降钙素在骨科的应用郭世绂

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,降钙素治疗骨质疏松,及在,骨科疾病的应用,1,骨质疏松症的危害,21,世纪是全球人口老化的世纪，全球骨质疏松人数将达,2,亿多，在常见多发病中居第,6,位,美国 ：,2500,万，,80%,为妇女,日本 ：,50,岁妇女为,30.3%,2,骨质疏松症的危害,我国目前60岁以上老人1亿2千万，OP 患者至少2千4百万,局部地区 40岁 ：OP总患病率16.1%,男11.5%，女19.9%,3,骨质疏松症的危害,20002021年国际骨与关节10年重要关切问题,骨折人数急剧增加，2/3为椎体及髋部骨折，不仅是医疗问题，也是严重社会问题,严重危害老年人生活质量乃至生命,4,骨质疏松的定义,以,骨量减少,和,骨组织微结构退变,为特征的全身性骨病，,骨的脆性增加，,容易发生骨折,正常,轻,中,重,5,NIH (National Institutes of Health) Consensus Development Panel on Osteoporosis Prevention, Diagnosis, and Therapy.,JAMA,. 2001;285:785-795.,骨质疏松症: 新定义,骨强度受损为特征的骨骼疾病，导致骨折危险性增加,骨强度主要包括两个方面：骨量骨密度和骨质量,骨质量包括微结构、骨转换率、损伤积累 (例如, 微骨折)、骨强度和矿化等情况,6,骨质疏松的发病机制,破骨细胞激活前后,成骨细胞,吸收深度,平均厚度,骨重建过程：,7,骨量Quantity) 与骨质量(Quality),BMD 与弹性模量 r=0.82，与骨强度 r=0.79,BMD与骨强度之间并不完全呈线性关系，小梁骨BMD比皮质骨低6%，而骨强度比皮质骨低20%,8,骨质量,骨组织微结构,胶原成分,基质矿化,微骨折及骨折的修复能力,9,骨微结构的主要测量参数,骨小梁数目,骨小梁厚度,骨小梁的连接性,骨小梁间间隙,10,影响骨质疏松的因素,峰值骨量,骨丧失率,骨量,骨的结构,有机基质,骨的矿化,微小损伤,骨折危险,骨质量,骨强度,11,骨结构和有机基质很重要，,BMD,反映,的是,骨的矿化,正常的蜂窝状小梁骨,骨质疏松的小梁骨,骨结构,12,骨质量的重要性,改变结构显著提高骨强度，但材料量变化甚微,13,骨结构与骨强度,骨结构,骨强度,20岁,40岁,60岁,应力 - 应变曲线,张力,剪切力,14,骨质疏松的病症,骨痛,身高缩短,骨折,生活质量下降,经济负担上升,15,骨质疏松的诊断,骨量减少30-40%时，X线片才能发现,双能X线骨密度测定DEXA是目前最常用的骨密度BMD测量法,超声骨骼测定QUS无创、无辐射，同时能对骨量、骨结构及骨强度进行监测,骨与肌肉力学检查,16,BMD,大转子主要由松质骨构成，对骨量变化有较高敏感性，Ward三角骨小梁最少，虽对骨量的敏感度低，但特异性高,测定大转子、Ward三角及股骨颈3个位点总体BMD，能更好反映髋部骨量与骨强度的相关性,17,骨质疏松程度 BMD低于同性骨峰值,根本正常 1 SD,骨量减少 2.5 SD,严重骨质疏松症 2.5 SD+骨折,骨质疏松的诊断标准WHO 1994,18,BMD,T-Score ：与同性别青年期平均峰质骨量相比 -2.5 SD,Z-Score ：与同性别同年龄组人群骨量平均值相比-2.5 SD,19,骨质疏松的分类,原发性骨质疏松,由于机体及骨骼本身的退变而发生,继发性骨质疏松,由于某些疾病或药物所引起，如：甲亢、甲旁亢、糖尿病、慢性肝肾疾病、类风湿性关节炎，糖皮质激素过量、长期卧床、器官移植等,20,降钙素的结构,32,个,氨基酸组成的多肽,密盖息为人工合成,sCT,1,7,CYS,CYS,PRO,N,H,H,21,人工合成降钙素,鲑鱼降钙素 (sCT),鳗鱼降钙素 (eCT),猪降钙素 (pCT),人降钙素 (hCT),22,sCT,活性大，较 hCT 大40,50倍,半寿期长,廓清率低,作用持久,23,sCT药代动力学,从骨组织消失慢,由肾脏排出体外,蛋白结合率30%,40%,鼻喷剂的生物利用度为注射剂的 50%,24,降钙素的作用,25,降低血钙,高钙血症时，CT分泌增加，抑制骨钙释放入血液和细胞外液，血钙仍继续进入骨内,26,治疗前,治疗一月后,180,160,140,120,100,80,Gennari C. et al. 1981,血钙浓度,(mg/l),16位患有高钙血症的病人每日肌注鲑鱼降钙素100IU，治疗30天,治疗前后 p0.7,用放射标记的碘,125,鲑鱼降钙素的结合位点在大脑的分布,37,降钙素的镇痛作用机理,使过度活化的破骨细胞恢复正常，直接诱导其上的特异性受体,CNS其他受体也能接受、传递和调整感觉刺激，如脑桥内侧网状纤维及导水管周围灰质的头尾轴,38,降钙素的镇痛作用机理,鲑鱼降钙素对疼痛阈值的影响,Pecile A, et al. Experientia 1975,9,8,7,6,5,4,3,2,1,0,-20 0 20 40 60 80 100 120,时间(分钟),脑内注射生理盐水,大白兔脑内注射鲑鱼降钙素2mg/kg,疼痛阈值,(,V,),39,疼痛导致骨质疏松的恶性循环,疼痛,骨折,骨吸收,增加,病情,加重,骨质疏松,的,恶性循环,活动减少,卧床,40,Lyritis GP et al. Calcif. Tiss. Int. 1991,对骨质疏松性脊椎骨折的镇痛效果,行走时的疼痛程度,*,10,8,6,4,2,0,0 1 2 3 4 5 6 7 14,抚慰剂,密盖息100IU i.m.,n=2x28,=p0.05,治疗,时间(天),*,*,sCT的镇痛效果,41,Pun KK, et al. Clin. Ther. 1989,鼻喷剂对脊椎骨折的镇痛效果,4,3,2,1,0,鼻喷剂200IU(n=9),抚慰剂(n=9),疼痛程度(,分),基值,7,14,21,28,治疗时间(天),*,p0.05与基值对照,*,#,p0.05抚慰剂对照,*,#,*,#,*,#,sCT的镇痛效果,42,鼻喷剂与注射剂对骨折导致疼痛的效果比较,Gennari C. Osteopress ApS Kopenhagen 1990,鼻喷剂,100IU/,日,肌注,100IU/,日,0 5 10 15 20 25 30,天,15,12,9,6,3,0,自发性疼痛的程度,n=23,=p0.05， =p0.01,sCT的镇痛效果,43,提高健康相关生命质量HRQOL,消除疼痛,改善身体功能及情绪状态,44,降钙素的临床应用,骨质疏松性疼痛和骨质疏松的治疗,注射剂,第一周：每日50IU，第二周及以后：隔日50IU，3个月为一个疗程,鼻喷剂,每日或隔日200IU，治疗时间6个月以上,45,剂型、规格与包装,200IU/,喷,14,喷,/,瓶,420,元/瓶,50IU/支,46,鼻喷剂的作用机理与使用方法,47,降钙素副作用及药物相互作用,副作用：与给药方式和剂量有关,注射剂：面部潮红伴有热感，恶心、 呕吐可采用睡前用药，加维生素B6 等措施，极少出现过敏反响,鼻喷剂：副作用少而轻微,无药物相互作用,对本药过敏者禁用,48,鼻喷剂有和抚慰剂相似的耐受性,鼻炎 15.3 22.1 0.01,鼻出血 8.5 7.9 NS,鼻窦炎 2.9 2.5 NS,面红 1.0 2.1 NS,恶心 5.9 4.1 NS,消化不良 2.0 2.0 NS,副作用安慰剂组 