治疗药物监测与合理用药

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,第3章 治疗药物监测与给药方案,T,herapeutic,D,rug,M,ornitoring,1,主要内容,一、治疗药物监测概念、意义,二、TDM的药理学基础,三、影响血药浓度的因素,四、TDM的临床指征,五、TDM的实施方法,六、给药方案设计与调整,2,TDM,又称“临床药代动力学监测”,Clinical pharmacokinetic mornitoring,，简称,CPM,什么是,治疗药物监测？,(therapeutic drug mornitoring，TDM),3,TDM的定义,采用,灵敏的分析测定,手段,，,测定,血液和其他生物体液中药物或其代谢物,浓度,，并,运用,药物动力学,参数,，从而,制定,最佳用药,方案,，实现个体化用药，做到合理用药。,4,TDM的意义,临床合理用药,控制药品质量,新药研制，老药改进,提供法律依据,5,TDM的临床价值,使给药方案,个体化,诊断,和处理药物过量中毒,进行临床药代动力学和药效学的,研究,探讨新药的给药方案,降低,治疗,费用,避免,法律纠纷,6,药物治疗中的常见问题,认为药物剂量与血药浓度之间,成线性相关,如果药物,剂量,增加，其血药,浓度,也会成线性比例的上升,如果,临床观察结果显示病人未出现相应的药物反应，,则应,增加药物用量,7,药物治疗中的常见问题,传统的治疗方法是,平均剂量给药,一些患者得到,有效,治疗,另一些则,未能,达到预期的疗效,还有一些则出现,毒性,反应,8,药物治疗中的常见问题,剂量不足引起的,无效,被误认为药物无效或选药不当,放弃使用,剂量过大引起的,中毒,被误认为病人对药物耐受性太差,放弃使用,最终有可能认为该例难以治疗,9,血 药 浓 度,0,0,时 间,最高安全浓度,最小有效浓度,10,不同患者对剂量的需求不同,剂量,吸收的完全程度,表观分布容积,身材与体质,药物在体内的分布,与无活性部位结合,清除速率（代谢、排泄）,血药浓度,作用部位药物浓度,功能状态,扩 主 病理干扰,散 动 产生耐受性,转 合并用药,运,药物,效应,浓度,11,12,举例：,苯妥英钠的个体差异,42例癫痫病人，每日剂量,均,为300mg时测得血清苯妥英钠浓度,11例(,)在,有效,范围内(10-20gm1),23例(,)，低于10gm1的，,8 例(,19,)高于20gml的,其中有3例超过30gml,13,抗高血压的剂量范围,药物,每日剂量（mg）,相差倍数,被调查人数,氢氯噻嗪,50-200,4,400,利血平,0.125-1.0,8,100,肼屈嗪,50-500,10,200,普萘洛尔,40-500,15,200,胍乙啶,10-500,50,200,14,如何合理用药,个体化给药,只有针对每个病人的具体情况制定出给药方案，才可能使药物治疗安全有效,客观评价指标,在没有TDM技术以前，很难做到个体化给药。因为临床医生,缺少,判断药物在体内状况的,客观指标,15,通过,TDM,和个体给药方案,使癫痫发作的控制率从,47,，,提高到,74,老年心衰患者地高辛中毒率从,44,下降至,5,以下,TDM对药物治疗的指导与评价作用,16,二、TDM的药理学基础,浓度与效应的关系,大多数药物药理作用的,强弱,和持续时间，与药物在,受体部位,的,浓度,呈正比,直接测定受体部位的浓度是一件很困难的事，目前尚无法做到,17,浓度测定,通常只能测定,血液中,的药物浓度,血液中的药物浓度,间接反映,了药物在受体部位的浓度,药理作用与,血药浓度,相关性强于与,每日总剂,量的相关性,18,药物效应与血药浓度关系,保 泰 松,兔：,300mg/kg,； 