糖尿病诊治新进展从治疗指南到临床实践【】

糖尿病诊治新进展从治疗指南到临床实践,糖尿病概述,糖尿病是由于胰岛素分泌绝对缺乏或/和相对缺乏(包括细胞衰变和胰岛素抵抗),胰岛素的生物效应降低(胰岛素抵抗,胰岛素敏感性降低,葡萄糖清除能力下降),引起的以慢性高血糖为特征的一组代谢病。,持续的高血糖会引起多器官的损害、功能异常或衰竭,如眼、肾脏、神经、心、脑及血管等。,WHO 2型糖尿病流行病学资料,在发达国家,糖尿病在疾病致死原因中列第4位,在医疗花费中列第8位,中国已成为拥有糖尿病人口最多的国家之一,估计糖尿病人数还会增加,British Diabetic Association, The Kings Found Report 1996,IDF:Diabetes Around the World, Belgium, 1994,流行病学-WHO 报告,全球糖尿病:,估测 1994年约,1997年约,2000年约,预测 2010年约,2025年约,在发达国家上升45,在发展中国家上升200,21世纪在中国、印度、非洲某些发,展中国家流行,糖尿病患者人数最多的三个国家,Diabetes Care 1998; 21(9): 1414-1431,糖,尿,病,人,数,(百万),不同年龄的糖尿病患病率已诊断与未诊断,比例%,0,5,10,15,20,25,20-44,45-54,55-64,65-74,已诊断,未诊断,年龄(岁),Harris MI et al. Diabetes. 1987;33:523-534,糖尿病并发症患病率,0%,5%,10%,15%,20%,25%,30%,35%,40%,糖尿病肾病,足损害,神经病变,坏疽,MAU,蛋白尿,心梗,/,脑卒中,Diabetes Care Data Collection project 1998,糖尿病慢性并发症,高血压,2,倍,脂质异常,3,倍,冠心病,4,倍,肾衰,17,倍,失明,25,倍,截肢,15,倍,糖尿病的分类(病原学),1 型 糖 尿 病,2 型 糖 尿 病,其 它 特 殊 类 型,妊 娠 糖 尿 病,ADA, Diabetes Care 21, Suppl 1, 1998,1 型 糖 尿 病,免疫介导糖尿病:包含以前所称IDDM或青少年发病糖尿病。本型是由于胰腺B细胞发生细胞介导的自身免疫反应性损伤而引起。其标志有:ICA、IAA、GAD,特发性糖尿病:具有1型糖尿病的表现而无明显病因学发现,呈现不同程度的胰岛素缺乏,频发酮症酸中毒,但始终无自身免疫反应的证据。,成人晚发自身免疫性糖尿病(,LADA,),LADA,诊断要点:将,2048,岁发病,发病时多饮、多尿、多食症状明显,体重下降快,BMI,25,空腹血糖,16,.,5mmol/L,作为考虑诊断,LADA,的临床基本点,加上空腹血浆,C,肽,0,.,4nM/L,早餐空腹,2,两馒头餐后,1,小时或,2,小时,C,肽水平,0,.,8 nM/L,即,C,肽或胰岛素水平呈低平曲线;或,GAD,抗体阳性,或,HLADQB1,链等,57,位点为非天门冬氨酸纯合子(,NA/NA,)基因(易感基因)中的任意一项就考虑诊断,LADA,。,特殊型糖尿病,1、细胞遗传缺陷(MODY),2、胰岛素作用遗传缺陷,如A型胰岛素抵抗,脂肪萎缩性糖尿病等,3、胰腺疾病,如胰腺炎、胰腺切除、肿瘤、血色病、纤维钙化性胰腺病等,4、内分泌性疾病,如肢端肥大症、库欣综合征、嗜铬细胞瘤、胰升糖素瘤等,5、药物或化学因素诱致,如Vacor、糖皮质激素、二氮嗪、苯妥英钠、干扰素等,6、感染,如先天性风疹,巨细胞病毒等,7、少见的免疫介导性糖尿病,如抗胰岛素受体,8、遗传性糖尿病综合症,如Klinefelter综合症、Turner综合症、Huntington 舞蹈病、Prader-willi综合症等,MODY(青年人中的成年发病型糖尿病),特点:,1、诊断糖尿病时年龄,0.3nmol/L,糖刺激后,0.6 nmol/L;,5、,有3代或3代以上常染色体显性遗传史。