肿瘤的生物治疗

单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,肿瘤的生物治疗,一、基 本 概 念,Oldham于1984年提出了肿瘤生物治疗的概念。,其基本含义是：从体外补充、诱导或活化体内本来应有的、具有细胞毒活性的生物活性细胞和/或细胞因子等，以调整机体的生物反应，达到治疗癌症的作用。,现已成为继手术、放疗、化疗后肿瘤治疗的第四种模式。,肿瘤生物治疗主要是通过调动宿主的天然防卫机制或给予机体补充某些活性物质来取得抗肿瘤的效应。,肿瘤生物治疗是应用各种生物治疗制剂和手段来对肿瘤进行防治的全新治疗策略,。,（一） 调动天然防御机制疗法,胸腺肽,免疫核糖核酸,左旋咪唑,促进T细胞的成熟,增加细胞毒T淋巴细胞（CTL）、辅助T淋巴细胞（Th1）和NK细胞的数量,和活性,诱导分泌干扰素（IFN）,白细胞介素（IL）等细胞因子,胸腺肽,免疫核糖核酸,左旋咪唑,常用于NSCLC的术后和放化疗后辅助治疗，其结果显著优于单一手术或单一放、化疗,对于SCLC则提倡在以化疗为主的综合治疗达到部分缓解（PR）以上的疗效以后使用,（二）,补充免疫细胞因子疗法,细胞因子,是由免疫活性细胞（淋巴细胞、单核巨噬细胞等）和相关细胞（纤维母细胞、内皮细胞等）产生的具有生物活性的糖蛋白和肽类物质。,常用于肺癌治疗的基因重组细胞因子有IFN-、IL-2、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、促红细胞生成素（EPO）和血小板生成因子（TPO）等。,IFN-,在NSCLC的临床试验中，单独应用每日肌注310,6,U，可达到9%的缓解率（PR）,含714名SCLC患者试验，与标准的单一放化疗相比，联合持续低剂量应用IFN-治疗组中位生存期有显著延长，同时还提示可能有放射增敏作用,白介素（IL）,目前已发现10余种，但以IL-2研究最为深入，应用最为广泛。,对黑色素瘤的有效率稳定在,1720。,对晚期肾癌的缓解率可达,1520。,IL-2联合IFN和5-Fu治疗转移性肾 癌，其有效率可达39。 进展期胃癌根治术后腹腔化疗同时 大剂量应用IL-2，其疗效优于单 纯腹腔化疗，且副作用小。,IL-2,对于可手术NSCLC病人多主张在术前3-5天开始应用，以弥补患者体内基础IL-2水平不足或由于手术创伤所造成的IL-2分泌减少，IL-2治疗广泛期NSCLC可获较长生存期,对于首治SCLC病人，单独应用IL-2或与放化疗同步应用IL-2治疗无显著临床价值，多主张在以化疗为主的治疗措施达到CR或化疗无效时使用，可使病人受益,G-CSF 白细胞减少,EPO 贫血,TPO 血小板减少,由于这3种细胞因子的 保 障，目前SCLC的大剂量化疗和造血干细胞移植得以广泛开展，使广泛期SCLC患者的5年存活率有所提高。,治疗化疗相关的,（三）,输注免疫活性细胞过继免疫疗法,是指以输注自身或同种特异性或非特异性肿瘤杀伤细胞来达到治疗肿瘤目的的治疗方法,细胞主要包括淋巴因子活化的杀伤细胞（LAK）、肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)、细胞毒性T淋巴细胞（CTL）及树突状细胞（DC）,常用于NSCLC的术后治疗，并认为对腺癌的疗效较鳞癌要好，,也提倡用于肺癌恶性胸腔积液的治疗,，,但在应用中应保证免疫活性细胞的数量和活力，一般要求免疫活性细胞是肿瘤细胞的10-100倍才能保证一定的疗效,（四）,基因疗法,是指将人的正常基因或有治疗作用的基因通过一定方式，导入人体靶细胞以纠正基因的缺陷，从而达到治疗疾病目的,在基因治疗研究中，以腺病毒转染抑癌基因p53的表达研究较为成功,在国外，美国INTROGEN公司：,1995,年开始了“重组人,P53,腺病毒注射液”制品的临床试验,1999,年进入,期临床试验，在美国、加拿大和欧洲等,60,个医疗中心对,240,例晚期头颈部肿瘤进行基因治疗,2000,年,3,月，,FDA,和,NIH,对“重组人,P53,腺病毒注射液”制品的,、,、,期,400,多例晚期头颈部恶性肿瘤病人临床试验进行了评估，并获通过,但该基因药物目前还未批准上市。