心血管疾病药物治疗新进展

,2015/5/23,0,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,中国医学科学院阜外心血管病医院心内科,卫生部心血管药物临床研究重点实验室,1,心血管疾病药物治疗新进展,&,临床合理用药,2,一,.,国内外心血管疾病新药研发进展,1.,国内外批准上市心血管新药简介,批准新药上市的研究分析,CFDA,批准在中国上市的相关心血管药品,(2010-2013),中国批准时间,名称,批准事项,适应症,2013.12,曲前列尼尔注射液,批准进口,肺动脉高压,2013.03,利伐沙班片,批准,进口,血栓及中风,预防择期髋关节或膝关节置换手术成年患者的静脉血栓形成,/,治疗,DVT,，预防急性,DVT,后的,DVT,复发和,PE/,预防非瓣膜性房颤成年患者卒中和全身性栓塞,2013.02,达比加群酯胶囊,批准进口,非瓣膜病的房颤,2013.01,阿哌沙班片,批准进口,用于髋关节或膝关节择期置换术的成年患者，预防静脉血栓栓塞事件（,VTE,）,2012.11,替格瑞洛片,批准进口,抗血小板：,ACS,2012.07,盐酸决奈达隆片,批准进口,用于有阵发性或持续性心房颤动病史的窦性心律患者，减少因心房颤动（,AF,）住院的,风险,2012.05,马尼地平片,批准生产,高血压,2012.04,艾力沙坦酯片,国产品种。本品仅申报新药证书，批准新药,证书,高血压,2011.09,托伐普坦片,批准生产（原料药为日本进口）,低钠血症,2011.08,阿利吉仑片,批准进口,高血压,2011.04,注射用重组人尿激酶原,批准生产,急性心梗溶栓,2010.04,左西孟旦注射液,批准生产,心力衰竭,3,跨国药企在华新上市品种,(,2012,-,2013,),企业名称,商品名,通用名,主要适应证,企业名称,商品名,通用名,主要适应证,辉瑞,泰阁,替加环素,抗生素,默克,捷诺达,西格列汀,/,二甲双胍,2,型糖尿病,艾乐妥,阿哌沙班,静脉血栓栓塞,诺科飞,泊沙康唑,预防曲霉菌念珠菌,赛可瑞,克唑替尼,ALK,阳性肺炎,依伴侬,依托孕烯植入剂,避孕,贝赋,凝血因子,IX (,重组,),B,型血友病,意美,阿瑞匹坦,止吐药,任捷,抗血友病因子,A,型血友病,福美加,阿仑膦酸钠,/ D3,骨质疏松,阿斯利康,倍林达,替格瑞洛,急性冠脉综合征,葆至能,依折麦布,/,辛伐他汀,高胆固醇血症,诺雷得,(,新剂型,),戈舍瑞林,前列腺癌,葛兰素史克,赛乐特,CR,帕罗西汀缓释片,抑郁症,赛诺菲,艾倍得,谷赖胰岛素,1,型和,2,型糖尿病,克韦滋,阿巴卡韦,/,拉米夫定,HIV-1,尼欣那,阿格列汀,2,型糖尿病,艾敏释,氟替卡松鼻喷剂,过敏性鼻炎,诺维乐,司维拉姆,慢性肾病,泰立沙,拉帕替尼,乳腺癌,拜耳,拜唐苹,(,新规格,),阿卡波糖,2,型糖尿病,百时美,-,施贵宝,艾乐妥,阿哌沙班,VTE,罗氏,雅美罗,托珠单抗,类风湿性关节炎,施达赛,达沙替尼,慢性髓性白血病,赫赛汀,(,新适应证,),曲妥珠单抗,HER2,阳性转移性胃癌,强生,善思达,棕榈酸帕利哌酮,神经分裂症,诺,华,诺适得,雷珠单抗,黄斑变性、黄斑水肿,力洛,普芦卡必利,慢性便秘,昂润,茚达特罗,COPD,勃林格,-,殷格翰,泰毕全,甲磺酸达比加群酯,预防卒中和全身性栓塞,达灵复,卡比多巴,/,左旋多巴,/,恩托卡朋,帕金森症,欧唐宁,利格列汀,2,型糖尿病,飞尼妥,依维莫司,晚期肾癌,礼来,欧唐宁,利格列汀,2,型糖尿病,百舒平,丁溴东莨菪碱,急性胃肠道、胆道,&,生殖泌尿道痉挛,，胆肾绞痛,希爱力,(,新规格,),他达拉非,勃起功能障碍,来源：,亚洲制药新闻,4,勃林格殷格翰,Pradaxa,新适应症获,FDA,批准,5,勃林格殷格翰,4,月,7,日宣布,FDA,已批准,Pradaxa,（达比加群酯）,用于已接受,5-10,天肠外抗凝剂（,parenteral