,1型和2型糖尿病的区别,1型 2型,所占比例 510 9095,病因 自身免疫 遗传环境,发病年龄 年轻 成年发病,肥胖 少见 多见,家族史 无 有,临床症状 三多一少明显 不明显,漏诊率 低 高,胰岛素分泌 明显减少 减少或相对增加,胰岛素作用 不变 明显减弱,酮症 常见 少见,糖尿病代谢紊乱的病理生理,血 糖 升 高,葡 萄 糖 利 用 减 少,肝 糖 输 出 增 加,脂 肪 代 谢 紊 乱,消 瘦,早 期 肥 胖,脂 肪 肝,FFATG ,酮 症,高脂血症血脂异常,蛋白质代谢紊乱,负氮衡,高血糖的发生机理,胰 岛 素 分 泌 减 少,肝 糖 生 成 增 加,肝 脏,高 血 糖 症,葡 萄 糖 摄 取 减 少,肌 肉,American Diabetes Association. Medical Management of Non-Insulin-Dependent (Type II),Diabetes. 3rd ed. Alexandria, VA: American Diabetes Association: 1994,胰 腺细胞胰岛素缺乏,2,型糖尿病的临床表现,三 多 一 少,乏 力,虚 弱,视 力 模 糊,皮 肤、齿 龈、尿 道 感 染,周 围 神 经 病 (PSMN),外 阴 瘙 痒、阴 道 炎,胃 肠 不 适,肾 功 能 不 全,勃 起 功 能 障 碍,糖尿病诊断标准(WHO 1998)(每种检查必须重复一次以确诊,),典型的糖尿病症状,加随机,血浆葡萄糖浓度200mg/dL (11.1mmol/L),或,空腹血浆葡萄糖,(FPG)126mg/dL (7.0mmol/L),或,OGTT,2小时血浆葡萄糖200mg/dL (11.1mmol/L),糖尿病诊断和分类委员会 Diabetes Care 1998;21(suppl 1):S5-S19,典型症状=多尿,多饮和不明原因的体重减轻,随机=无论何时进食,一天中的任何时间,空腹=至少8小时无热卡摄入,要求使用葡萄糖负荷(75g),OGTT=口服葡萄糖耐量试验,糖尿病的诊断标准,为什么空腹血糖由140mg/dL(7.8mmol/l)降低到126mg/dL (7.0mmol/l)?,因为微血管和大血管病变发生在较低的空腹血糖水平,糖尿病患者可在空腹血糖仍未到达140mg/dl时已发生心血管病,死亡率增加,采用糖尿病视网膜病变发生的血糖阈值作为切割点,空腹血糖水平应规定为126mg/dl(7.0mmol/L),可符合糖负荷后2h血糖水平为200mg/dl(11,1mmol/L), 这样便于早期筛查,诊断并及时治疗糖尿病。,糖尿病的诊断步骤,OGTT 口 服 葡 萄 糖 耐 量 试 验 NGT 糖 耐 量 正 常 IGT 糖 耐 量 减 低,糖尿病人随诊常规,根据病情需要可定期门诊,:,每周,/,每两周,/,每月,/,每,3,个月,/,每半年,/,每年,症状、饮食、病人自我监测情况,体格检查,:,身高、,体重、血压、浮肿、血管搏动、皮肤,神经系统、眼底,和白内障、下肢,(,足,),。,辅助检查,:,尿糖、酮体、蛋白、微量白蛋白,尿,、,血糖,(,空腹和餐后,),糖化血红蛋白、,HbA1c,肝功、肾功、血脂,(,TC,、,TG,、,HDL-C),糖尿病教育,:,饮食、运动、个人卫生指导,合理用药,糖尿病急性并发症,糖尿病酮症酸中毒(DKA),非酮症高渗性糖尿病昏迷(HHS),DKA HHS,7.4,7.3,7.2,7.1,7.0,1500,1000,500,葡萄糖,mg/dl,糖尿病慢性并发症概述,微 血 管 并 发 症,糖 尿 病 视 网 膜 病 变,糖 尿 病 肾 病,外 周 神 经 系 统 病 变,大 血 管 并 发 症,冠 状 动 脉 病,脑 血 管 病,外 周 血 管 病,糖尿病大血管并发症的危险因素,Chait A et al. In: Kahn RC et al,eds. Joslins Diabetes Mellitus. 