抗退性行疾病药(8版)

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第十七章 治疗中枢神经系统退性行疾病药,目的要求：,掌握：,左旋多巴的体内过程、药理作用及机制、临床应用、不良反应和药物相互作用。,熟悉：,左旋多巴增效药的分类及胆碱受体阻断药苯海索在治疗帕金森病中的应用。,了解：,胆碱酯酶抑制药和M受体激动药的作用、用途及不良反应。,概 述,中枢退行性疾病是一组慢性进行性的神经系统变性疾病。其主要包括：,帕金森病（Parkinsons disease,PD）,阿尔茨海默病（Alzheimers disease，AD）,亨廷顿舞蹈病（Huntington disease，HD）,肌萎缩,脊髓,侧索硬化症,（amyotrophic lateral,sclerosis，ALS，,俗称“渐冻人症”,）,英国著名物理学家,斯蒂芬威廉霍金,随着社会发展和人口老龄化的出现，本组疾病已成为继心血管疾病和癌症之后,严重影响人类健康的第三位因素。,但除,PD,患者通过合理用药可延长其寿命和改善其生活质量外，其他疾病的治疗效果均不理想。,本章重点介绍治疗,PD,的药物。,病因、病机：,可能与遗传、代谢、营养、中毒等有关。有很多假说，如：,神经兴奋毒性假说,神经细胞凋亡假说,氧化应激假说,第一节 抗帕金森病药,概述：,是由英国人于1817年首先描述而故名（parkinsons disease，PD）,其典型的症状：,运动迟缓、静止震颤,肌肉强直、共济失调,世界帕金森病日（,4月11日,）,从1997年开始，每年的4月11日被确定为“世界帕金森病日”(World Parkinsons Disease Day)。这一天是帕金森病的发现者英国内科医生詹姆斯.帕金森博士的生日。,纹状体,新纹状体,旧纹状体,PD发生机制：,1.多巴胺学说,纹状体,黑质,脊髓前角,运动神经元,DA,DA（,）,Ach（,）,DA,DA,Ach,ACh,正常人,帕金森病人,调节运动机能,黑质的DA能神经元DA，ACh相对运动功能过强四肢收缩与放松关节的肌肉不协调，手脚不灵活， 动作不协调。,2.多巴胺的氧化应激自由基学说,即,DA氧化,应激,代谢,过程中产生大量的H,2,O,2,和超氧阴离子(O,2 -,)，在黑质部位Fe,2+,催化下生成,O,2,和OH,两种自由基，促进神经膜类脂的氧化，破坏DA神经细胞膜功能。,根据以上发病机制，应怎样治疗帕金森病呢？,增加,DA,能神经功能,多巴胺前体药物：左旋多巴,左旋多巴的增效剂：卡比多巴、司立吉林,多巴胺受体激动剂：溴隐亭、培高利特,促多巴胺释放药：金刚烷胺,阻断,Ach,受体,胆碱受体阻断药：,苯海索（安坦）,PD治疗新进展：,手,术治疗：,立体定向毁损手术（细胞刀）,脑深部电刺激术（,DBS,或脑 起搏器）,胚胎干细胞移植（细胞替代治疗 ）：,基因治疗：,是将一定数量的干细胞，借助于脑内穿刺、腰穿、静脉和动脉等途径，把干细胞导入病变的脑组织，替换已经损坏或死亡的细胞，通过神经元移植恢复黑质的多巴胺递质水平 。,在美国，以腺相关病毒为载体、以谷氨酸脱羧酶为靶标、以立体定向局部脑注射为移植途径的基因治疗正在进行试验。,抗帕金森病药分类,一拟多巴胺药：左旋多巴等,二胆碱受体阻断药：苯海索等,三抑制自由基生成药：未明,（拟多巴胺药丝来吉兰有此作用，,联用）,拟多巴胺药分类,按其作用机制分类：,1多巴胺前体药：,左旋多巴,2左旋多巴增效药（外周脱羧酶抑制药）：,苄丝肼 、卡比多巴、,丝来吉兰（MAO-B抑制剂）,3COMT抑制剂药：,硝替卡朋、托卡朋,、,安托卡朋,4多巴胺受体激动药：,溴隐停、培高利特、利修来得,罗匹尼罗、普拉克索、阿扑吗啡,5促DA释放药：金刚烷胺,拟多巴胺类药,左旋多巴（L-dopa,levodopa）,体内过程：,吸收迅速，约血药浓度达峰值，t,1/2,较短，1-3h。,后绝大部分在外周被脱羧成为DA，产生不良反应，,仅1% L-dopa进入CNS，发挥治疗作用,问题：PD患者为什么不直接补充DA？,药理作用及作用机制,药理作用：,LDOPA是DA的前体，通过血脑屏障后，在脑内脱羧转变成DA，补充纹状体中DA的不足，而发挥治疗作用。,作用机制：,LDOPA,究竟是被残存神经元利用而增加,DA,的合成和释放，还是在细胞外被转化成,DA,后直接“溢流”到突触间隙而激活突触后膜受体，还尚不清楚。