水杨酸反应,剂量过大（5g/d）时，可出现头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、听力减退，总称水杨酸反应，是水杨酸中毒的表现。应立即停药、静滴碳酸氢钠碱化尿液，加速排泄。,5瑞夷(Reye)综合征,国外报道，病毒感染伴发热的儿童或青少年服用阿司匹林有发生Reye综合症危险，表现严重肝功能不良合并脑病，虽少见，但可致死，宜慎用。,阿司匹林（aspirin）又称乙酰水杨酸,（acety1 salicylic acid）,63,对血小板聚集的影响,阿司匹林,可区别的抑制,血小板,合成TXA2，而不抑制,血管内皮细胞,合成PGI2。血小板环氧酶被乙酰化后永久失去功能，不能合成TXA2。而血管内皮细胞具有再生环氧合酶的能力,64,1.,药理作用,本品抑制花生四烯酸代谢中的COX，减少PGs的合成，具有抗炎、解热、镇痛作用，并影响血小板的功能。,其抗炎作用是阿司匹林的55倍,，镇痛作用是阿司匹林的7倍，解热作用是阿司匹林的22倍。,2.,临床应用,临床主要用于治疗RA、OA，强直性脊椎炎、各种类型的风湿性肌腱炎、肩关节炎等，疗效良好。,对各种疾病引起的疼痛(如痛风、手术后疼痛及产后子宫瘤等)及发热也有良好的缓解作用。,对于患有贫血、胃肠系统疾病及其他原因不能耐受阿司匹林、吲哚美辛等药的病人试用萘普生常获满意疗效,萘普生,(naproxen）,甲氧萘丙酸,，methoxypropiocin),65,作用特点,：,具有解热镇痛作用，几,无,消炎抗风湿作用。本品为,非处方药,，是很多感冒药的配伍成分（散利痛、必理通），常用剂量较安全，但若剂量过大或伴肝功能不良患者应用可致肝损伤，甚至急性中毒性肝坏死。,对乙酰氨基酚,（acetaminophen），,又名扑热息痛,（paracetamol,）,66,特点,具有较好抗炎、解热、镇痛作用，因其胃肠道反应较轻，易于耐受而较常用。常用于镇痛,布洛芬（ibuprofen），芬必得,美洛昔康（meloxicam）莫比可,对COX-2具有,选择性,抑制作用，其抗炎作用强而副作用小。,尼美舒利(nimesulide),特点,是一新型非甾体抗炎药，具有,较高的选择性,抑制COX-2的作用，抗炎作用强而副作用小，常用于类风湿关节炎和骨关节炎等。,书P485-487,67,COX理论研究进展,选择性COX-2抑制剂安全性的相关研究,注意事项,选择性COX-2抑制剂对胃肠道的安全性只是相对,的,！,68,COX理论的,最初认识,与,新进展,1996年： 现在：,COX-1和COX-2的,功能重叠,69,选择性COX-2抑制剂和心血管事件的相关性,非甾体类抗炎药（,NSAIDs）在心血管方面安全性的评价也越来越引起重视，现在研究发现NSAIDs特别是特异性环氧合酶COX-2抑制剂能显著增加,心血管事件(血栓事件、充血性心力衰竭、高血压、心肌梗死、严重的冠心病),的发病率。,COX理论研究进展,选择性COX-2抑制剂安全性的相关研究,罗非昔布和塞来昔布在心血管安全性上存在显著的差异！,70,选择性COX-2抑制剂和心血管事件的相关性,可能的作用机制,COX-2特异性抑制剂抑制,前列腺素,但不抑制血栓素，因此会导致凝血机制中,促血栓和抗血栓作用的失衡,，出现促凝现象；,相反，由于,减少了具有扩张作用的PGI,2,的产生,，COX-2选择性或特异性抑制剂使得平衡向促血栓倾斜，可能增加心血管系统血栓事件的发生。,COX理论研究进展,选择性COX-2抑制剂安全性的相关研究,71,2004年9月30日，美国默沙东公司对外宣布将其治疗风湿性关节炎的王牌药物,“万络”,（罗非昔布）实施全球召回。,72,研究表明，COX-1也参与炎症反应，而COX-2对维持肾脏功能有重要意义；,COX-2还发挥着别的重要的生理作用，包括骨愈合、肌腱断裂的修复、心脏的血液供应等，阻断COX-2有可能引起一些,意想不到的副反应,。