密盖息组P,值,Chesnut et al；Am J Med 2000;109,49,预防骨质疏松性骨折再发生的研究,PROOF 1,P,revent,R,ecurrence,o,f,O,steoporotic,F,racture,目的：,验证鲑鱼降钙素鼻喷剂密盖息预防椎体再次发生骨质疏松性骨折的疗效,方法：,随机、双盲、抚慰剂对照、为期5年的多中心试验,Chesnut et al；Am J Med 2000;109,50,预防骨质疏松性骨折再发生的研究,PROOF 2,对象：,1,255位绝经后妇女，均龄68岁，大多数曾有,1-5处椎体骨折,分组,分为100、200、400IU鼻喷剂sCT和抚慰剂四组，所有病人补钙1000mg + VitD 400IU/d,P,revent,R,ecurrence,o,f,O,steoporotic,F,racture,51,预防骨质疏松性骨折再发生的研究,PROOF 3,再发椎体骨折危险性下降,36%,0,50,100,150,200,250,鼻喷密盖息200IU,抚慰剂组,RR=0.64,p=0.03,n=203,60,人骨折,n=207,40,人骨折,36%,人数,P,revent,R,ecurrence,o,f,O,steoporotic,F,racture,52,预防骨质疏松性骨折再发生的研究,PROOF 4,多发性骨折,危险性下降,45%,RR=0.88,p=0.05,骨折发生率,鼻喷密盖息200IU,抚慰剂组,45%,Prevent Recurrence of Osteoporotic Fracture,RR=0.88,p=0.05,骨折发生率,鼻喷密盖息200IU,安慰剂组,45%,53,预防骨质疏松性骨折再发生的研究,PROOF 5,髋部骨折,危险性下降,48%,骨折发生率,鼻喷密盖息200IU,抚慰剂组,P,revent,R,ecurrence,o,f,O,steoporotic,F,racture,RR=0.5,p=NS,48%,54,预防骨质疏松性骨折再发生的研究,PROOF 6,密盖息有效抑制骨吸收 - 生化指标尿,NTx下降,安慰剂,*,*,p0.05,p0.01,*,1 2 3 4 5 年,0%,- 5%,- 10%,- 15%,- 20%,- 25%,- 30%,鼻喷密盖息200IU/天,*,*,*,*,密盖息,治疗时间,NTx下降%,P,revent,R,ecurrence,o,f,O,steoporotic,F,racture,55,预防骨质疏松性骨折再发生的研究,PROOF 7,密盖息显著提高腰椎骨密度，并能长期维持,2.0,1.5,1.0,0.5,0,p0.05,1年 2年 3年 4年 5年,*,鼻喷密盖息200IU/天,*,安慰剂,密盖息,治疗时间,骨密度,P,revent,R,ecurrence,o,f,O,steoporotic,F,racture,56,预防骨质疏松性骨折再发的研究,PROOF 8,Post hoc analysis of PROOF, 70岁的老年病人对照组 密盖息200IU鼻喷剂,病人数104 134,发生椎体骨折的人数 35 (33.7%) 26 (19.4%),相对危险减少 53% p=0.012, 75岁的老年病人对照组 密盖息200IU鼻喷剂,病人数 47 58,发生椎体骨折的人数 19 (40.4%) 12 (20.7%),相对危险减少 62% p=0.028,Silverman et al；ABSMR 2001,P,revent,R,ecurrence,o,f,O,steoporotic,F,racture,57,PROOF,研究引发的讨论,降钙素对绝经后高骨转换型骨质疏松有效，对老年性低转换型的效果人们知之甚少,密盖息不仅对绝经后骨质疏松有效，对老年性骨质疏松也有效，而且效果更好,无论对绝经后，还是对老年性骨质疏松，影响骨吸收看来至关重要,58,抗骨吸收药物如何降低骨折发生率,骨量 