罗氏诊断骨标志物临床应用

2021/1/12,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,2021/1/12,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,2021/1/12,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,2021/1/12,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2021/1/12,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2021/1/12,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2021/1/12,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2021/1/12,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2021/1/12,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2021/1/12,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2021/1/12,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2021/1/12,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2021/1/12,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2021/1/12,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2021/1/12,*,单击此处编辑母版标题样式,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,罗氏诊断骨标志物临床应用,罗氏诊断骨标志物临床应用罗氏诊断骨标志物临床应用骨标志物的临床意义,22021/1/12,骨标志物的临床意义,骨标志物,临床意义,P1NP,110,元,医保,(A,类,19,家,),用于体外定量检测人体血清或血浆中的总,P1NP,。该检测适用于绝经后女性骨质疏松症患者和,Pagets,骨病患者的疗效评估。,-,CTX,110,元,医保,(A,类,19,家,),用于体外定量检测人体血清或血浆中的,I,型胶原降解产物。该检测适用于绝经期后妇女和骨量减少个体抗骨重吸收治疗（如二磷酸盐类和激素替代治疗）的疗效评估。,Vit D,60,元,医保,用于定量测定人血清或血浆中总,25,羟基维生素,D,的含量,有助于评估维生素,D,缺乏症。,PTH,140,元,医保,该免疫测定法适用于人血清和血浆中完整的甲状旁腺激素的体外定量检测，主要用于高钙血症和低钙血症的鉴别诊断。,N-MID,110,元,医保,用于体外定量检测人体血清或血浆中的,N-MID Osteocalcin,。该检测适用于抗骨重吸收治疗（如骨质疏松症和高钙血症）的疗效评估,2021/1/12,2,骨质疏松症,定义,骨质疏松症定义,因骨量低下,微构造破坏,骨脆性增加,易发生骨折,全身性骨病,临床表现：,疼痛、脊柱变形、骨折,2021/1/12,3,骨质疏松,正常骨,骨质疏松症骨丧失表现,2021/1/12,4,0,10,20,30,40,50,0,10,20,30,40,50,60,70,80,骨量,年龄,最大骨密度,更年期,老年,青春期,发育期,退化期,更年期之前很早女性的骨量已经比男性要低,通常 男性的最大骨密度要比女性高30-50%,一般女性只需丧失男性骨量的一半就可形成骨质疏松。而女性的骨丧失率也较男性为高,男性,女性,骨质疏松症,骨量的年龄变化曲线,2021/1/12,5,骨质疏松症,分类,原发性骨质疏松症,I,型：女性绝经后骨质疏松症,型：老年退化性骨质疏松症,继发性骨质疏松症,内分泌的疾患：如甲状腺、甲状旁腺疾病、糖尿病；类风湿性关节炎、肾病、肿瘤病变、胃肠道功能紊乱等；,药物如肝素、免疫抑制剂、糖皮质激素长期应用；,2021/1/12,6,骨质疏松症,骨折的发病率,1. 