物质代谢主要基地肝

单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,肝的化学组成及结构特点：,肝具有肝动脉和门静脉双重血液供应,;,肝具有丰富的肝血窦,;,肝具有肝静脉和胆道系统双重输出通道,;,肝细胞具有发达的亚细胞结构，有丰富的线粒体、核糖体、内质网、高尔基复合体、溶酶体等，并含有丰富的酶类。,目 录,1767,肝脏的物质代谢极为活跃，不仅在糖、脂、蛋白质、维生素、激素等代谢中起重要作用，而且还具有分泌、排泄、生物转化等重要功能。,肝是人体代谢的重要基地,目 录,1768,20.1,肝在物质代谢中的作用,目 录,1769,20.1.1,肝在糖代谢中的作用,肝脏通过肝糖原的合成与分解、糖异生维持血糖浓度恒定，保障全身各组织的能量供应。,目 录,1770,肝在脂类代谢中的作用,肝脏分泌胆汁酸，促进脂类的消化、吸收。,肝脏合成三酰甘油、磷脂和胆固醇，并以极低密度脂蛋白,VLDL,的形式分泌入血，供其他组织摄取利用。,目 录,1771,肝脏合成高密度脂蛋白,（,HDL,），,将周围组织胆固醇逆向转运到肝脏进行代谢。,肝脏是降解胆固醇（生成胆汁酸）和排泄胆固醇的主要器官。,肝脏生成酮体供,肝外组织（如脑、心肌、骨骼肌等）利用。,目 录,1772,肝在蛋白质代谢中的作用,合成分泌大部分血浆蛋白质。,如清蛋白、纤维蛋白原、凝血酶原、多种载脂蛋白及部分球蛋白等。,肝在清除血浆蛋白质的代谢中起重要作用（白蛋白除外）。,目 录,1773,肝脏中氨基酸的分解代谢很活跃。,肝脏是体内氨代谢的主要器官。,体内氨主要在肝中经鸟氨酸循环合成尿素而排泄。,肝中氨基酸的脱氨基、脱羧基、脱硫、转甲基等反应均很活跃。,肝也是体内胺类物质代谢的重要器官。,目 录,1774,肝在维生素代谢中的作用,肝分泌胆汁酸，促进脂溶性维生素,A,、,D,、,E,、,K,的吸收。,肝是体内维生素,A,、,E,、,K,和,B,12,的主要储存场所。,目 录,1775,参与某些维生素的运输：,肝脏可合成分泌视黄醇结合蛋白和维生素,D,结合蛋白，分别与视黄醇和维生素,D,结合后在血液中运输。,目 录,1776,多种维生素在肝内转化：,多种维生素主要在肝内转化成相应的辅酶。如,VitPP, NAD,+,、,NADP,+,等。,V,it,D,3, 25-(OH)-,V,it D,3,。,胡萝卜素,VitA,。,目 录,1777,肝在激素代谢中的作用,肝在激素的灭活,(inactivation),中起重要作用。肝是体内类固醇激素、蛋白质激素、儿茶酚胺类激素灭活的主要场所。肝脏中激素灭活方式有多种。,目 录,1778,20.2,肝的生物转化作用,目 录,1779,20.2.1,生物转化的概念,一些非营养物质在体内的代谢转变过程称为生物转化,(biotransformation),。,非营养物质：指既不能构成组织细胞的结构成分，又不能氧化供能的物质。,目 录,1780,内源性：如激素、胺类等。,外源性：如药物、毒物等。,非营养物质,肝是生物转化作用的主要器官。,目 录,1781,生物转化的重要意义：,使非营养物质改变其生物活性，溶解度增加，易于从胆汁或尿液排出体外。,肝的生物转化作用解毒作用。,目 录,1782,20.2.2,生物转化反应的主要类型,第一相反应：氧化、还原、水解反应。,第二相反应：结合反应。,有些物质经第一相反应后可增加水溶性而排出体外。有些物质经第一相反应后，须再与一些物质（如葡糖醛酸等）进行第二相反应，增加其水溶性，才能排出体外。,目 录,1783,（,1,） 氧化反应,肝细胞的微粒体、线粒体及胞液中有多种氧化酶类，可催化非营养物质进行氧化反应，是最常见的生物转化方式。,目 录,1784,1,）微粒体单加氧酶系,肝细胞微粒体中有依赖细胞色素,P,450,的单加氧酶系,（,cytochrome P,450,monooxygenase,），,其催化产物是羟基化合物或环氧化合物。