,不能简单地用“好”和“坏”来判断COX-1和COX-2！,COX理论研究进展,选择性COX-2抑制剂安全性的相关研究,非甾体抗炎药的对疾病研发上，“路漫漫其修远兮”，还要继续“上下求索”！,73,COX理论研究进展,非甾体抗炎药分类（1999年）,1999年国际“环氧化酶抑制剂”的学术会议对NSAIDs提出,新的分类,方法,倾向性,COX-1抑制剂：,小剂量阿司匹林（用于防治心脑血管病）,非倾向性,COX抑制剂：,布洛芬（芬必得）、双氯芬酸等,倾向性,COX-2抑制剂：,萘丁美酮（瑞力芬）、美洛昔康、尼美舒利等,特异性,COX-2抑制剂：,罗非昔布、塞来昔布,74,COX理论研究进展,非甾体抗炎药分类,倾向性,COX-2抑制剂：,指在,治疗剂量,时，对COX-2的抑制作用明显大于COX-1,在,较大剂量,时对COX-1也有抑制作用,特异性COX-2抑制剂,在,最大剂量,时也不会对COX-1抑制,75,举例：对血小板聚集的影响,阿司匹林和,非,倾向性COX抑制剂明显抑制COX-1，而导致出血倾向,特异性COX-2抑制剂,解决了出血倾向，但心脑血管病的安全性受到质疑,倾向性COX-2抑制剂,显得更有优势,76,免疫抑制剂,(,immunosuppressive agents, ISA),免疫增强剂,（,immunopotentiating,agents, IPA,）,免疫调节剂,雷公藤总苷、,白芍总苷（,TGP,）,第3节 疾病调修药,77,（systemic lupus erythe-matosus, SLE ) 是一种是自身免疫介导的，以免疫性炎症为突出表现的弥漫性结缔组织病，其发病率：,美国 14.6-122 / 10万人,我国 70 / 10万人,黑人及亚裔人群发病率高于欧美人,78,特点,累及,多系统、多脏器,皮肤、肾脏、血液、神经系统等,具有,多种,自身抗体,多见于,生育年龄女性,，男女之比约为,1:7-1:9,发病年龄高峰,15-45 岁,79,全身症状：发热、疲倦、体重下降等,皮肤黏膜：80患者在病程中出现皮疹,颊部蝶形红斑，最具特征性,盘状红斑,指掌部或甲周红斑,蝶形红斑,掌部红斑,常见临床表现,80,重要脏器累及表现,狼疮肾炎,（lupus nephritis, LN)： 50-70%的SLE患者病程中会出现临床肾脏受累；表现为蛋白尿、血尿、管型尿，乃至肾功能衰竭； LN对预后影响甚大，肾功能衰竭是SLE主要死亡原因之一,神经精神狼疮（neuropsychiatric lupus，NP）,血液系统表现：贫血白细胞减少血小板减少,免疫异常：,抗核抗体谱,抗磷脂抗体,抗组织细胞抗体,补体低下,81,重要脏器累及表现,心脏表现：可单独或同时累及心包、心肌、心内膜、冠状动脉和传导组织。,心包炎多见,。,肺部表现：,胸膜炎，如合并胸腔积液其性质多为渗出性；肺间质性病变,消化系统表现：肠系膜血管炎、急性胰腺炎、蛋白丢失性肠炎、肝损害等,其他：眼部受累、继发性干燥综合征等,82,SLE的治疗,一般治疗：包括宣教及对症治疗,药物治疗,轻型SLE的药物治疗,中度活动型SLE的治疗,重型SLE的药物治疗,狼疮危象的治疗,其它治疗,妊娠生育,83,2. 药物治疗,无根治方法,，但恰当的治疗可以使大多数患者达到病情,缓解,。,强调早期诊断和早期治疗,，以避免或延缓不可逆的组织脏器的病理损害。,应根据病情的轻重程度，掌握好治疗的风险与效益之比。,84,（1）轻型SLE的药物治疗,NSAIDs：可用于控制关节炎,抗疟药：可控制皮疹及减轻光过敏，如,常用氯喹0.25g qd或羟氯喹 0.2 qdbid,沙利度胺：对抗疟药不敏感的顽固性皮损可选择，常用量50100 mg/d，,应注意消化道溃疡、出血，肾和肝功能等方面的不良反应,是眼底病变。