1996年美国每年估计所有年龄 3. 1996年美国每年估计29岁女性 ,3. 1996年美国每年估计30岁女性 年美国估计新病例，所有年龄的女性,5,10,15,20,0,骨质疏松,性骨折,1,心脏病发作,2,中风,3,乳腺癌,4,年发病人数（,10,万）,2021/1/12,7,【细胞根底】 【根本过程】 【表现形式】,破骨细胞 去除旧骨(破骨/骨吸收) 骨的塑建,成骨细胞 生成新骨(成骨/骨形成) 骨的重塑,骨质疏松症,骨转换过程,2021/1/12,8,骨质疏松症,骨转换过程,静息,逆转,激活,Baron, R. General Principles of Bone Biology. Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. American Society for Bone and Mineral Research, Washington DC, 2003: 18,骨形成,骨吸收,2021/1/12,9,骨吸收 骨形成 骨丧失,骨质疏松症,骨重建异常,2021/1/12,10,骨代谢指标,概念,在骨重塑的不同阶段由成骨细胞和破骨细胞产生、释放的蛋白质或基质降解产物,- 骨代谢生化指标：钙、磷、骨碱性磷酸酶,- 骨转换标志物：骨形成标志物1型原胶原N-端前肽、骨钙素、,骨吸收标志物血清1型胶原交联C-末端肽,2021/1/12,11,骨形成标志物,骨吸收标志物,血清碱性磷酸酶（,ALP,）,空腹,2,小时的尿钙,/,肌酐比值,骨钙素（,OC,）,血清抗酒石酸酸性磷酸酶（,TRACP,）,骨型,碱性磷酸酶（,BALP,）,血清,1,型胶原交联,C-,末端肽（,S-CTX,）,1,型原胶原,C-,端前肽,（,PICP,）,尿吡啶啉（,Pyr,）,1,型原胶原,N-,端前肽（,P1NP,）,尿脱氧吡啶啉（,D-Pyr,）,P1NP,和,S-CTX,为,IOF & IFCC,推荐的敏感性较好的骨转换标志物,原发性骨质疏松症诊治指南,中华骨质疏松和矿物质盐疾病杂志 年3月第4卷第1期,骨转换标志物,指南推荐,2021/1/12,12,骨转换标志物,P1NP,骨合成标志物,2021/1/12,13,骨转换标志物,-CrossLaps,骨吸收标志物,2021/1/12,14,骨转换标志物本卷须知,-CrossLaps,受昼夜节律影响而变化,-CrossLaps,受进食的影响,Wichers M, et al.;,Clin Chem 1999;45:1858-1860,清晨空腹检查,;,两次检测尽量在同一时间,2021/1/12,15,Tanko L.B. et al. Oral ibandronate:changes in markers of bone turnover during adequately dosed continuous and weekly therapy and during different suboptimally dosed treatment regimen. Bone 322003; 687-693,Delmas. P.D. et al,: Effect of monitoring bone turnover markers on persistence with risedronate treatment of postmenopausal osteoporosis. J Chin Endocrinol. Metab. 