,动物实验显示：,没有,DA,能神经末梢存在时，,LDOPA,仍有作用；,但临床上,LDOPA,疗效又随病情发展而降低，又提示其作用可能,依赖残存的神经元,。,似乎是“溢流”后的作用,临床应用：,1.治疗PD：,显效慢（2-3w.生效 ）、疗程长,治疗各型的PD，用药早期，LDOPA可使80的PD病人症状明显改善，其中20的病人可恢复到正常运动状态。,但对吩噻嗪类等所引起的帕金森综合征无效。,2.治疗肝昏迷:,根据假性神经介质学说， LDOPA可补充正常神经递质的含量，从而排挤神经突触对假性神经递质的摄取、储存与释放，恢复神志。,假性神经介质学说：肝昏迷时某些代谢产物（苯乙醇胺及鱆胺）与CAs递质（DA、NA）结构相似，又不能正常地传递冲动，故称假神经递质,临床新用途：,1.治疗心衰,2.治疗消化性溃疡病,3.治疗溢乳症,4.治疗某些脑梗后精神症状,5.治疗神经性痛疼等,不良反应,1.早期反应：,胃肠道反应,心血管反应:治疗初期，约30%患者出现轻度体位性低血压,2.长期反应：,运动过多症（运动障碍）,症状波动：服药35年后出现,开关现象,（on-off phenomenon）：,患者突然多动不安,（开）,而后出现全身性或肌强直性运动不能,（关）,精神症状,40-80%,药物相互作用,6,可降低其疗效,6,为多巴胺脱羧酶辅基，可增加外周组织脱羧酶活性，大剂量应用可降低本品作用，,可增强,L-dopa,的外周副作用,。本品不宜与,6,同用。,但如与脱羧酶抑制剂（如,carbidopa,）,合用，则,6,可在脑内促进多巴脱羧作用，增强,L-dopa,的作用,吩噻嗪类、丁酰苯类、利舍平 可对抗其疗效,抗抑郁药可增强其副反应,卡比多巴（carbidopa，洛得新Lodosyn,）,作用：,抑制L-芳香氨基酸脱羧酶，,抑制 L-dopa 在外周转化为DA,应用：,与,L-dopa,合用，提高脑内DA的浓度，减少,L-dopa,的用量,的,Dopa脱羧酶抑制剂,抑制L-dopa在外周的脱羧,血L-dopa ,脑组织L-dopa ,脑组织DA,特点：,单用无效，与,L-,Dopa,合用疗效,卡比多巴与,L-dopa,1:10,混合称,心宁美,苄丝肼与左旋多巴,1:4,混合为,美多巴,。,丝来吉兰（Selegiline）,为选择性,MAO-B,抑制剂,使脑内,DAPD,患者有效时间延长，与,L-dopa,合用可使疗效，不良反应,能消除长期使用,L-dopa,出现的“开关现象”,其能抑制黑质纹状体的超氧阴自由基和羟自由基形成，延迟神经元变性，,是一个有效的自由基清除剂 或称为神经保护剂,与,.,合用疗效,金刚烷胺（amantadine）,特点：,1.作用弱于L-dopa，强于中枢抗胆碱药,2.机理：1）促使DA能神经元释放DA,2）抑制DA的再摄取,3）直接激动多巴胺受体,4）拮抗NMDA受体,3.起效快、维持时间短,溴隐亭（bromocriptine）,作用：,1.选择性作用于垂体D,2,受体,2.较大剂量时激动黑质纹状体多巴胺通路的D,2,受体,用于：,帕金森氏病，催乳素分泌过多症，肢端肥大症,中枢性抗胆碱药,苯海索（benzhexol，安坦）,作用：,中枢抗胆碱作用,应用：,用于少数不能接受L-dopa或多巴胺受体激动药的PD病人，因外周副反应大,甲硫氧嘧啶,第二节 抗阿尔茨海默病药,概述：,老年性痴呆是一种由器质性脑损伤导致的智能障碍记忆力、判断力、抽象思维能力丧失 认知、记忆、行为障碍,阿尔茨海默病（Alzheimers disease, AD）： 最多见,主要病理变化：,海马组织结构萎缩，胆碱能神经兴奋传递障碍，CNS内ACh-R变性，神经元数目，出现老年斑、神经元缠结、血管壁淀粉样蛋白沉积,治疗药物分类：,胆碱酯酶抑制药：,第一代：他克林、美曲磷酯（敌百虫）,第二代：多奈哌齐、,Rivastingmine,、,加兰他敏,M,受体激动药：,占诺美林,改善微循环药：,双氢麦角碱,钙拮抗剂：,尼莫地平,脑代谢激活药：,吡拉西坦（脑复康）,其它：,黄皮酰胺、人参皂苷、,bFGF,等,成纤维细胞生长因子（,fibroblast growth factor,，,FGF,）,碱性,FGF,（,bFGF,）,思考题：,1. 左旋多巴为什么能治疗帕金森病？,2. 如何提高左旋多巴的疗效，降低其不良反应？,