vs 骨质量两个看似矛盾的概念,体外研究60%-80% 压缩性骨折由骨的矿盐含量决定,1,流行病学研究： BMD基线值可预测绝经妇女发生骨质疏松性骨折的危险性,2,随机对照临床研究：抗骨吸收药物增加 BMD，同时降低骨折发生的危险,3,BMD的变化被假定为评估骨折危险性治疗效果的替代终点,1,Turner CH.,J Biomech Eng,. 1989;111:256-260.,2.,Marshall D et al.,BMJ,. 1996;312:1254-1259.,3.,Eastell R.,N Engl J Med,. 1998;338:736-746.,59,. . .,但这样的假设并不正确!,1,2,1.,Sarkar S et al.,J Bone Miner Res,. 2002;17:1-10.,2.,Riggs BL, Melton LJ III.,J Bone Miner Res,. 2002;17:11-14.,抗骨吸收药物如何降低骨折发生率,骨量 vs 骨质量两个看似矛盾的概念,60,骨量vs骨质量矛盾的探讨,Riggs BL et al. N,Engl,J Med. 1990;322:802-9,Ettinger,B et al. JAMA. 1999;282:637-45,Chesnut,C,lll,et al. Am J Med.2000;109:267-76,Harris ST et al. JAMA. 1999;282:1344-52,Black DM et al. Lancet. 1996;348:1535-41,促骨形成/抗骨吸收药物,降低椎体骨折危险性,增加椎体BMD,氟化物,1,0%,35%,鲑鱼降钙素,2,36%,1-1.5%,雷诺西芬,3,30%,2-3%,利塞膦酸钠,4,41%,3-5%,阿仑膦酸钠,5,47%,6-8%,61,骨量概念的演变,进一步资料分析结果,FIT 研究： 椎体BMD明显升高，但椎体骨折发生率仅降低 16.4%1,MORE 研究：髋骨BMD明显提高，但椎体骨折发生率仅降低 4%2,“骨吸收抑制剂中，明显增加BMD的药物在降低骨折风险方面并不优于那些少量增加BMD的药物3,.,FIT=Fracture intervention Trial;,MORE= Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation study,1. Cummings SR et al. Am J Med. 2002;112:281-9,2. Sarkar S et al. J Bone Miner Res.2002;17:1-10,3. Riggs BL, Melton L J lll. J Bone Miner Res. 2002;17:11-4,62,骨质量 VS 骨密度,骨转换率,损伤程度,有机基质质量,矿化质量,微结构,BMD,63,骨质量,骨量,微结构,骨转换,微小损伤累积,矿化,临床标准?,骨量,骨转换,微结构,2000,1990,2010,2005,64,高分辨率 MRI评估sCT 改善骨质量 Qualitative Effects of Salmon Calcitonin Therapy QUEST),65,QUEST研究,鲑鱼降钙素对骨质量的作用,Qualitative Effects of Salmon Calcitonin