13th ed. Philadelphia, Pa: Lea 1994:648-664.,心脑血管病,动脉粥样,硬化家族史,吸 烟,中心性,肥胖,高胰岛素血症,胰岛素抵抗,血脂异常,高血压病,糖尿病大血管病变的预防措施,严格控制血糖,严格控制血压,纠正脂代谢紊乱,控制体重,戒烟,适当服用抗凝剂,如抗血小板聚集剂阿斯比林,非药物和/或药物治疗,糖尿病的治疗,治疗目的,纠正体内代谢异常,消除症状,防止急、慢性并发症(血管病变为主),防止长期高血糖引起的胰岛,细胞损伤,恢复正常体重及体力, 维持正常的社会活动,2型糖尿病治疗的总策略,饮食控制,合理的体育运动,口服抗糖尿病药,1 促胰岛素分泌剂(磺酰脲类、非磺酰脲类),2 双胍类,3 葡萄糖苷酶抑制剂,4 胰岛素增敏剂(格列酮类),胰岛素(短效、中效、长效;动物或人体;胰岛素类同物,给予方式),控制其它心血管危险因素,-,高血压、血脂异常、吸烟、抗血小板聚集,减肥。,糖尿病控制目标,良好 一般 不良,全血血浆葡萄糖 空腹 4,Mmol 非空腹,糖化血红蛋白,%,血压 mmHg 130/80- 140/90,140/90,糖尿病控制目标,良好 一般 不良,体重指数,kg/m,男,25 27 27,女 24 26 26,总胆固醇 mmol,高密度脂蛋白胆固醇 mmol,甘油三脂 mmol,低密度脂蛋白胆固醇,mmol,饮食治疗的目标控制和平衡代谢,尽可能维持接近正常的血糖水平,预防和治疗急性和慢性并发症,达到满意的血脂水平,通过合适的营养提高整体健康,通过充足的热量供给使成人达到和维持理 想体重,;,保证儿童和青少年的正常生长和 发育,;,满足妊娠和哺乳妇女代谢增长的要求,或消耗性疾病如肺结核病康复的需要,糖尿病人的热量供给(千卡kg 标准体重),劳动强度 肥胖 正常 消瘦,卧床 15 15-20 20-25,轻体力劳动 20-25 30 35,中体力劳动 30 35 40,重体力劳动 35 40 40-50,大庆研究:饮食和运动预防IGT发展成2型糖尿病,0,10,20,30,40,50,60,70,对照,饮食,运动,饮食 + 运动,6,年糖尿病,发生率,潘孝仁等 Diabetes Care 1997;20:537-44,%,IGT 糖耐量异常,6 年 糖 尿 病 发 生 率,糖尿病口服降糖药,磺脲类、非磺脲类(促胰岛素分泌剂),双胍类,-糖苷酶抑制剂,噻唑烷二酮类,磺脲类药物的作用机制 (一),刺激胰岛素分泌,降低肝糖生成,肝脏,血糖控制,增葡萄糖摄取,肌肉,胰腺,ADA. Medical Management of Non-Insulin-Dependent (Type II) Diabetes.,3rd ed. Alexandria, VA; American Diabetes Association; 1994,磺脲类药物的作用机制 (二),磺脲类药物与细胞膜磺脲类受体结合,影响钾离子通道,钾离子外流受阻,细胞去极化,钙离子内流,钙离子刺激胰岛素颗粒移动至细胞膜,并释放胰岛素,葡萄糖,ATP敏感的,K,+,通道关闭,GLUT-2,胰岛素,Ca,2+,通道开放,胰岛素,葡萄糖,6-磷酸,葡萄糖,葡萄糖激酶,去极化,细胞排,颗粒作用,颗粒转位,K,+,通道关闭,糖酵解,K,+,ATP,去极化,K,+,磺脲类,药物,磺脲类,药物的受体,磺脲类药物种类及特点,剂量 半衰期 作用持续 最大剂量 代谢产物,(mg) (小时) 时间(小时) (mg),第一代,甲磺丁脲 500 4-5 6-10 3000 弱活性,氯磺丙脲 100 36 24-72 500 强活性,第二代,格列吡嗪 5 2-4 16-24 30 无活性,格列本脲 2.5 10-16 16-24 15 中度活性,格列齐特 80 10-12 24 320 无活性,格列喹酮 30 1-2 8 180 无活性,格列美脲 1 9 16 8 无活性,磺脲类药物总结,刺激胰岛素分泌,平均血糖水平降低 60 mg/dl,平均HbA1c 降低 1-1.5%(当FBG,8.5mmol/L,PBG12mmol/L,有望降至正常。若,FBG,10mmol/L ,单用效差。