2007; 92: 1296-1304,骨转换标志物,P1NP/,-,CrossLaps,与,BMD,相比可早期反映疗效,2021/1/12,16,抗骨吸收治疗：,双膦酸盐治疗后3周，sCTX明显降低;,治疗有效者，骨标志物维持在低程度;,依从性差、停顿治疗，会导致sCTX快速升高;,治疗无效者或未承受治疗者，骨标志物那么停留在基线程度;,Tanko et al. (2003) Bone, 32: 687-693. Further references: Okabe et al. (2004). Hanadottir et al. (2004), Somay-Rendu et al. (2003),骨转换标志物,-CrossLaps,监测疗效示意,2021/1/12,17,骨转换标志物,P1NP,在治疗中的改变,促骨形成治疗：,用Teriparatide (特立帕肽，甲状旁腺激素肽) 治疗的病人在开场治疗后3个月总P1NP即显示150的增加,抗骨吸收治疗：,用双膦酸盐治疗的病人P1NP下降，骨形成标志物下降下降超过40，说明治疗成功,Black. N Engl J Med, 2003, 349: 1207-15,2021/1/12,18,诊断骨质疏松,开始治疗前 ，检测标志物的基础值,-CrossLaps-,抗再吸收治疗,total P1NP-,合成代谢治疗,3,个月后监测骨标志物,total P1NP,或,-CrossLaps,抗骨吸收治疗后,-CrossLaps,无明显降低,抗骨吸收治疗后,-CrossLaps,明显下降,（,35-55%,）,促骨形成治疗后,total P1NP,无明显,升高,促骨形成治疗后,total P1NP,明显上升,（,40%,）,维持目前治疗,继续监控,每隔,6-12,个月一次,询问依从性、胃肠道,副作用,必要时调整治疗方案,骨转换标志物,IOF,：,P1NP/-CrossLaps,监测,OP,治疗的推荐流程,2021/1/12,19,骨测定,相关免疫测定,临床化学测定,总,P INP,-,CTX,N-Mid,骨钙素,PTH,维生素,25(OH)-D,Ca,P,AP,BAP*,骨质疏松症,(+),+,+,N,N,N,N,N,N/(+),老年性骨质疏松症,(+),+,(+),(+),(-),N,N,nd,(+),软骨病,+,+,+,+,(-),(-),-,(+),+,成骨不全症,+,(+),N,N,n.d.,N,N,N,N,Paget,病,+,+,(+),N,N,N,N,+,+,甲状旁腺功能亢进症或高血钙症,n.d.,+,+,+,N,+,-,+,+,肾性骨病,(+),(+),N,+,(-),(-),+,(+),(+),转移性骨病,+,N+,N,+N-,(-),+,N(+),(+),(+),AP：碱性磷酸酶；BAP：骨特异性碱性磷酸酶；Ca：钙；P：磷酸；P1NP：1 N-末端前肽前胶原,来源：Thomas,临床实验室诊断1998与 Merlin, 骨质疏松症1998,N = 正常浓度范围；+ = 浓度增加；(+) = 浓度细微增加；- = 浓度降低；(-) = 浓度细微降低；n.d. = 无数据,骨转换标志物,鉴别诊断功能,2021/1/12,20,骨转换标志物,甲状旁腺素,生物学特性:,甲状旁腺主细胞分泌的84个氨基酸组成的多肽,分子量约为9.5 KD,分泌呈现日夜节律波动(6:00最高，16:00最低),临床意义:,与降钙素、Vit D协同作用，调节钙、磷程度，升钙降磷,促进小肠粘膜上皮细胞对钙的吸收,促进骨盐沉积和骨的形成,2021/1/12,21,我们如何检测PTH？ 放射免疫测定RIA,第,1,代,RIA,改编自 Henrich 2006,循环中的,PTH,7,10,15,34,37,41,PTH (1-84),PTH (7-84),片段,C,末端片段,中分子片段,结构,抗原表位,1,34,84,氨基末端 （,N,）,羧基末端 （,C,）,1,4,12,18,24,32,49,53,60,69,73,84,26,2021/1/12,22,我们如何检测PTH？免疫测定IMA完好 PTH,第,2,代,IMA,改编自 Henrich 2006,循环中的,PTH,7,10,15,34,37,41,PTH (1-84),PTH (7-84),片段,C,末端片段,中分子片段,结构,抗原表位,1,34,84,氨基末端（,N,）,羧基末端（,C,）,1,4,12,18,24,32,49,53,60,69,73,84,26,2021/1/12,23,我们如何检测,PTH,？