Therapy,OP研究的里程碑-HMRI研究鲑鱼降钙素对微结构作用的先驱试验,66,QUEST:,研究目的,评价鲑鱼降钙素密盖息鼻喷剂对骨质量的作用,研究评价骨质量的方法学以验证骨质量的假设,67,QUEST 1,双盲、随机、空白对照实验,200IUsCT鼻喷剂与抚慰剂对照,元素钙 500mg/d,91名绝经后至少 5 年的妇女，曾有15 处椎体骨折,观察2年,68,QUEST 2,评估参数,骨质量：微结构,MRI ：腕部、髋部、跟骨,髂骨活检：组织形态计量学检查,常规 2维及,CT 3维成像,BMD : DEXA 检测椎体、腕部、髋部及跟骨,骨转换生化指标 ：血清CTx、NTx、BSAP及 尿 Ntx,69,QUEST 3,MRI检测 ：,骨小梁骨量 BV/TV),骨小梁数目,骨小梁厚度,骨小梁间隙,70,QUEST 4,T2延迟时间,测量BMD或微结构的复合参数,T2受小梁骨密度、数量、间隙及方向等因素影响,T2时间减少显示BMD和/或微结构的改善,71,QUEST 研究: 椎骨 BMDDEXA 结果,抚慰剂,与基线值比较的平均变化%,72,QUEST 研究: 血清骨生化标记物检验结果,*p 0.05 与基线值比较,-25.0,-20.0,-15.0,-10.0,-5.0,0.0,CTx,NTx,BSAP,*,CTx,NTx,BSAP,与基线值比较平均值的变化%,73,骨质量,桡骨远端骨微结构,区域,1,距远端终板,7mm,每一区域层厚为,2.5,mm,符合完成,5,张,MRI,的断层扫描的要求,区域,1,区域,2,区域,3,区域,4,MRI,桡骨远端检测,74,桡骨远端,MRI:,骨小梁骨容量,24,个月时骨小梁骨容量的平均变化,(BV/TV),区域,1,区域,2,区域,3,区域,4,组间比较及各自基线值的比较: *p 0.05; *p 0.005,-14.0,-12.0,-10.0,-8.0,-6.0,-4.0,-2.0,0.0,2.0,4.0,6.0,p,= 0.03,p,= 0.02,*,*,*,鲑鱼降钙素,抚慰剂,与基线值比较的平均变化%,75,桡骨远端,MRI:,骨小梁数量,组间及各自基线值的比较: *p 0.01; *p 0.005,-12.0,-10.0,-8.0,-6.0,-4.0,-2.0,0.0,2.0,4.0,6.0,p,= 0.01,p,= 0.01,p,= 0.049,区域,1,区域,2,区域,3,区域,4,*,*,*,鲑鱼降钙素,抚慰剂,与基线值比较的平均变化%,24,个月时骨小梁数量的平均变化,76,桡骨远端MRI: 骨小梁别离度,24 个月时骨小梁别离度的平均变化,-6.0,-4.0,-2.0,0.0,2.0,4.0,6.0,8.0,10.0,12.0,14.0,16.0,p,= 0.01,p,= 0.01,区域,1,区域,2,区域,3,区域,4,*,*,*,鲑鱼降钙素,抚慰剂,与基线值比较的平均变化%,组间比较与各自基线值的变化: *p 0.05; *p 0.005,77,区域,1,区域,2,区域,3,区域,4,*,*,-5.0,-4.0,-3.0,-2.0,-1.0,0.0,1.0,2.0,3.0,鲑鱼降钙素,安慰剂,桡骨远端,MRI:,骨小梁厚度,24,个月时骨小梁厚度的平均变化,与基线值比较的平均变化%,组间比较与各自基线值的变化: *p 0.05;,78,桡骨远端MRI与腰椎BMD比照,LS:,腰椎,-0.5,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,组,1:,椎体,BMD,降低,组,2:,椎体,BMD,升高,桡骨远端区域 