人：,5-10mg/kg,抗炎作用的有效血药浓度均为,100-150ug/ml,环己巴比妥,小鼠、大鼠、家兔,100mg/kg,代谢速度不同，维持时间,相差,4-7,倍,苏醒时,，血药浓度均,为,60ug/ml,19,药物效应与血药浓度关系,血药浓度,（mg/L）,50-,100,250,350-,400,550-,850,800-,1100,1250-1400,1600-1800,疗效或,中毒,镇痛,抗风湿,抗炎,轻度中毒,中度中毒,重症中毒,致死,药物的效应不是由剂量而是由血药浓度决定的,例1：血水杨酸盐血药浓度与疗效和毒性的关系,20,药物效应与血药浓度关系,药物的效应不是由剂量而是由血药浓度决定的,血药浓度（mg/L）,10-20,20-30,30-40,40,疗效或中毒,抗癫痫,眼球震颤,运动失调,精神失常,例2：苯妥英钠血药浓度与疗效和毒性的关系,21,名称,浓度范围,名称,浓度范围,洋地黄毒甙,14,30,g/L,普鲁卡因胺,4,8mg/L,地,高,辛,0.9,2,g/L,普萘洛尔,20,50,g/L,苯妥英钠,10,20mg/L,安,定,0.5,2.5,g/L,扑,米,酮,10,20mg/L,格鲁米特,0.2mg/L,苯巴比妥,10,20mg/L,甲丙氨酯,10mg/L,酰胺咪嗪,3,8mg/L,甲,喹,酮,5mg/L,乙,琥,胺,30,50mL/l,奎,尼,丁,2,5mg/L,利多卡因,1.5,4mg/L,磺胺嘧啶,80,150mg/L,去甲替林,50,140,g/L,磺胺异噁唑,90,100mg/L,茶,碱,10,20mg/L,水杨酸盐,150,300mg/L,甲苯磺丁脲,53,96mg/L,丙,咪,嗪,50,160,g/L,一些药物的安全有效血清药物浓度范围,22,三、影响血药浓度的因素,药物因素,制剂因素,药物的相互作用,生理因素：年龄、性别,病理因素：肝、肾功能等,遗传因素：,环境因素,：,机体因素,23,例：影响因素（年龄）,小儿与成人药物半衰期（h）的比较,药物,婴儿,儿童,成人,庆大霉素,3-6,1-3,1-2.5,地高辛,35-88,/,30-60,茶碱,23-36,2.3-4.5,4.1-7.0,扑热息痛,49,4.5,3.6,苯妥英,25-100,10-20,12-18,24,例：影响因素（年龄）,药物,成年人,老年人,T1/2比值,年龄,T1/2 （h）,年龄,T1/2（h）,（老年人/成年人）,卡那霉素,20-50,1.78,70-90,4.7,2.64,奈替米星,54,2.3,74,5.0,2.17,地西泮,30,32,65,70,2.19,奥沙西泮,25,5.1,53,5.6,1.1,地高辛,27,51,72,73,1.43,奎尼丁,23-34,7.25,60-69,9.7,1.34,苯巴比妥,20-40,71,70,107,1.51,阿司匹林,21,2.38,77,3.71,1.56,25,26,四、TDM的临床指征,并不是,所有,的药物或在,所有,的情况下都需要进行TDM,血药浓度,只是药效的间接指标。当药物本身具有客观而简便的,效应指标,时，就不必进行血浓监测。,一个良好的临床指标总是优于血药浓度监测,27,哪些药物无需进行TDM的药物？,28,无需进行TDM的药物,药物,安全,范围大，不必剂量个体化,如青霉素类抗生素,药物效应,强度在临床上,能定量,者，可以药效作为剂量个体化标准,如降压药、降血糖药,血药,浓度,与药理,效应,无相关性,如细胞毒类抗生素,29,需进行TDM药物的基本条件是什么？