用药超过6个月者，应每半年检查眼底,1年内有生育意向的患者忌用,85,（1）轻型SLE的药物治疗,激素类外用药：可短期局部应用以治疗皮疹,小剂量激素：（泼尼松10mg qd）可减轻症状,权衡利弊，必要时可用硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等免疫抑制剂。,脸部应尽量避免使用强效激素类外用药，一旦使用不应超过l周,86,（2）中度活动型SLE的治疗,个体化糖皮质激素治疗是必要的，通常泼尼松剂量,1 mgkg,-1,d,-1,需要联用其他免疫抑制剂,甲氨蝶呤,硫唑嘌呤,为二氢叶酸还原酶拮抗剂，通过抑制核酸的合成发挥细胞毒作用,为嘌呤类似物，可通过抑制,DNA,合成发挥淋巴细胞的细胞毒作用,87,（3）重型SLE的药物治疗,分2个阶段,诱导阶段,目的在于迅速控制病情，阻止或逆转内脏损害，力求疾病完全缓解，但应注意过分免疫抑制诱发的并发症，,尤其是感染。,巩固治疗,88,（3）重型SLE的药物治疗,常用药物,不同作用靶点、不同用法用量,糖皮质激素,环磷酰胺,霉酚酸酯,环孢素,主要作用于S期的细胞周期非特异性烷化剂，通过影响DNA合成发挥细胞毒作用,为次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶抑制剂，可抑制嘌呤从头合成途径，从而,抑制淋巴细胞活化,。,可特异性抑制,T,淋巴细胞产生白细胞介素,(IL)-2,，发挥选择性的细胞免疫抑制作用，是一种,非细胞毒免疫抑制剂,。,89,（4）狼疮危象的治疗,通常需要大剂量甲泼尼龙,冲击治疗,；,甲泼尼龙5001000mg，qd。 3天为一疗程，疗程间隔期530天，间隔期需服泼尼松0.51 mgkg,-1,d,-1,甲泼尼龙冲击疗法只能解决急性期的症状，疗效不能持久必须与其他免疫抑制剂，如环磷酰胺冲击疗法配合使用，否则病情容易反复。,密切观察有无感染发生。,后继的治疗可按照,重型SLE的原则,，继续诱导缓解和维持巩固治疗。,90,环孢素,(cyclosporinA),环孢素对,细胞免疫,和胸腺依赖性抗原的,体液免疫,有较高的,选择性,抑制作用。主要抑制,T,细胞，作用于,T,细胞活化的早期。,对急性炎症模型无抗炎作用。但具抗慢性炎症作用,临床应用,于器官移植及自身免疫性疾病,不良反应,：肝肾损害 、继发感染 、淋巴瘤等,书,P496-498,TDM监测,91,来氟米特,(1eflunomide，LFM)，爱若华,来氟米特对,细胞,免疫和,体液,免疫均有抑制作用。,来氟米特口服吸收后在肝脏和肠壁内迅速打开异嗯唑环转化为,活性代谢物,A771726,，,A771726,能抑制增生分裂细胞的二氢乳清酸脱氢酶,(DHODH),的活性从而阻断,嘧啶的从头合成途径,，影响嘧啶的合成，使增生活跃的细胞,(,如,T,、,B,淋巴细胞等,),受到抑制，减少免疫球蛋白的产生，但不影响活淋巴细胞的细胞数和蛋白质浓度。,来氟米特对酪酸激酶的活性有抑制作用，影响细胞间的信息传导，减少细胞粘附。,92,临床应用,于治疗,RA,、,器官移植 及其他自身免疫性疾病 （,SLE,等）,主要不良反应,有：皮疹、一过性转氨酶升高和白细胞下降、可逆性脱发、胃肠道反应等。,肾脏损害的患者使用要,慎重,；对来氟米特及其代谢物过敏的患者禁用，孕妇、哺乳期妇女不得使用来氟米特，育龄期妇女在使用来氟米特时要采取可靠的避孕措施。,来氟米特,(1eflunomide，LFM)，爱若华,93,卡介苗,(bacilluscallmetteguerin，BCG),BCG,是牛结核杆菌的减毒活菌苗，有免疫佐剂作用，即增强与其合用的各种抗原的免疫原性，加速诱导免疫应答，,提高细胞和体液免疫水平。,尚能,刺激多种免疫细胞,，如巨噬细胞、,T,细胞、,B,细胞、,K,细胞和,NK,细胞，从而增强机体的非特异性免疫。