又称羟化酶,（,hydroxylase,）,或混合功能氧化酶,（,mixed function oxidase,）。,目 录,1785,RH,+,O,2,+,NADPH,+,H,+,ROH,+,NADP,+,+,H,2,O,单加氧酶系催化的基本反应：,例：,目 录,1786,单加氧酶系的羟化作用还是体内许多物质代谢不可缺少的步骤。,类固醇激素和胆汁酸的合成需经过羟化作用，维生素,D,3,转变成具有活性的维生素,1,25-(OH),2,-D,3,也需要羟化反应。,目 录,1787,有些毒物或致癌物质经氧化后丧失其活性，有些本来无活性的物质经氧化反应后可生成有毒或致癌物质。如黄曲霉素,B,1,在单加氧酶系的催化下可生成具有致癌作用的,2,3,-,环氧黄曲霉素,B,1,。,目 录,1788,目 录,1789,2,）线粒体单胺氧化酶,RCH,2,NH,2,+ O,2,+ H,2,O,RCHO + NH,3,+ H,2,O,2,胺 醛,RCHO+ NAD,+,+ H,2,O RCOOH+ NADH + H,+,醛 酸,催化胺类氧化脱氨基生成相应的醛，醛在醛脱氢酶催化下生成酸。,目 录,1790,肝细胞中存在醇脱氢酶,(alcohol dehydrogenase, ADH),和,醛脱氢酶,(aldehyde dehydrogenase, ALDH),。,RCHO+ NAD,+,RCOOH+ NADH + H,+,醛 酸,3,）醇脱氢酶和醛脱氢酶,RCH,2,OH + NAD,+,RCHO + NADH + H,+,醇 醛,ADH,ALDH,H,2,O,目 录,1791,大量饮酒后，乙醇除经,ADH,氧化外，还可诱导微粒体乙醇氧化系统,（,microsomal ethanol oxidizing system,，,MEOS,）。,MEOS,是乙醇,-P,450,单加氧酶，催化产物是乙醛。,乙醇经,MEOS,催化不能氧化产生,ATP,，反而增加对氧和,NADPH,的消耗，造成肝细胞能量代谢障碍，引起肝细胞损伤。,目 录,1792,ALDH,基因型有正常纯合子、无活性型纯合子和杂合子三种，在东方人群中的比例是,451045,。,无活性型纯合子完全缺乏,ALDH,活性，杂合子型部分缺乏,ALDH,活性，该人群饮酒后可造成乙醛蓄积，引起血管扩张、面部潮红、心动过速等。乙醛是有毒物质，可引起肝脏损伤。,目 录,1793,（,2,）还原反应,催化酶：硝基还原酶类,（,nitroreductase,）、,偶氮还原酶类,（,azoreductase,）。,产物：,催化硝基和偶氮化合物生成胺类。,目 录,1794,（,3,）水解反应,水解酶类：酯酶,（,esterase,）、,酰胺酶,（,amidase,）、,糖苷酶,（,glucosidase,）,等，可分别水解脂类、酰胺类和糖苷类化合物。,目 录,1795,目 录,1796,（,4,）结合反应,结合反应属于第二相反应，是体内重要的生物转化方式。,可供结合的物质有葡糖醛酸、活性硫酸、乙酰辅酶,A,、谷胱甘肽、甘氨酸等。葡糖醛酸、硫酸和乙酰基结合反应最为重要，尤其是葡糖醛酸的结合反应最为普遍。,目 录,1797,1,）葡糖醛酸结合反应,催化酶是葡糖醛酸基转移酶,（,UDP glucuronyl transferase,），,催化葡糖醛酸基结合到醇、酚、胺、羧酸类化合物上，生成,-,葡糖醛酸苷衍生物。,葡糖醛酸基的供体是尿苷二磷酸葡糖醛酸,(UDPGA),。,目 录,1798,目 录,1799,催化酶是硫酸基转移酶,（,sulfotransferase,），,3-,磷酸腺苷,5-,磷酸硫酸,（,PAPS,）,作为硫酸的供体。,将硫酸基结合到醇、酚、芳香胺类及固醇类等物质上，生成硫酸酯化合物。,2,）硫酸结合反应,目 录,1800,目 录,1801,3,）乙酰化反应,肝细胞液中含有乙酰基转移酶,（,acetyltransferase,），,能将乙酰基转移到,含氨基或肼的化合物上,，生成乙酰化衍生物。乙酰,CoA,是乙酰基的供体。