,30,需TDM药物的基本条件,药效,和毒性反应与血药,浓度,呈一定相关性,需,长时间,用药,判断药物疗效,指标不明显,已知,有效浓度,范围,和药代动力学的,参数,具有快速、灵敏、准确和特异性,测定方法,31,TDM适应症,毒：安全范围窄且个体差异大的药物,饱：在治疗剂量下，具非线性动力学特征的药物,难：药物中毒反应与所治疗疾病症状相似,久：长期服药又发生毒性反应的药物,联：联合用药时发生相互作用,变：药动学参数改变,肾、肝、心和胃肠道等脏器疾患,生物利用度差异大，同剂量时血浓差异大,找：常用剂量下无效需查找原因时,个别情况下确定病人是否按医嘱服药,提供医学法律依据,32,需进行TDM的药物,分 类,药 品,强心甙,地高辛、洋地黄毒甙,抗癫痫药,苯妥因钠、苯巴比妥、卡马西平、扑米酮、,丙戊酸钠、乙琥胺,抗心律失常药,利多卡因、普鲁卡因胺、奎尼丁等,受体阻断剂,普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔等,平喘药,氨茶碱,抗抑郁药,丙米嗪、地昔帕明、阿米替林、多虑平等,抗躁狂症药,碳酸锂,免疫抑制药,环孢素A、FK506,抗生素,氨基甙类、万古霉素、氯霉素等,抗恶性肿瘤药,甲氨蝶呤、环磷酰胺、阿霉素等,33,某些药物的治疗浓度范围和中毒范围（ug/ml）,药物,治疗浓度范围,可能中毒范围,峰浓度,谷浓度,峰浓度,谷浓度,茶碱,10-20,20-35,5-10（新生儿）,苯巴比妥,15-30,40,扑米酮,5-15,15,卡马西平,8-12（单用）,12,4-8(联合用药),苯妥英钠,10-20,20,6-14（新生儿，100,乙琥胺,40-100,100,34,五、TDM的实施方法,明确诊断,选择药物及给药途径,确定给药方案,给药,观察临床疗效,不好,测定血药浓度,维持原方案治疗,处理数据，求出药动,学参数，重新,好,35,四、TDM的实施方法,（一）,TDM流程,申请,取样,数据,处理,测定,结果的,解释,36,TDM申请必须填写的信息,首先应当重视病人资料的收集,1.,年龄,2.,体重、身高,3.,合并用药,4.,剂量、服药时间、,5.,采血时间,5.,病史、用药史、诊断、肝肾功能、,血浆蛋白含量等,6.,病人的依从性,7.,其他疾病的影响,37,样本及其优缺点,检测样品,优点,缺点,地位,血浆,血清,与作用部位浓度相关,可定时采样；准确,病人不易接受,最常用,唾液,唾液药浓与游离血药浓度,相关；无创采样，不受时间，地点的限制，易接受,浓度较低，有干扰因素,有前景,尿液,尿浓高，受试者易于配合,尿浓与血浓相关性不理想，受肾功能影响；不准确，易污染,常用,38,采样时间,单剂量,给药时，根据药物的动力学特点，选择药物在,平稳状态,时取血。,多剂量,给药时，在血药浓度达到稳态后采血，以考察与目标浓度(安全有效范围)的符合程度。多在下一次给药前采取血样，所测浓度接近谷浓度，称,偏谷浓度,。,怀疑中毒或急救时，随时采血。,39,明确测定物质,1.,原形药物浓度,2.,游离药物浓度,3.,活性代谢物,4.,对映体的监测,40,（,二）TDM的分析方法简介,光谱法,色谱法,免疫法,41,紫外分光光度法,荧光分光光度法,优点：,a：设备简单,b：费用低廉,缺点,：,a：操作繁琐,b：灵敏度低,c：专一性差,42,薄层层析,气相色谱,高效液相色谱法（HPLC）,液质联用（LC-MS）确定分子结构,高效毛细管电泳法(HPCE)手性药物,优点：,a：灵敏度、特异性、重复性均佳,b：可对多种药物同时检测,缺点：,a：技术要求高,b：预处理繁琐,c：通量不够,43,放射免疫法(RIA),荧光偏振免疫法(FPIA),受体结合法(RBA),微粒子酶免分析法（MEIA）,44,荧光偏振免疫法(FPIA)微粒子酶免分析法（MEIA）,优点：,2.自动化程度高，样品需求量少,3.重现性好，检测速度快,缺点：,1.试剂盒价格昂贵,有效期短，检测样品少，极易造成不必要的浪费，因此更适用于批量检测。,45,血药浓度测定仪器,仪器：美国雅培公司IMX全自动快速免疫分析系统和TDX分析仪。