,在国内，深圳赛百诺基因技术有限公司：,1998,年,12,月，研制的“重组人,P53,腺病毒注射液”经中国国家药品监督管理局批准为,类生物制品， 进入临床试验阶段,经过,5,年的临床实践，应用该药共进行了包括鼻咽癌、肺癌等,16,种癌症,150,多个病例的临床试验,其中肿瘤消失率达,60%,，肿瘤缩小率达,90%,，治疗成功率达,100%,，比传统治疗成功率高,34,倍,2003,年,10,月获国家药品监督管理局批准为国家一类新药,2004,年,1,月，全世界第一个基因治疗药物“重组人,P53,腺病毒注射液”已正式在中国上市，其疗效将在全国组织多中心的临床大样本病例进一步确定。,分子靶向治疗,分子靶向治疗的概念,是指在分子生物学的基础上，将与肿瘤发生、发展、预后等密切相关的特异分子作为靶点，利用靶分子特异制剂或药物进行治疗的方法。,包括细胞生长因子受体抑制剂、血管生成抑制剂及信号传导抑制剂等药物，相对于手术、放疗、化疗三大传统治疗手段来说具有独特的优势。,1997年7月美国FDA正式批准抗CD20嵌合抗体Rituximab(美罗华）上市，对151例NHL淋巴瘤治疗中，9例CR，67例PR。,乳腺癌生物靶向治疗进展,HER2,人表皮生长因子受体-2,（Human Epidermal growth factor Receptor,EGRF-2） HER2,neu( rat gene),c-erB-2,HER2蛋白分子量185KD,HER2在肿瘤的作用,HER2是一种癌基因，一种受体型的酪氨酸激酶,HER2基因扩增或蛋白过度表达可引起HER2受体活化刺激细胞生长。,HER2阳性肿瘤预后不良，生存期短,HER2受体为特异性抗肿瘤治疗提供了细胞外靶点,HER2,与乳腺癌关系,约25-30%的乳腺癌有HER2基因扩增或受体过度表达,HER2,过度表达预示：,肿瘤细胞更具侵袭性，肿瘤复发快，预后不佳,对内分泌治疗相对耐药,对,CMF,方案相对耐药,对大剂量蒽环类,/,紫杉醇疗效较好,HER2,阳性的乳腺癌患者的生存率降低！,中位生存期,HER2,阳性,3,年,HER2,阴性,67,年,赫赛汀Herceptin,罗氏和美国基因公司共同开发的抑制HER2受体的生物制剂,人源化抗HER2单克隆抗体（曲妥珠单抗）,95%来自人，5%来自鼠的IgG抗体。,分子量约145KD,乳腺癌治疗领域的第一个分子靶向性药物,Herceptin,作用机理,有抗乳腺肿瘤作用，但单抗介导的抗肿瘤效应机制未完全阐明。,拮抗,HER2,网络中的生长信号特性,促进,HER2,蛋白受体的内在化和降解,通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（,ADCC,）, 聚集免疫细胞攻击并杀死肿瘤细 胞下调血管内皮生长因子和其它血管生长因子,HER2,阳性患者的筛选,检测方法,：,免疫组化法（IHC）,荧光原位杂交法（FISH）,两种检测方法的结果具有高度一致性（达82%）,赫赛汀治疗对象,IHC检测HER2 3+,IHC检测HER2 2+，FISH检测阳性,Herceptin,疗效,单药 初治的晚期乳腺癌疗效,24-28%,复治患者,11.6-15%,联合 疗效可达,45-73%,中位缓解期,个月,(,既往化疗,个月,),中位生存期,13,个月,HER2 3+,的患者肿瘤缓解率和中位,TTF,分别为,18,个月和,个月,Herceptin（赫赛汀）治疗方案,单周方案：首次静滴4mg/kg 90min 以后 2mg/kg /周30min 直至病情进展。