,)副作用包括低血糖,可能增加体重,肾/肝功能不全, 充血性心衰患者慎用,双胍类药物作用机制(一),胰岛素分泌减少,减 少 肝 糖 输 出,肝脏,控 制 血 糖,增加肌肉葡萄糖摄取,肌肉,胰腺,American Diabetes Association. Medical Management of Non-Insulin-Dependent (Type II),Diabetes. 3rd ed. Alexandria, VA: American Diabetes Association: 1994,一、抑制肠道吸收糖类,二、可增加外周组织(例如肌肉)对葡萄糖的摄取和利用;,三、抑制糖原的异生;,四、不刺激胰岛素分泌,而增强胰岛素与受体结合。对正常人并无降糖作用,故单独应用不引起低血糖。,五、可降脂、降低血液浓度。对IGT效果很好。减少心血管疾病发生。,双胍类药物作用机制(二),二甲双胍总结,降低胰岛素抵抗,与磺脲类降糖作用相似,不增加体重,单独用药不引起低血糖反应,胃肠道不良反应常见,可能出现乳酸性酸中毒危险,可能有药物相互作用,肾/肝功能不全, 充血性心衰患者禁用,a-,糖苷酶抑制剂作用机制,a-,糖苷酶抑制剂竞争性结合,a-,糖苷酶,抑制葡萄糖淀粉酶的活性,阻止淀粉多糖分解成葡萄糖,从而延缓葡萄糖的吸收,以降低餐后高血糖。,降低餐后血糖(ppPG)和胰岛素水平,对正采用通过饮食,磺脲类,二甲双胍或胰岛素治疗的 2型糖尿病患者仍不能控制餐后高血糖者可应用.,单独用药不会出现低血糖,胃肠道不良反应常见(排气,腹胀,腹泻),影响服药顺应性,a-,糖苷酶抑制剂总结,噻唑烷二酮类的作用机制,胰岛素分泌减少,减少肝糖输出,肝 脏,控 制 血 糖,增加肌肉葡萄糖摄取,肌 肉,胰 腺,American Diabetes Association. Medical Management of Non-Insulin-Dependent (Type II),Diabetes. 3rd ed. Alexandria, VA: American Diabetes Association: 1994,主要作用是增强靶组织对胰岛素的敏感性,减轻胰岛素抵抗。,噻唑烷二酮类作用机制,降低胰岛素抵抗,改善血糖和甘油三酯,4周显效,8-12周达到最大疗效与扩容相关的轻度降低血红蛋白和红细胞压积,增加体重少见,可能与脂肪转移到皮下组织,和水潴留相关,肝酶升高(曲格列酮 2.2% 比安慰剂 0.6%,已禁用)需每月测ALT/AST,连续 8个月;,噻唑烷二酮类总结,2型糖尿病的药物联合治疗,肥胖或超重的2型糖尿病患者的治疗程序:,饮食、运动和体重控制失败后加用双胍类、TZD、或,-糖苷酶抑制剂;若失败则上述两种药物之间的联合或上述一种药物加磺脲类或格列耐类;再失败加用胰岛素或胰岛素治疗。,体重正常的2型糖尿病患者的治疗程序:,饮食、运动和体重控制失败后加用磺脲类或格列耐类和双胍类、或,-糖苷酶抑制剂;若失败则联合磺脲类或格列耐类和双胍类和/或,-糖苷酶抑制剂和加上TZD;再失败加用胰岛素或改为胰岛素治疗。,2型糖尿病胰岛素治疗的指征,最大剂量的口服药物不能控制血糖水平,急性创伤、应激、感染或外科手术期间,出现体重下降,酮症和/或酮尿和/或严重的高血糖症状,妊娠及哺乳,肾脏病变、糖尿病眼底病变,III,期以上,对磺脲类药物过敏或有严重反应者,严重消瘦、一般情况较差者,合用大剂量糖皮质激素及其他升血糖药物者,糖尿病控制与并发症的研究 (DCCT),目的 研究血糖控制对1型糖尿病并发症发生和发展 的影响,设计 病人被随机分配至传统治疗组或使用胰岛素,(多次注射、滴注泵)并进行血糖监测的强化,治疗组,病人 1441例1型糖尿病人,平均随访年,N Engl J Med.1993; 329:977-986.,DCCT血糖控制水平,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,HbA,1c,(%),传统治疗,强化治疗,年,0,6,7,8,9,10,11,DCCT: 强化血糖控制降低了糖尿病并发症的发生和进展,并发症 危险性下降(%) 可信区间,(95%),视网膜病变出现,76 62-85,(一级预防),视网膜病变进展,54 