,目 录,1802,目 录,1803,4,）甲基化反应,在肝细胞液和微粒体中甲基转移酶的催化下，由,S,-,腺苷甲硫氨酸,（,SAM,）,提供甲基，一些胺类生物活性物质和药物可通过甲基化灭活。,目 录,1804,目 录,1805,5,）谷胱甘肽结合反应,肝细胞,液和微粒体中,含丰富的谷胱甘肽,S,-,转移酶,（,glutathione,S,-transferase,，,GST,），,能使谷胱甘肽,（,GSH,）,与卤代化合物和环氧化合物结合，结合物主要随胆汁排出体外。,目 录,1806,目 录,1807,在肝细胞线粒体酰基转移酶催化下，甘氨酸可与含羧基的化合物结合。首先羧基被激活成酰基辅酶,A,，酰基再与甘氨酸的氨基发生结合反应。,6,）甘氨酸结合反应,目 录,1808,目 录,P,i,1809,肝脏的生物转化作用受年龄、性别、遗传、疾病、诱导物、抑制物等因素的影响。,20.2.3,影响生物转化作用的因素,目 录,1810,新生儿特别是早产儿肝中生物转化酶系发育不完善，生物转化能力较差，容易发生药物及毒素中毒。,老年人肝脏生物转化能力仍属正常，但肝脏血流量和肾廓清速率下降，用药后药物在体内半衰期延长。,（,1,）年龄因素,目 录,1811,某些非营养物质的生物转化存在较明显的性别差异。,氨基比林在男性体内半衰期为小时，在女性体内半衰期为小时。,女性体内醇脱氢酶活性高于男性。,（,2,）性别因素,目 录,1812,遗传因素可影响生物转化酶的活性，从而影响肝脏的生物转化作用。肝脏中许多转化酶类在人群中存在着酶活性的多态性，如醛脱氢酶、葡糖醛酸基转移酶等。,（,3,）遗传因素,目 录,1813,肝脏疾病可导致肝脏生物转化功能降低，造成对药物、毒物及代谢物的转化速度下降，可引起药物治疗剂量与毒性剂量之间的差距缩小。对肝病病人用药应特别谨慎。,（,4,）疾病因素,目 录,1814,一些药物或毒物可诱导生物转化相关酶的合成，加速其自身转化代谢，并可影响其他物质的生物转化。,苯巴比妥能诱导肝微粒体单加氧酶系和肝脏葡糖醛酸基转移酶的合成。,（,5,）诱导与抑制,目 录,1815,许多物质的生物转化反应常受同一酶系催化，同时服用多种药物可发生药物间生物转化的竞争抑制作用。,保泰松可抑制双香豆素在体内的代谢转化，增强双香豆素的抗凝作用。,目 录,1816,20.3,胆汁酸的代谢,目 录,1817,20.3.1,胆汁,胆汁,(bile),是肝细胞分泌的一种液体，日生成量,300ml,700ml,。,主要成分：胆汁酸盐、,磷脂、,胆固醇、胆色素、无机盐等。,肝分泌,胆囊浓缩,(,肝胆汁,),(,胆囊胆汁,),排入肠道,目 录,1818,20.3.2,胆汁酸的种类,胆汁酸,(bile acids),按其生成部位分,:,初级胆汁酸,(primary bile acid),次级胆汁酸,(secondary bile acid),初级胆汁酸,是肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸,次级胆汁酸是初级胆汁酸进入肠道后受细菌作用转变生成的胆汁酸。,目 录,1819,胆汁酸按其结构可分为,:,游离胆汁酸,(free bile acid),结合胆汁酸,(conjugated bile acid),结合胆汁酸是游离胆汁酸与甘氨酸或牛磺酸的结合产物。胆汁中的胆汁酸以结合型为主，甘氨酸结合型与牛磺酸结合型的比例为,31,。胆汁酸均以钠盐或钾盐的形式存在。,目 录,1820,胆汁,酸,的种类,初级胆汁酸,次级胆汁酸,初级结合胆汁酸：,初级游离胆汁酸,鹅脱氧胆酸,甘氨酸或牛磺酸与之结合物,次级游离胆汁酸,次级结合胆汁酸：,脱氧胆酸,石胆酸,甘氨酸或牛磺酸与之结合物,胆酸,目 录,1821,目 录,1822,目 录,1823,目 录,1824,初级胆汁酸,生成,20.3.3,胆汁酸的生成,生成部位：,肝细胞的胞液和微粒体中。,生成原料：,胆固醇。,限速酶：,胆固醇,7,-,羟化酶。