,免疫测定,全部,PTH,第,3,代,IMA,改编自 Henrich 2006,结构,抗原表位,1,34,84,氨基末端 （,N,）,羧基末端 （,C,）,1,4,12,18,24,32,49,53,60,69,73,84,26,循环中的,PTH,7,10,15,34,37,41,PTH (1-84),PTH (7-84),片段,C,末端片段,中分子片段,2021/1/12,24,生物学全段甲状旁腺素PTH1-84PTH与PTH1-84临床应用,骨骼 肾脏 小肠,PTH：,治疗骨质疏松,甲状旁腺功能亢进,腺瘤切除术术后监测,PTH1-84：,慢性肾病病程监控,2021/1/12,25,在CKD患者中，PTH(1-84)程度可用于：,评估慢性肾衰病人肾损程度,评估透析病人继发性甲状旁腺机能亢进严重程度,ROD肾性骨营养不良患者治疗指导,生物学全段甲状旁腺素PTH1-84CKD非常必要的临床监控指标,2021/1/12,26,骨转换标志物3代PTH 测定比较,第,1,代,第,2,代,第,3,代,最常见标识,C-PTH,中,-PTH,完整,PTH,完整,PTH,Ca-PTH,（钙,PTH,）,生物完整,PTH,方法学,竞争法（多为,RIA,）,免疫测定法,（“夹心”测定）,免疫测定法,（“夹心”测定）,PTH (1-84),是,是,是,PTH (7-84),是,是（有交叉反应性）,否,C,终端片段,是,否,否,氨基,(N) PTH,是,否：近端抗原表位（,13-24,）是：远端抗原表位（,26-32,）,是,可进行,Elecsys,测定,Elecsys,PTH,完整,Elecsys,PTH (1-84),改编自 Souberbielle ,2021/1/12,27,骨转化标志物骨钙素Osteocalcin,骨钙素是一种分子量约为5800D的骨特异性蛋白，是骨骼中除胶原蛋白外最常见的蛋白,在骨合成中，成骨细胞产生骨钙素，此过程依赖于VitaminK，同时VitaminD3有促进产生骨钙素的作用。 成骨细胞骨钙素产生后一部分吸收进入骨基质，另一部分释放进入外周血。,维持正常骨矿化、抑制异常羟基磷灰石结晶形成、抑制软骨的矿化速率。,2021/1/12,28,1,49,1,1,43,44,49,19,20,43,C-terminal,完整分子,N-terminal,中分子片段,MIG fragment,1/3,1/3,1/3,AA,骨转化标志物,骨钙素,N-MID,片段稳定性好，灵敏度高,血清中约1/3为完好骨钙素，1/3为骨钙素N端中分子片段，1/3为氨基酸短肽；,血标本放在室温1时，骨钙素大量降解，检测完好分子数值降低。,2021/1/12,29,骨转化标志物,骨钙素临床意义,理解成骨细胞，特别是新生成的成骨细胞的活动及状态。骨钙素值随年龄的变化及骨更新率的变化而不同。骨更新率越快，骨钙素值越高，反之降低。,在原发性骨质疏松中，绝经后骨质疏松症是高转换型的，所以骨钙素明显升高；老年性骨质疏松症是低转换型的，因此骨钙素升高不明显。故可根据骨钙素的变化情况鉴别骨质疏松是高转换型的还是低转换型的；,甲状旁腺功能亢进性骨质疏松症中骨钙素升高明显。,2021/1/12,30,骨转化标志物,维生素,D,维生素,D,功能,:,维持体内钙的平衡,增加小肠对钙的吸收,骨的矿化作用,免疫系统的调节作用,抑制细胞分裂,促进细胞分化,2021/1/12,31,骨转化标志物,维生素,D,生物骨骼功能,维持正常血液钙与磷的浓度,增加小肠钙吸收,支持类骨质与其他维生素、激素与矿物质的矿化,维生素 D 的浓度受 PTH 亲密调节，PTH 可刺激肾小管对钙离子重吸收，并促进肾脏生成维生素 D 1,25-(OH)2,对于强壮骨骼的形成与维持非常重要,2021/1/12,32,骨转化标志物,维生素,D,缺乏,骨骼,佝偻病、软骨病,骨质疏松、继发性甲状旁腺功能亢进症,肌肉功能,衰弱、疼痛、失去平衡,跌倒风险,糖尿病,胰岛素抵抗、胰岛素分泌减少,免疫系统,肺结核、,I,型糖尿病、多发性硬化、,Sjgren-,综合症、,RA,、甲状腺炎、,Crohn,氏病,癌症,浓度低于,20 ng/ml,与结肠、前列腺、卵巢与乳腺癌以及非何杰金氏淋巴瘤的发病风险,30,至,50 %,的增加具有相关性,心脏,心肌梗死、充血性心衰、动脉粥样硬化、高血压,神经系统,抑郁、精神分裂症、孤独症、帕金森病、,Alzheimer,氏病,肾脏,肾病综合症、蛋白尿、,Hmodialysis,妊娠,子代出现胰岛自身抗体，增加先兆子痫风险,2021/1/12,33,一般患者,补充,Vit D3,患者,补充,Vit D2,患者,体内可检测到的,内源性,Vit D,(25-OH) D3,(25-OH) D3,(25-OH) D3+(25-OH) D2,(25-OH) Vit