1骨小梁数目,MRI,检测反映腰椎骨密度,与基线值比较的平均变化（%）,鲑鱼降钙素,安慰剂,79,桡骨远端区域4骨小梁数目,MRI,检测反映腰椎骨密度,LS:,腰椎,桡骨远端,MRI,反映腰椎,BMD,与基线值比较的平均变化%,组,1:,椎体,BMD,降低,组,2:,椎体,BMD,升高,-10.0,-8.0,-6.0,-4.0,-2.0,0.0,2.0,4.0,鲑鱼降钙素,安慰剂,80,T2*,延迟时间,T2* 延迟时间是骨密度和微结构的综合性检测指标,T2* 延迟时间受以下因素影响,- 骨小梁密度骨成分,- 骨小梁数量 , 别离度 及厚度 (空间分布),- 骨小梁定位,T2* 延迟时间减少反映骨密度增加和/或微结构性状改善,81,髋部各区域 T2*分析,股骨颈,Wards,三角区,转子上区域,转子下区域,82,髋部,MRI,检测,-6.0,-4.0,-2.0,0.0,2.0,4.0,6.0,8.0,10.0,12.0,14.0,股骨颈,Wards,三角,转子上区域,转子下区域,*,*,*,*,p,= 0 .0049,鲑鱼降钙素,抚慰剂,24,个月时,T2*,延迟时间的平均变化,与基线值比较的平均变化%,组间比较与各自基线值的变化: *p 0.05; *p 0.005,83,QUEST结论 一,应用密盖息鼻喷剂 200IU 2年：,腰椎BMD 0.8%,血清CTx显示骨吸收 24%,BSAP 显示骨形成率无改变,组织形态计量学确认用药平安，对骨生长和矿化无不利影响,84,QUEST结论 二,应用密盖息鼻喷剂 200IU 2年：,腕部MRI 显示骨量、小梁骨数目及间隙,MRI T2 显示髋部骨质量改善,不管BMD是否发生变化，均能改善骨质量,85,QUEST与PROOF 共同结论,密盖息鼻喷剂 200 IU 骨折危险性,不管BMD是否发生变化，均能改善骨质量,对骨质疏松患者长期治疗平安有效，耐受性良好,86,骨质疏松的预防,提顶峰值骨量,增强肌力和骨强度,经常运动锻炼,养成良好饮食及生活习惯,87,骨质疏松治疗的目的,增加骨量，改善骨的构筑及质量,提高骨生物力学性能特别是骨强度,纠正异常骨重建率,增强骨修复能力,降低骨折发生率,缓解疼痛,88,骨质疏松治疗疗效评估标准,生物力学指标包括骨强度、肌力,及关节活动度等,骨密度,骨折发生率,89,骨质疏松疗效的评估,骨密度是一个必要、但局限的判断标准，骨密度降低可以提示骨折的危险，但提高骨密度并不意味就能减少骨折,生物力学指标包括骨强度、肌力及关节活动度等,评估的最终和最精确的标准是骨折发生率，它受骨量和骨质两方面的影响,90,骨质疏松的治疗方法,药物治疗,运动锻炼,外科治疗,91,骨质疏松药物治疗,抗骨吸收药物,促进骨形成药物,根底药物,92,抗骨吸收药物,雌激素estrogen, E),选择性雌激素受体调节剂SERM ),降钙素 (calcitonin, CT),双膦酸盐 (bisphosphonates，BP),93,激素替代疗法HRT),妇女卫生指南Women Health Initiative，WHI, 2002 ) :,一项原方案进行 8.5 年的 HRT 随机对照实验，在进行 5.2 年后，由于发现弊大于利而被迫中止,94,WHI报告,HRT不能 病死率,对危险因素的预防与预期效果不一致,不应作为预防冠心病的根本措施,可以预防脊椎、髋部及其他部位骨折,对心血管病或乳腺癌发生的危险性应根据HRT对预防OP性骨折的益处权衡利弊决定是否采用,95,WHI报告,连续 HRT (CHRT)不建议用于预防慢性疾病,对于无病症性妇女 OP 可作为抗吸收治疗的选择性用药，也可用于缓解有明显病症者,应用时应采用最低剂量，使用时间最短，并应定期进行监控,96,抗骨吸收药物,目前被FDA批准的有：,sCT,Alendronate,Risedronate,Raloxifene,PTH 134,97,促进骨形成药物,氟制剂(fluorides),甲状旁腺激素 (PTH 1 