,目 录,1825,胆固醇,(27C),7,-,羟化胆固醇,初级游离胆汁酸,(24C),初级结合胆汁酸,7,-,羟化酶,初级胆汁酸生成过程：,(27C),目 录,1826,次级胆汁酸,生成,生成部位：,小肠下段和结肠。,生成过程：,初级胆汁酸,次级胆汁酸,肠菌,7,-,脱羟基,目 录,1827,胆汁酸,生成调节：,胆汁酸对,7,-,羟化酶的反馈抑制作用。,胆固醇可提高,7,-,羟化酶活性，促进胆汁酸的生成。,维生素,C,对,7,-,羟化酶催化的羟化反应有促进作用。,甲状腺素可促进,7,-,羟化酶的合成，加速胆固醇转化为胆汁酸。,目 录,1828,20.3.4,胆汁酸的肠肝循环,胆汁酸随胆汁排入肠道后，绝大部分的胆汁酸（包括初级、次级、游离、结合型）在肠道被重吸收，经门静脉回到肝，肝再次将其分泌排入肠道，形成胆汁酸的“肠肝循环”。每日约进行,6,12,次。每日有少量胆汁酸排掉，主要是石胆酸。,目 录,1829,目 录,1830,胆汁酸肠肝循环的意义：,将有限的胆汁酸反复利用以满足人体对胆汁酸的生理需要。,目 录,1831,20.3.5,胆汁酸的生理功能,(1),促进脂类的消化与吸收,胆汁酸的乳化剂作用,分子的亲水面（羟基和羧基或磺酸基 ）与疏水面（甲基和烃核）。,(2),抑制胆汁中胆固醇的析出,胆汁中胆汁酸、磷脂可抑制胆固醇析出，与胆固醇的正常比值,101,。,目 录,1832,目 录,1833,20.4,胆色素代谢与黄疸,目 录,1834,胆色素,（,bile pigment,）,是体内铁卟啉化合物分解代谢的主要产物，包括胆绿素,（,biliverdin,）、,胆红素,（,bilirubin,）、,胆素原,（,bilinogens,）,和胆素,（,bilin,）。,这些化合物除胆素原无色外，其余均有一定颜色，统称胆色素。,目 录,1835,20.4.1,胆红素的生成,体内血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶等均含有铁卟啉化合物，代谢均可产生胆红素。,正常成人每天约产生,250mg,350mg,胆红素，其中,80%,左右来自衰老红细胞中血红蛋白的分解。,目 录,1836,衰老红细胞被肝、脾、骨髓的单核吞噬系统细胞吞噬，血红蛋白分解为珠蛋白和血红素，血红素在血红素加氧酶,（,heme,oxygenase, HO,）,催化下生成胆绿素。,胆绿素在胆绿素还原酶,（,biliverdin,reductase,）,的作用下，还原生成胆红素。,目 录,1837,目 录,1838,胆红素由,4,个吡咯环连接组成，分子中的亲水基团羟基或酮基、亚氨基及丙酸基等在分子内形成,6,个氢键，使胆红素分子卷曲成稳定构象，亲水基团隐藏于内部，疏水基团暴露在表面，成为难溶于水的脂溶性物质。,目 录,1839,目 录,1840,20.4.2,胆红素在血液中的转运,胆红素在血液中主要以胆红素,-,清蛋白复合物的形式进行运输。,胆红素与清蛋白结合增加了胆红素在血浆中的溶解度，并限制胆红素自由通过生物膜而产生细胞毒性作用。,目 录,1841,每分子清蛋白可结合两分子胆红素。正常情况下，血浆中清蛋白结合胆红素的潜力巨大。,当清蛋白含量降低，结合部位被其他物质占据（如磺胺药、水杨酸、脂酸等），或胆红素浓度过高时，胆红素可与脑部基底核结合，引起胆红素脑病或核黄疸。,目 录,1842,在血液中与清蛋白结合运输的胆红素，因尚未在肝中结合转化而称为未结合胆红素。,未结合胆红素因亲水基团在分子内形成氢键使分子卷曲，须加入乙醇或尿素破坏分子内氢键，才能与重氮试剂产生紫红色反应，故又称为间接反应胆红素或间接胆红素。,目 录,1843,20.4.3,胆红素在肝中的代谢,胆红素的进一步代谢主要在肝中进行，肝细胞对胆红素具有摄取、转化和排泄等重要作用。,目 录,1844,20.4.3.1,肝细胞对胆红素的摄取,血中胆红素以胆红素,-,清蛋白复合物的形式运输至肝脏，胆红素与清蛋白分离，透过肝细胞膜与肝细胞质中的配体蛋白,(ligandin),Y,蛋白和,Z,蛋白结合，运输至滑面内质网。