,三周方案：首剂8mg/kg 以后6mg/kg /3周，,血清浓度水平和每周给药一致。,Herceptin不良反应,输液相关症状：发烧、寒战，多发生在输注赫赛汀时，尤其见于首次给药患者。,恶心、呕吐、疼痛、头痛,骨髓抑制在Herceptin单药应用罕见。,血液毒性：单用很少见。发生率90min 以后4mg/kg /周,肿瘤缓解率和临床受益率分别是26%和38%,平均生存期为个月，总体耐受性较好，,但发烧、寒战、呼吸困难病例数有所增加。,Herceptin和化疗药联合应用治疗乳腺癌,Herceptin与长春瑞宾联合,长春瑞宾单药疗效：转移性乳腺癌初治或复治患者，有效率16-50%。,联合用药疗效：NVB 25mg/m,2,/周 Herceptin,常规每周方案，有效率75%（40例），CR3例，PR27例。HER2(3+)患者有效率达80%。,Herceptin与紫杉醇联合,紫杉醇单药疗效：,3周方案，有效率30-40%，最高可达60%,每周方案，有效率53%,联合用药疗效：紫杉醇每周方案（90mg/m,2,）+ Herceptin常规每周方案,总有效率56.8%（95例）(其中65%既往接受过蒽环类药物)，FISH检测HER2阳性患者，有效率达75%,Herceptin与多西紫杉醇联合,二线治疗,多西紫杉醇3周方案（75mg/m,2,）有效率44%（16例），HER2(3+)为55%，中位疾病进展时间6个月，,多西紫杉醇每周方案（35mg/m,2,）有效率63%，HER2(3+)为73%（19例），对内脏转移效果较好。,Herceptin与卡培他滨联合,卡培他滨2250mg/m,2,，连服14天，总有效率47%（13例）。中位缓解期个月,Herceptin与吉西他滨联合,吉西他滨1200mg/m,2,d1、8,Herceptin 每周方案,有效率32%（38例），中位缓解期个月,中位疾病进展期个月，中位生存期月。,Herceptin与蒽环类联合,Herceptin与ADM 、CTX联合治疗转移性乳腺癌取得了很高的有效率，但心脏毒性也明显增加。,选择心脏毒性小的蒽环类药物：E-ADM 脂质体阿霉素等。,约25-30%的乳腺癌HER2表达阳性,HER2表达阳性的乳腺癌具有更强的浸润性和不良预后,赫赛汀是第一个用于治疗乳腺癌的人源化单抗,适用于HER2过度表达的转移性乳腺癌,能提高总生存期，延缓疾病进展时间,延长治疗失败时间，延长无病生存期,和化疗联合应用，可明显提高疗效,小 结,肺癌分子靶向治疗,（一）细胞生长因子受体抑制剂,表皮生长因子受体(EGFR)即ErbB酪氨酸激酶（TK）受体家族包括HER-1、HER-2、HER-3和HER-4共4种受体类型，在多种肿瘤中有过度表达。,研究显示，有8193的肺癌患者癌组织细胞能表达EGFR，有4570的患者呈过度表达，在鳞癌患者(5792)的过度表达比非鳞癌患者(3658)更为常见。,Herceptin对,NSCLC的治疗,肺癌,HER-2,基因过表达者占领,20-25%,Herceptin,联合应用细胞毒药物治疗,NSCLC,的小样本研究已证明有效，,ECOG,已经计划进行将赫赛汀应用于,HER-2,过度表达,NSCLC,的,III,期临床随机研究。,2.