D3,测试,可检测,可检测,可检测,D3/,不可检测,D2,Vit D total,测试,可检测,可检测,可检测,D3+D2,检测值比较和意义,Vit D total,与,(25-OH) Vit D3,数值与意义相当,Vit D total,与,(25-OH) Vit D3,数值与意义相当,Vit D total,检测值为,D3+D2,，数值上大于,(25-OH) Vit D3,，更全面反应体内维生素状况,*,正常人体内,Vit D2,浓度无法检测到，除非补充,Vit D2,药物,骨转化标志物,为补充,Vit D,的患者提供了监测手段,2021/1/12,34,骨转化标志物临床(25-OH) VitD程度判读,维生素 D缺乏: 150 ng/ml 容易引起尿钙升高，肾结石,2021/1/12,35,骨转化标志物适宜的25-OHD补充剂量,IOF 推荐:,1 、服用前检测VD程度,2、 补充VD应确保患者到达目的浓度30 ng/ml(75 nmol/L ),3、三个月后需重复检测VD状态，确保VD浓度达标,IOF position statement: vitamin Drecommendations for older adultsOsteoporos Int () 21:11511154,2021/1/12,36,骨转化标志物,30ng/ml,有效抑制,PTH,Prevalence of Vitamin D Insufficiency in an Adult Normal Population,Osteoporos Int (1997) 7:439443,抑制,PTH,临界值,VD=31.2ng/ml(78nmol/l),法国1569名患者 506岁,765男性45岁-65岁804女性35岁-60岁,2021/1/12,37,骨转化标志物,30ng/ml,有效预防骨折,Meta 分析,防骨折12RCTs 患者42,279例 ；,防髋部骨折8RCTs 患者40,886例,有效降低骨折风险需到达的维生素D浓度：,29.6ng/ml(74nmol/L),有效降低髋部骨折风险需到达的维生素D浓度：,31ng/ml(78nmol/L),Bischoff-Ferrari HA et al () Prevention of nonvertebral fractures with oral vitamin D and dose dependency: a recta- analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med 169 (6):551-561,2021/1/12,38,骨转化标志物,30ng/ml,有效预防跌倒,Meta 分析,8RCTs 患者2,426名；,年龄65岁以上,维生素D浓24ng/ml(60nmol/L),有效降低跌倒风险23%,PR=0.77 ,Bischoff-Ferrari HA et al () Prevention of nonvertebral fractures with oral vitamin D and dose dependency: a recta- analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med 169 (6):551-561,2021/1/12,39,骨质疏松患者依从性现状,依从性差,1年内患者依从性为25%-75%1,1年内患者平均坚持治疗天数为245d2,高达60的采取每周一次双磷酸盐的患者，以及近80采取每日一次双磷酸盐的患者，在一年内停顿治疗。,1 Pierre D. Delmas et al. Effect of Monitoring Bone Turnover Markers on Persistence with Risedronate Treatment of Postmenopausal Osteoporosis. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 92(4):12961304,2 IPSOS Health, European Survey of Physicians and Women with Osteoporosis, January April 2005. Sponsored by Roche/GSK,2021/1/12,40,骨质疏松患者依从性现状,疗效降低,2021/1/12,41,IPSOS Health, European Survey of Physicians and Women with Osteoporosis, January April 2005. Sponsored by Roche/GSK,骨转换指标,IOF,依从性调查报告,调查目的 :,为什么骨质疏松症患者不继续治疗？,调查概况:,2005年，欧洲五个国家,500个医生GP和风湿病医生,502位患有绝经后骨质疏松症妇女,所有受访女性均为60岁以上,均在过去使用过或正在使用双磷酸盐,2021/1/12,42,IPSOS Health, European Survey of Physicians and Women with Osteoporosis, January April 2005. Sponsored by Roche/GSK,骨转换指标,IOF,依从性调查报告,医师调查结果：,我们不知道患者为什么终止治疗。,要她们坚持治疗就要告诉她们危险在哪里。,让她们害怕是进步依从性最好的手段 。,患者调查结果：,多数患者不清楚要治疗多长时间。,服用双磷酸盐困扰我们的是服药时需要保持直立和不良反响,我们不知道治疗到底是否有效果,让我们知道治疗有效果，我们就坚持治疗,有益增强依从性的因素是,:,医生的鼓励和明确的疗效,2021/1/12,43,骨转化标志物,新指南：,P1NP/-CrossLaps,用于疗效监测,骨转换生化标志物可以在药物治疗后16个月发生明显变化，通过测量其变化情况，可以理解骨吸收抑制剂或骨形成促进剂的作用效果，有利于预测疗效，增加药物治疗的依从性,在治疗过程中，应注意观察患者的依从性，良好的依从性有助于进步骨质疏松药物降低骨折的疗效。,原发性骨质疏松症诊治指南,中华骨质疏松和矿物质盐疾病杂志 年3月第4卷第1期,2021/1/12,44,骨转换指标,骨质疏松诊治敏感的风向标,P1NP,和,-CTX,是反映骨代谢的直接指标，是指南推荐的骨质疏松症干预过程中的敏感的骨转换指标,P1NP,和,-CTX,鉴别骨质疏松类型,P1NP,和,-CTX,预测骨折风险,P1NP,和,-CTX,较,BMD,更快反映骨质疏松症的疗效,P1NP,和,-CTX,评估病情变化,2021/1/12,45,Coleman et al. Cancer Treat Rev. ; 34(7): 629639,骨转换指标,预测恶性肿瘤的进展及临床预后,NTX程度是乳腺癌骨转移患者有价值的临床预后指标，基线时NTX升高的患者与正常者相比疾病进展的中位时间(P = .0006) 和中位生存期明显缩短(P .0001),在另一较大样本研究中，有骨转移的乳腺癌、前列腺癌、肺癌和其他实体肿瘤患者，NTX升高者疾病进展风险和骨骼相关并发症增加2倍。,NTX升高的前列腺癌患者与NTX较低者相比死亡风险增加倍，在肺癌和其他实体肿瘤增加倍。,2021/1/12,46,Lipton A, et al. J Clin Oncol. 2005; 23 Suppl.:11s,Coleman et al. Cancer Treat Rev. ; 34(7): 629639,骨转换生化指标,预测恶性肿瘤的进展及临床预后,有骨转移的肿瘤患者，经二膦酸盐治疗后骨转换指标恢复正常与其生存率的改善相关；,唑来膦酸治疗的乳腺癌和多发性骨髓瘤患者，3个月时尿NTX恢复正常者出现首次骨骼相关事件SRE的风险、骨病进展及死亡均有大幅度下降。,唑来膦酸、帕米膦酸钠治疗的肿瘤骨转移患者，CTX、NTX及BALP下降与其骨痛改善相关。,2021/1/12,47,Doing now what patients need next,2021/1/12,48,人有了知识，就会具备各种分析才能，,明辨是非的才能。,所以我们要勤恳读书，广泛阅读，,古人说“书中自有黄金屋。,通过阅读科技书籍，我们能丰富知识，,培养逻辑思维才能；,通过阅读文学作品，我们能进步文学鉴赏程度，,培养文学情趣；,通过阅读报刊，我们能增长见识，扩大自己的知识面。,有许多书籍还能培养我们的道德情操，,给我们宏大的精神力量，,鼓舞我们前进。,