39-66,(二级预防),尿蛋白排泄,(mg/24hr),40,39 21-52,300,54 19-74,5年中临床肾病*,60 38-74,* 除外了开始时就患有临床期肾病的病人N1441,Hoodwert BJ et al , Cleve Glin J Med, 1994; 61:34-37,0,5,6,7,8,9,10,11,12,DCCT:血糖控制水平与慢性并发症的关系并发症的关系,DCCT Research Group, Diabetes, 1996;45:1289-1298,概率,糖化血红蛋白(%),数值以均数表示,治疗9年的视网膜病变进展的累积发生率(概率)与糖化血红蛋白的关系,确定强,化血糖控制是否会降低2型糖尿病,病人临床并发症的发生,评价各种治疗方法对治疗2型糖尿病的相对效果,病人分别接受单纯饮食控制或氯磺丙脲、格列本脲 (优降糖)、胰岛素或二甲双胍(仅肥胖病人)的治疗,5102名新诊断的无症状2型糖尿病人入选,4209名被随机进行治疗,平均随访11年,设计,英国前瞻性糖尿病研究,The United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS),目的,病人,UKPDS的血糖控制,HbA,1c,(%),年,0,3,6,9,12,15,0,9,8,7,6,对照组,强化治疗,UKPDS,各种不同治疗,HbA,1C,水平,年,HbA,1,c,4,5,6,7,8,9,10,11,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,传统治疗,二甲双胍,磺脲类或胰岛素,单一治疗的有效率UKPDS 肥胖病人,9年随访,对肥胖的病人,二甲双胍的作用与格列本脲(优降糖)相似,FPG=,空腹血浆葡萄糖;HbA,1C,=糖化血红蛋白(均取中位数),条柱图表示每年截止分析时的病人总数,中位FPG,(mmol/L),中位HbA,1C,(%),5,6,7,8,9,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,500,1000,年,年,N,Tumer R 等,Ann Intern Med, 1996; 124:136-145,b,-,细胞功能逐年降低,UKPDS随访6年,非肥胖病人,(n=887),b,细胞功能,(%)*,*,通过稳态模型判断,P0.0001,b,细胞功能显著减低,0,25,50,75,100,0,1,2,3,4,5,6,0,25,50,75,100,0,1,2,3,4,5,6,饮食,磺脲类,二甲双胍,肥胖病人,(n=269),年,年,b,细胞功能,(%)*,UKPDS,研究组,Diabetes, 1995; 44:1249-1258,糖尿病大血管和微血管病的发生率(UKPDS随访9年),Turner R et al; Ann Internal Med 1996; 124:136-141,出现并发症,的病人比例%,所有的糖尿病并发症,大血管病,微血管病,年,强化血糖控制使 HbA,1c,7.9 %,降至 7.0 %,降低危险性:,任何糖尿病终点事件,微血管终点事件,心肌梗死,严格血压控制从 154 / 87 mmHg 到 144 / 82 mmHg,降低危险性:,任何糖尿病终点事件,微血管终点事件,脑卒中,UKPDS研究血糖/血压控制降低并发症危险性,强化血糖控制降低并发症危险性,严格血压控制降低并发症危险性,血糖控制是2型糖尿病治疗的关键,治疗方案本身无大区别,降低糖尿病患者并发症危险性是可以达到的目标,UKPDS 研究结论,总 结,糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢病,糖尿病的患病率逐年增加,糖尿病并发症是糖尿病人致残和早亡的主要原因,良好的血糖控制可减少和延缓糖尿病并发症的发生发展,选择适当的治疗,糖尿病是可防可治的病,为防止心脑血管疾病,应注意并加强糖尿病教育,发挥病人的主观能动性,防治心血管危险因素 。,