酪氨酸激酶（TK）抑制剂,ZD1839是一种喹唑啉(quinazoline)类小分子化合物,为目前肺癌分子靶向治疗中较为成熟的药物,已在日本、美国、韩国上市，商品名为Iressa(易瑞沙,Gefitinib),截至2003年9月，全世界已有近10万病例报告，其作为NSCLC的二线、三线治疗的地位已经确立,IRESSA治疗肺癌的INTACT研究,INTACT1 INTACT2,健择顺铂IRESSA 紫杉醇卡铂IRESSA,剂量(mg) 250 500 安慰剂 250 500 安慰剂,例数 365 365 363 345 347 345,疾病控制率,中位生存期(月) 9.9,两组研究结果显示，IRESSA与第三代含铂化疗方案联合，并不提高疗效。,研究结果病例显示: 女性、腺癌,和支气管肺泡癌、行为状态好和年龄,大于68岁的亚洲NSCLC，IRESSA治疗效,果好。,2.3 Iressa,的毒副反应,皮疹、腹泻发生率达40%以上,较严重的为间质性肺炎（ILD）,ILD在IRESSA治疗中的发生率,IRESSA治疗患者来源 病例数 ILD发生率（） 死亡率（）,全球 80000 1.0 0.37,日本 37000 2.0 0.70,美国,其他,目前导向治疗的方式有:,1.单抗与化疗药物结合导向治疗：,可提高化疗药物在肿瘤组织中的浓度。,2.单抗与放射性核素药物结合导向治疗：,单抗与放射性核素结合，再与化疗药物结合在一起，起到一种“双弹头”导向作用，其对肿瘤的杀伤效率明显增强,。,3.,单抗与活化酶前体药物联合导向治疗：,这种方式能有效解决药物在肿瘤组织,中浓度过低，和对正常组织损伤的问题，,有效提高疗效。,4.,单抗与肿瘤靶向基因结合导向治疗：,是近年来新兴的研究领域，将使肿,瘤基因治疗的理论与临床研究水平上升,一个新高度,。,五、肿瘤疫苗治疗,目前研究的肿瘤疫苗主要有： 肿瘤细胞疫苗 肿瘤核酸疫苗 肿瘤多肽疫苗 抗独特型抗体肿瘤疫苗,。,六、基因治疗,用正常或野生型基因校正或置换致病基因的一种治疗方法,目前常用的有： 免疫基因治疗 自杀基因治疗 引入抑癌基因治疗 造血干细胞介导的基因治疗 耐药基因治疗,免疫基因治疗主要包括,对树突状细胞为基础的肿瘤抗原免疫,细胞因子的免疫基因治疗,共刺激分子,免疫基因治疗有助于克服抗癌治疗中碰到的肿瘤异质性、化疗耐受性、肿瘤细胞低免疫原性等困难。,肿瘤生物治疗中若干问题,应用时机,动物实验表明，只有当肿瘤细胞少于10,6,时，免疫治疗才能奏效。因此，肿瘤免疫治疗的最大效应可能出现在下列两种情况：一是早期肿瘤患者，肿瘤负荷小，尚未广泛播散；另一是经其它方法肿瘤肿瘤负荷已减至最小。所以，目前仍倾向于以在肿瘤负荷较小时应用生物治疗为好。,给药方法,关于给药剂量，体内、外实验表明，生物治疗时，生物学效应随给药剂量的增加而增加，当达到一定剂量时，再增加药量效应反而下降。这种钟形曲线提示，生物治疗用药量并非越大越好。,至于给药间隔，由于每天给药可能引起对免疫调节剂的耐受，现多主张以间歇给药为好，如隔日给药法，每周2-3次给药法，或连续给药几天，再休息几天的方法等。,联合用药,生物反应涉及体内许多环节，仅就细胞因子而言，众多的成员间就形成了庞大的网络。因此，充分利用其间存在的协同作用，合理的联合用药比单一用药效果更好。例如，IFN与IFN联用对肾癌可获协同作用。但应注意的是，上述环节间既存在相互协同的关系，也存在相互抑制、相互诱导的关系，如果联用品种过多，或先后顺序不当，则可能因拮抗而失效，甚或增加毒副反应。因此，一般主张以2种BRM联用即可，或几种品种先后交替使用。,生物治疗中常见的毒副反应,发热或流感样症状：,绝大多数细胞因子如IFN、ILs和肿瘤坏死因数（TNF）等在应用时均可发生，多表现为畏寒、发热、疲乏、食欲不振和肌痛等。剂量越高，反应越重。严重时可有寒战、高热。减量或应用解热、镇痛剂多可缓解。,心血管毒副反应,如大剂量IL-2可引起毛细血管渗漏综合征，患者可有水潴留和体重增加，甚或低血压。可有心肌损伤。TNF亦可引起低血压和重要器官的出血或缺血改变等。IFN对心脏虽无直接毒性作用，但也可引起低血压和心动过速。