,有一定抗癌作用，但机制尚未阐明。,用于肿瘤的辅助治疗 ，防治感冒、支气管哮喘和慢性支气管炎,不良反应较多见,，其发生率和严重程度与剂量、给药方式、以往免疫治疗的次数和,BCG,制剂质量等皆有关。,94,细胞因子,（cytokines，CK）,细胞因子一般是指由活细胞分泌的具有生物活性的多肽蛋白产物。它们的生物活性广泛。按产生来源可分为,淋巴因子和单核因子,两类。,干扰素,（,interferon,，,IFN),白细胞介素,-2(interleukin-2,，,IL-2),抗,TNF,单抗,白细胞介素,1,受体拮抗剂,(,interleukinl,receptor antagonist,，,IL-Ira),95,雷公藤总苷,(terygium wilfordii multiglycoside, TWM),具有,抗炎作用 和免疫抑制作用,。,风湿关节炎 、系统性红斑狼疮 、肾脏疾病（肾炎、肾病综合征、肾小球疾病等） 、其他疾病（重症肌无力、皮肌炎、银屑病 等）。,不良反应,主要有皮肤过敏反应、心血管系统不良反应、消化系统反应、造血系统反应、神经系统不良反应、生殖系统不良反应、肝肾不良反应；其他不良反应如还可引起脱发、色素沉着、腰痛等,。,免疫调节剂,96,青藤碱,(sinomenine),从青风藤中提出的生物碱单体，有较强的抗炎镇痛作用及免疫抑制作用。,治疗,RA,、,OA,等自身免疫性疾病及器官移植,白芍总苷（TGP）帕夫林,治疗,RA,、,OA,等自身免疫性疾病,97,包括天然和合成的糖皮质激素类药物，有强大的抗炎作用和一定的,免疫抑制,作用，几乎,无直接,解热和镇痛作用。,主要用于自身免疫病、严重毒血症、炎症后遗症、过敏性疾病等治疗。,能从,多个环节,影响炎症和免疫过程。,临床常用：氢化可的松、泼尼松,(,强的松,),、泼尼松龙、地塞米松和倍他米松等。,书,P506,表,第4节,甾体抗炎免疫药,98,花生四烯酸,COX-1,(基础性),COX-2,(诱导性),(PGE2,PGI2),胃肠道,(PGE2,PGI2),肾,(TXA2),血 小 板,(PGI2),内皮细胞,发 炎 部 位,巨 噬 细 胞,滑 膜 细 胞,内 皮 细 胞,软 骨 细 胞,肠 癌 细 胞,(-),NSAID,非甾体抗炎药,前列腺素,前列腺素,（COX）的作用机制,COX同功酶理论（1995年）,糖皮质激素,(封闭mRNA的表达),(-),COX-2,特异性抑制剂,X,生理作用,炎症反应,细胞因子,99,糖皮质激素,生理效应,：,糖代谢能增加肝糖原、肌糖原含量并升高血糖，其机制为促进糖异生、减慢葡萄糖分解和利用。,蛋白质代谢促进淋巴和皮肤等的蛋白质分解，抑制蛋白质的合成。,脂肪代谢促进脂肪分解，抑制其合成。,水和电解质代谢也有较弱的盐皮质激素的作用，能潴钠排钾。,100,药理效应,：,抗炎作用糖皮质激素有强大的抗炎作用，能对抗各种原因如物理、化学、生理、免疫等所引起的炎症。,免疫抑制作用,抗休克,其他作用,血液与造血系统皮质激素能刺激骨髓造血机能,中枢神经系统能提高中枢神经系统的兴奋性，,消化系统糖皮质激素能使胃酸和胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促进消化，但大剂量应用可诱发或加重溃疡病。,糖皮质激素,101,临床应用,替代疗法用于急、慢性肾上腺皮质功能减退症（包括肾上腺危象）、脑垂体前叶功能减退及肾上腺次全切除术后作替代疗法。,严重感染或炎症,自身免疫性疾病及过敏性疾病,抗休克治疗,血液病 可用于急性淋巴细胞性白血病、再生障碍性贫血、粒细胞减少症的治疗,局部应用对接触性皮炎、湿疹、牛皮癣等都有疗效,糖皮质激素,102,不良反应,长期大量应用引起的不良反应,类肾上腺皮质功能亢进综合征,诱发或加重感染,消化系统并发症,心血管系统并发症高血压、动脉粥样硬化。,骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓等,精神失,常,糖皮质激素,103,停药反应,长期应用尤其是连日给药的病人，减量过快或突然停药时，由于皮质激素的反馈性抑制脑垂体前叶对,ACTH,的分泌，可引起肾上腺皮质萎缩和机能不全。多数病人可无表现。,反跳现象因病人对激素产生了依赖性或病情尚未完全控制，突然停药或减量过快而致原病复发或恶化。,糖皮质激素,104,禁忌证,曾患或现患严重精神病和癫痫,活动性消化性溃疡病,新近胃肠吻合术，骨折，创伤修复期,角膜溃疡,肾上腺皮质功能亢进症,严重高血压，糖尿病、孕妇,抗菌药不能控制的感染如水痘、霉菌感染等,糖皮质激素,105,用法及疗程,大剂量突击疗法,用于严重中毒性感染及各种休克。氢化可的松首次剂量可静脉滴注,200,300mg,，,一日量可达,1g,以上，疗程不超过,3,天。对于休克有人主张用超大剂量，每次静脉注射,1g,，,一日,4,6,次。,一般剂量长期疗法,用于结缔组织病、肾病综合征、顽固性支气管哮喘、中心性视网膜炎、各种恶性淋巴瘤、淋巴细胞性白血病等。一般开始时用泼尼松口服,10,20mg,或相应剂量的其他皮质激素制剂，每日,3,次，产生临床疗效后，逐渐减量至最小维持量，持续数月。,糖皮质激素,106,小剂量替代疗法,用于垂体前叶功能减退、阿狄森病及肾上腺皮质次全切除术后。一般维持量，可的松每日,25mg,，,或氢化可的松每日,10,20mg,。,隔日疗法,利用皮质激素分泌的,昼夜节律性,，长期疗法中对某些慢性病采用隔日一次给药法，将一日或两日的总药量在隔日早晨一次给予，此时正值激素正常分泌高峰，对肾上腺皮质功能的抑制较小。，隔日服药以用泼尼松、泼尼松龙等中效制剂较好。,糖皮质激素,107,病历,2008.11.20.,女，44岁，二周前右关节有疼痛和压痛，活动时加剧，昨晚突然右关节红肿、痛、行走不便。,查体有中度渗液,X线片：显示关节间隙狭窄，关节边缘有骨赘形成，软骨下骨有硬化和囊腔形成，髌下脂肪垫模糊。 实验室检查：生化全套、血沉都正常。,诊断：骨关节炎,布洛芬 0.3g tid 28天,硫酸氨基葡萄糖 500mg tid 28天,玻璃酸钠注射液 1 周1次250，连续5次注入关节腔内,108,THANK YOU FOU,YOUR ATTENTION!,109,110,111,吡罗昔康(promcam，炎痛喜康),1. 药理作用, 吡罗昔康是一个苯丙噻嗪类的新型抗炎药，本品也是近年来国外报道的第一个长效抗风湿病药。,具有甚强的解热、镇痛、抗炎和抗风湿作用。,其抗炎作用与抑制PG合成有关；还可通过抑制白细胞凝聚及钙的移动起抗炎作用。,2. 药动学, 口服易吸收，血浆卸t1/2为45h。, 分布容积0.15L/kg(而老年健康志愿者的分布容积为，略大于前者)。,一次服药后，可多次出现血药峰值，提示本品存在肠肝循环，作用迅速而持久，且不会在血中聚积。在老年关节炎患者中，无显著药动学变化。,112,3. 临床应用及评价,主要用于风湿性或类风湿性关节炎，20mg/次，1次/天。,对急性痛风、腰肌劳损、肩周炎、原发性痛经也有一定疗效。,4. 不良反应与注意事项, 偶见头晕、浮肿、胃部不适、腹泻或便秘、粒细胞减少、再生障碍性贫血等，停药后一般可自行消失。, 长期应用可引起胃溃疡及大出血，故应注意血象及肝肾功能、大便色泽变化。必要时进行大便潜血试验，孕妇慎用。,113,对乙酰氨基酚（acetaminophen），又名扑热息痛（paracetamol）,作用特点：,具有解热镇痛作用，几无消炎抗风湿作用。本品为非处方药，是很多感冒药的配伍成分，常用剂量较安全，但若剂量过大或伴肝功能不良患者应用可致肝损伤，甚至急性中毒性肝坏死。,保泰松（phenylbutazone）,作用特点,：消炎抗风