,目 录,1845,20.4.3.2,肝细胞对胆红素的转化,在肝细胞葡糖醛酸基转移酶的催化下，胆红素分子的,2,个丙酸基可与葡糖醛酸结合，生成胆红素葡糖醛酸酯,（,bilirubin,glucuroride,）。,胆红素葡糖醛酸二酯为主要产物，胆红素葡糖醛酸一酯仅占少量。,目 录,1846,目 录,1847,与葡糖醛酸结合的胆红素称为结合胆红素,(conjugated,bilirubin,),，,其水溶性明显增强，不易透过细胞膜和血脑屏障，毒性明显降低。,结合胆红素分子内无氢键，可直接与重氮试剂发生反应，故又称为直接反应胆红素或直接胆红素。,目 录,1848,结合胆红素与未结合胆红素的比较,项目 结合胆红素 未结合胆红素,同义名 直接胆红素 间接胆红素,肝胆红素 血胆红素,与葡糖醛酸结合 结合 未结合,脂溶性 小 大,水溶性 大 小,与重氮试剂反应 直接反应 间接反应,透过细胞膜,能力及毒性 小 大,经肾随尿排出 能 不能,目 录,1849,20.4.3.3,肝细胞对胆红素的排泄,肝细胞将结合胆红素分泌进入胆汁，通过胆道排泄进入肠道。,肝细胞膜的多耐药相关蛋白,2,（,multidrug resistance-like protein 2,）,是分泌结合胆红素进入胆小管的主动转运蛋白。,苯巴比妥等药物对肝细胞分泌结合胆红素进入胆小管具有诱导作用。,目 录,1850,20.4.4,胆红素在肠道中的转变,结合胆红素在回肠下段和结肠中的细菌作用下，脱去葡糖醛酸基，再逐步还原生成无色的胆素原类化合物。,d,-,尿胆素原,(,d,-urobilinogen),i,-,尿胆素原,(,i,-urobilinogen),粪胆素原,(stercobilinogen),胆素原,目 录,1851,胆素,胆素原大部分随粪便排出，遇空气氧化生成相应的胆素类化合物。胆素为黄褐色，是正常粪便中的主要色素。,d,-,尿胆素,(,d,-urobilin),i,-,尿胆素,(,i,-urobilin),粪胆素,(stercobilin),目 录,1852,目 录,d,d,i,i,1853,20.4.5,胆素原的肠肝循环,在生理状态下，胆素原约有,10%,20%,被肠道重吸收，经门静脉进入肝脏，其中大部分（,约,90%,）被肝脏摄取，又以原形排入肠道，此称胆素原的肠肝循环,（,bilinogen,enterohepatic,circulation,）。,目 录,1854,肠道重吸收的胆素原有小部分（约,10%,）进入体循环，经肾随尿排出，称为尿胆素原，再经空气氧化生成尿胆素，成为尿的主要色素。,目 录,1855,目 录,1856,20.4.6,血清胆红素与黄疸,血清中胆红素存在结合胆红素与未结合胆红素两种形式。,正常人血清中胆红素总量为,mol/L,（,），,其中未结合胆红素约占,80,，,结合胆红素约占,20,。,目 录,1857,各种原因造成胆红素生成过多或肝脏对胆红素摄取、转化、排泄发生障碍都可造成高胆红素血症,(,hyperbilirubinemia,),。,胆红素是橙黄色物质，高胆红素血症使胆红素扩散入组织，造成组织黄染，称为黄疸,(jaundice),。,巩膜或皮肤含有较多弹性蛋白，与胆红素有较强亲和力，容易出现黄染。,目 录,1858,隐形黄疸：血清胆红素浓度高于正常，未超过,mol/L (2.0mg/dl),，肉眼观察不到巩膜或皮肤黄染，称隐性黄疸。,显性黄疸：血清胆红素浓度超过,mol/L (2.0mg/dl),，肉眼可见皮肤、巩膜明显黄染，称为显性黄疸。,目 录,1859,根据产生原因，黄疸分类：,溶血性黄疸,( hemolytic jaundice ),肝细胞性黄疸,(hepatocellular jaundice),阻塞性黄疸,(obstructive jaundice),目 录,1860,（,1,）溶血性黄疸,溶血性黄疸也称肝前性黄疸,(prehepatic jaundice),，,是由于红细胞大量破坏，胆红素生成过多，超过了肝细胞的摄取、转化和排泄能力，造成血清中未结合胆红素浓度增高所致。,目 录,1861,