用于乳腺癌的靶向治疗剂Herceptin，其作用机制是通过阻断HER,2,/neu受体而发挥抗肿瘤作用。应该警惕的是，心肌损伤修复中亦有HER,2,表达增加。因此其长期应用对心脏的影响不容忽视。,肝功能异常,：IFN、IL-2甚至G-CSF等可引起转氨酶升高等肝功能异常。,胃肠症状,：不少细胞因子可引起恶心、呕吐和腹泻、腹痛等。,其它,：IFN可致,白细胞总数及粒细胞下降,；G-CSF或GM-CSF可致骨痛；不少品种可引起皮疹和皮肤瘙痒等。,什么是CIK,CIK 即,细胞因子诱导的杀伤细胞（Cytokine-Induced Killer),是一种用外周血单个核细胞（PBMC）在体外经过多种细胞因子培养激活后获得的非MHC限制性的对肿瘤细胞具有特异性高效溶解毒性的T细胞。,主要效应细胞为,CD3,+,CD56,+,功能特点:,杀瘤谱广、效率高,57,CIK细胞,是由多种细胞因子诱导的非特异性杀伤细胞，来源于淋巴细胞，可以迅速分泌多种细胞因子，包括IL-4及IFN-，具有比LAK细胞更高的增殖速率和更强的杀瘤活性。,研究认为其高的杀伤活性主要是由大量扩增的CD3、CD56双阳性细胞引起的，而CD3、CD56的表达依赖于外源性IL-2；另外，IL-7和IL-12也发挥重要作用。,CIK作用,消灭微小残留病灶,自体骨髓移植的体外净化,治疗某些化疗不敏感的肿瘤,不宜手术且对化疗和放疗禁忌的肿瘤患者,10,12,10,9,10,6,适应症：,在手术后或放化疗结束后的患者，可恢复及加强免疫杀癌能力，进一步消灭体残留的癌,细胞 ，巩固治疗效果。,手术切除原发病灶后，可疑或明确有残留,或转移的患者，减少复发和转移。,放化疗期间的患者，可 恢 复 及加强免疫,力，协助放化疗消灭癌细胞 ，增强治疗效果。,拒绝手术放化疗的患者或身体状况难以承受手术风险和放化疗毒副作用者。,部分晚期肿瘤患者，生物治疗可提高生活质量，有姑息治疗的作用。,CIK在国内的应用情况,全国各地许多医院已在进行临床实验及治疗,北京大学人民医院、第一医院、肿瘤医院，304医院,天津医科大学附属肿瘤医院,第一军医大学附属南方医院,省内：华西，空军医院，宜宾二院，西昌，攀枝花等医院,CIK细胞治疗肿瘤的优点是：,1. CIK细胞选择性地杀伤肿瘤细胞，对,未转化的细胞，凝集素诱导的淋巴母,细胞以及正常细胞没有毒性。,2. CIK细胞具有更为广谱的杀伤肿瘤作,用，它适应于治疗中、晚期发现的肿,瘤。尤其是对脑胶质瘤、前列腺癌、,胃肠道癌、肺癌、子宫癌、乳腺癌、,肝癌等有疗效。,3. CIK细胞增殖能力大大优于LAK细胞，,在短期培养后即可达到临床所需要的,抗肿瘤效应细胞的数量。CIK细胞增,殖能力和免疫活性比LAK细胞强数十,倍，且持久地保持抗肿瘤的活性。,4. CIK细胞的增殖和维持可以不依赖或,少依赖外源的IL-2，避免了LAK依赖,大 剂量IL-2而发生的一系列严重副作,用。,DC细胞,（树突状细胞）,近年来体内发现的功能最强的专职的,抗原提呈,细胞，在免疫应答中起重要作用，在肿瘤免疫治疗中得到了广泛研究，是目前研究的热点。,DC在体内外均可活化CD4 和CD8T细胞，且在体内广泛分布于多种组织，但在肿瘤微环境中DC数量和功能均降低。 DC是由骨髓、脐血或外周血中的CD34,细胞在体外添加GM-CSF和IL-4培养条件下发育而成,。,体外实验和动物实验均表明DC对多种肿瘤具有良好的抗瘤作用。临床初步应用也显示良好效果。,展望（结束语）,肿瘤生物治疗具有符合生理、低毒和理论上高效的特点，其作为第四种治疗模式是未来肿瘤治疗的方向。近年来该领域的飞速发展为肿瘤治疗提供了新希望，但尚不完善，因此应紧密结合临床，深入开展应用性研究，完善已有的技术理论和发展新技术，使之成为人类最终战胜肿瘤的重要手段。,谢 谢,Thank You !,不尽之处，恳请指正！,