,46,（三）结果解释,1.,明确测定目的，掌握患者,资料,2.,将实测值与预测作,比较,3.,求算,病人药动学参数，并与群体比较,4.,综合判断，是否修改原给药方案,47,实测值与预测值不符合时应考虑的因素,比较结果,应考虑的因素,实测值或预测值,病人是否按医嘱用药,药物制剂的,生物利用度,偏高或偏低，,ka,比预想的慢或快，与采样时间也有关，,蛋白结合率,增加或下降,消除,比预想的快或慢,Vd,比预想的小或大,48,综合判断和处理意见,比较结果,应考虑的因素,结果在有效范围内，临床有效，参数与已知的一致,给药方案合适，不需修改,结果有效范围，临床有效，参数与已知不一致,给药方案合适，待病情有变再测,结果有效范围，临床无效，参数与已知不一致,根据新参数修改给药方案后再测,结果在有效范围内，临床无效，参数与已知的不一致,根据新参数修改给药方案，慎重的提高血浓，密切观察临床情况。,49,峰-谷浓度法调整给药方,案,测定血药浓度结果与期望血药浓度比较,建议调整方案,峰浓度,谷浓度,剂量,间期,预期,预期,不变,不变,高,高,减少或不变,增加,低,高,增加,增加,低,低,增加或不变,减少,高,低,减少,减少,高,预期,减少,不变,低,预期,增加,不变,预期,高,不变,增加,预期,低,不变,减少,50,目标浓度的概念,目标浓度,无,绝对的上下限也不是大量数据的统计结果，而是根据具体病情和药物治疗的,目标效应,为具体病人设定的血药浓度,目标值。,为了避免死搬硬套有效浓度所造成的治疗失误，近年来有人提出,目标浓度,的概念。,51,一般人的茶碱,有效浓度范围,10-20gml,有的老年患者的有效浓度,4gml,当其血浓度达到,gml,（一般人的MEC)时，却出现了茶碱中毒反应。,举例：茶碱,52,六、给药方案,在根据病情和适应证选定最佳药物之后，通常指确定药物的,剂型、给药途径、剂量、给药间隔及给药时间、疗程等,。,53,设计或调整给药方案，必须明确的要点：,(1),目标血药浓度,范围,(2),药代动力学,参数,的确定,54,利用血药浓度调整给药方案,稳态一点法,当血药浓度达到稳态时，采血测定血药浓度，若此浓度与目标浓度相差较大，可根据下式对原有的给药方案进行调整。,D= D,(C/C),D,：原剂量；,C,：目标浓度；,D,校正剂量,C,：测得浓度,55,使用稳态一点法公式的前提,(1),使用该公式的条件是，,血药浓度与剂量成线性关系。,(2),采血必须在血药浓度达到,稳态后,进行，通常多在下一次给药前，所测即为,偏谷浓度,56,某哮喘病人口服茶碱，每8小时一次，每次100mg，两天后在服药前采血（谷浓度），测得血药浓度,g/ml，求该病人的调整剂量？,举例：,57,解：茶碱的t,1/2,为小时，两天后已达稳态。茶碱的有效浓度最低值一般为7,g/ml，因此设C=8,g/ml，原剂量D1003，测得血药浓度C,g/ml。代入：,D= D (C/C),举例：,8,D=1003 = 600 mg,若按每日3次给药，则每次剂量为200mg。即每次剂量由原100mg，调整为每次剂量200mg。,58,(二)重复一点法,对于一些药代动力学参数,偏离,正常值,或偏离群体参数,较大,的病人，往往需要根据其,个体参数,值来,设计,给药方案。,59,(二)重复一点法,Ritschel在70年代末提出了简便的方法，重复一点法。利用此方法只需采血两次，即可求算出与给药方案相关的两个重要参数，,消除速率常数(K)和表观分布容积(V)。,60,(二)重复一点法,具体方法：给病人两次试验剂量，每次给药后采血一次，采血时间须在消除相的同一时间。测定两次血样的浓度，按下述公式求算,K,和,V,。,K=ln(C,1,/(C,2,-C,1,)/T,V=De,-KT,/C,1,其中,C,l,和,C,2,分别为第一次和第二次所测血药浓度值，,D,为试验剂量，,T,为给药间隔时间。,61,