34),雷尼酸锶Strontium Ranelate),雄激素 (androgen),糖皮质激素 (GC),他汀类药物 (statins),刺激成骨的因素 (BMP-2、瘦脂素等),骨生长肽 (osteogenic peptides),98,降钙素对局部制动性 及废用性骨质疏松的作用,不负载或负载缺乏均可引起应力遮挡,局部抑制因坚强固定致使钢板下局部骨膜及骨内膜血供遭受损害所引起的骨质疏松,对髋部骨折可防止健侧髋部骨质疏松,99,降钙素对软骨的作用,骺板生长板,关节软骨,软骨性骨痂,100,Ishikawa(1997) : CT在软骨细胞培养中看到钙化,Lyritis(1985) : 5d 大鼠给予sCT 0.21U/d，骺板厚度、软骨细胞数目及胫骨长度均增加,Burch(1985) : CT刺激哺乳动物骺板软骨的成熟,降钙素对软骨骺板的作用,101,低浓度CT (0.5%) 体外培养软骨细胞增殖,2倍，糖胺聚糖GAG增加,经CT治疗，蛋白多糖PG及II型胶原有所增加,骺端骨质生成较好,降钙素对软骨骺板的作用,102,Badurski(1991) : CT对软骨的保护作用优于其它抗炎制剂,降钙素对软骨和关节软骨的作用,103,Manicourt(1997) :,狗OA模型：CT能明显使OA好转，降低尿和血清骨吸收参数，用药时间越长，疗效越好,兔OA模型：CT能使关节软骨外表再生，透明层增加，骨赘减少,降钙素对软骨和关节软骨的作用,104,降钙素与骨折愈合,105,体外实验显示：,降钙素可以刺激成,骨细胞增殖,Alp 水平升高，成骨细胞活性提高,降钙素对骨形成的作用,Farley JR, et al. Calcif Tissue Int. 1991,106,CT与骨折,多数报告显示，应用CT治疗者，其骨痂组织学观察、钙含量、放射性同位素的贮集、骨酶及力学强度等，均有正性作用，可促进软骨内成骨，但对骨折一期直接愈合无作用。,少数报告结果与此相反，可能与CT剂量缺乏或过高，因低钙血引起继发性甲状旁腺功能亢进有关,107,临床上对Paget病多发性骨折可促进愈合，对骨移植、骨囊肿充填及骨折延迟愈合局部注射CT也能取得一定疗效,对骨折后疼痛特别是椎体骨折有明显疗效,骨折后常给予制动，骨丧失快而广泛，CT多能局部逆转,早期活动,CT与骨折愈合,108,骨吸收参数如Hyp/Cr和Ca/Cr降低,降钙素与其他趋钙激素如PTH及,1,25-(OH),2,D,3,能促进产生骨基质,CT与骨折愈合,109,骨痂,骨折愈合过程中加快产生丰富软骨性骨痂，逐渐代替为骨。,切除坐骨神经的胫骨骨折，可产生大量但力学不充分的骨痂，其内感觉神经的降钙素相关基因肽CGRP明显增加，有很强扩张血管作用,110,血液供给,分泌的生长因子如PG、IGFs及TGF-可促进血管生成,骨痂血管发生的神经肽CGRP可直接调节成骨细胞的功能,骨折愈合也间接依靠血管内皮细胞、单核细胞或组织细胞的正性反响来促进,111,降钙素对骨力学性能的作用,改善骨力学性能及微构筑,Karachalios(1990) : 对兔骨折给予CT 6 IU/d 12w，可获得较大刚度及负荷 能力,112,Moseklide(1994) : 对去势大鼠同时给予sCT10g/kg及 hPTH(1-38)100g, 均为5次/w，腰椎刚度及负荷能力大大增加,Geusens(1996) : 对去势羊给予CT 50 或100IU，扭曲强度及刚度均明显增加,CT用药剂量加大，极限压应力有明显改进,降钙素对骨力学性能的作用,113,降钙素治疗恶性肿瘤,抑制或减缓骨吸收,对肿瘤骨转移溶骨性疼痛：,降钙素100IU/d 肌注或缓慢静滴，疼痛明显减轻,可同时加用经椎弓根骨水泥成形术,114,应用降钙素治疗椎管狭窄,Onel (1993) 应用降钙素，同时结合理疗、红外线及积极腰背肌锻炼治疗腰椎管狭窄145患者，效果良好,115,治疗前 治疗后改善率,活动时疼痛 100% 91%,背伸受限 77% 55%,直腿抬高 23% 70%,神经性间隙跛行 100% 89%,皮节感觉 47% 66%,肌力强度 29% 53%,反射障碍 40% 12%,应用降钙素治疗椎管狭窄,116, Miacalcic 100IU, 隔日一次，共4w,14次，15例,发病时 治疗后1月 治疗后3月 治疗后6月,病症程度指数0-10 8.21.3 5.82.7 5.42.6,跳跃离地时间 27177 28573 31965 32863,举力kpm 6618 7927,步行距离m 571616 586448 974704 1052759,Eskola,1989,腰椎管狭窄患者应用sCT治疗,117,应用降钙素治疗椎管狭窄,适用于老年患者而又无手术指征者,抗感染、抗水肿、止痛,通过抑制 PG 合成，起抗感染作用,118,应用降钙素治疗椎管狭窄,改善血供，调控血流,减少静脉淤滞,对硬膜外软组织有潜在血管扩张作用,改善神经血供，增加步行距离,119,降钙素治疗股骨头坏死,Santori(1983) 治疗19例取得疗效,预防微骨折,防止股骨头塌陷,阻止破骨细胞活动,利于骨质修复,120,运动锻炼,采用何种药物，均不要无视运动锻炼,为提高锻炼获得的骨量，应提高负荷水平,根据个体情况制定适宜锻炼强度和时间,评估锻炼效果时，BMD 决非仅有指标，应考虑骨强度，包括综合肌力及关节活动度,即使轻微运动也能增加反响灵敏度，防止摔跌，对预防骨折有一定好处,121,外科治疗,骨质疏松性骨折的外科处理,安放内固定植入物或人工关节者给予 CT或 BP 可防止局部骨质疏松，防止松动,对压缩性椎体骨折或脊柱有后突畸形者可施行椎体成形术vertebroplasty) 或后凸成形术 (kyphoplasty),122,椎骨成形术,经皮椎骨成形术 percutaneous vertebroplasty, PVP),后凸成形术 (kyphoplasy),123,椎骨成形术适应证,中度OP性椎体骨折，长期伴慢性疼痛而用一般药物又不能缓解者,有肺容量减少致限制性呼吸病或因腹部容量缩小致营养不良者,124,椎骨成形术禁忌证,椎体压缩严重，上胸椎,50%，腰椎,75%,伴有神经损伤及严重心、肺疾患者,125,椎骨成形术操作方法,在C形臂或CT监控下经椎弓根进入,少数椎弓根显影不清时，胸椎可采用椎弓根外途径，腰椎采用后外侧途径,126,椎骨成形术常用灌注剂,聚甲基丙烯酸甲酯 PMMA),羟基磷灰石或骨水泥 (HA),钙磷骨水泥 (CPC),127,钙磷骨水泥,最有开展前途的生物活性骨水泥,良好生物降解性,注入后椎体刚度比正常升高15%20%,易于注射，能渗透至整个骨折椎体,参加适当rhBMP固化后，形成微孔样结构，可加快骨重建速度或新骨长入,128,经皮椎骨成形术理论根底,骨水泥热效应致椎体内及其周围神经组织变性坏死，对疼痛的敏感性降低或消失,加固椎体，防止椎体进一步压缩,骨水泥单体对神经组织的毒性作用,129,经皮椎骨成形术,提供脊柱稳定，缓解疼痛,不能矫正压缩畸形,容易造成渗漏,使用受到一定限制,130,后凸成形术,沿导管放入可扩张球形气囊IBT),放出气体退出球囊后，低压下注入灌注剂，使其沿骨小梁扩散至整个椎体,增加椎体抗压强度达术前23倍,恢复椎体高度及正常力线,腰背痛、身体功能、活力及精神状态均有明显改善,131,132,133,134,降低破骨细胞活性，减少破骨细胞数目， 抑制骨吸收,有效降低骨折发生率,明显镇痛作用,优越的平安耐受性，鼻喷剂简单方便,鼻喷剂具有良好的效价比，经济实用,小结,135,谢谢！,136,