anticoagulant,）治疗深静脉血栓（,DVT,）和肺栓塞（,PE,）,Pradaxa,新适应症的获批基于,4,项全球性,III,期临床研究（,RE-COVER I,RE-COVER II,RE-MEDY,RE-SONATE,）,研究评价了,Pradaxa,治疗,VTE,的疗效和安全性,既往,Pradaxa,已获,FDA,批准用于非瓣膜性心房颤动（,NVAF,）患者减少中风和全身性栓塞风险,达比加群酯具有口服、强效、无需特殊用药监测、药物相互作用少等特点,其成功上市是抗凝血药物研究领域的一项重大突破,2008,年欧洲和加拿大已批准达比加群酯用于防治急性静脉血栓（,VTE,）,Pradaxa,的竞争对手包括拜耳和强生公司的利伐沙班,施贵宝公司和辉瑞公司的阿哌沙班,该药是过去,50,多年来，获,FDA,批准用于该适应症的首个口服抗凝血剂,（来源：生物谷）,安进发布,PCSK9,抑制剂,Evolocumab3,期试验阳性结果,(1),6,结果显示其试验药物,PCSK9,抑制剂,Evolocumab,可明显降低他汀耐受患者的低密度脂蛋白胆固醇,(LDL),水平,GAUSS-2,研究,结果同时发布在了,NEJM,上,这项研究人选,307,名他汀耐受的高胆固醇患者,患者被随机分成四组，接受,Evolocumab,安慰剂,默沙东的依泽替米贝,或皮下注射,Evolocumab,进行治疗,Evolocumab,每两周用药一次，或每月使用一次最高剂量,试验的共同终点,12,周时，,LDL,胆固醇相较基线值的下降百分数,10,周和第,12,周时,LDL,胆固醇相较基线值下降的平均百分数。,结果显示,Evolocumab,治疗组相比依泽替米贝治疗组,LDL,胆固醇平均下降值在,37%,至,39%,之间,LAPLACE-2,研究招募了,1896,名原发性高胆固醇血症及混合型血脂异常患者,Evolocumab,（每两周用药一次，或每月一次最高剂量）与每天不同剂量他汀类药物合并用药，与安慰剂相比，,LDL,胆固醇从基线值平均下降,55%,至,76%,，与依泽替米贝相比，,LDL,胆固醇从基线值平均下降,33%,至,47%,。,周期为,52,周的,DESCARTES,试验由,901,名患有高脂血症及一系列心血管风险的患者参与，试验数据显示，,Evolocumab,用于有降脂治疗背景的患者，与安慰剂相比，,LDL,胆固醇平均下降,57%,MENDEL-2,试验由,614,名未使用他汀类药物的患者参与，试验数据证实，使用,Evolocumab,治疗三个月后，与安慰剂相比，,LDL,胆固醇下降,55%,至,57%,，与依泽替米贝相比，,LDL,胆固醇下降,38%,至,40%,RUTHERFORD-2,研究由,329,名杂合型家族性高胆固醇血症患者参与，试验数据显示，这款,PCSK9,抑制剂使,LDL,胆固醇下降,59%,至,66%,安进发布,PCSK9,抑制剂,Evolocumab3,期试验阳性结果,(2),7,安进表示,“,就这款药物的全球上市申报正与监管当局密切合作，希望将这一新的治疗选择带给血脂异常患者,”,该公司指出，今年将向美国提交,Evolocumab,的上市申请。这款药物预期与辉瑞处于后期试验的同类候选药物进行竞争,此外竞争者还有来自赛诺菲及其合作伙伴,再生元,的一款药物,分析师已预测如果获得批准，假定保险公司同意为这些药物支付,药物可能会产生至少,30,亿美元的年销售额,一些分析师认为，这些产品的成本要远远超过他汀类药物,三月初，,FDA,要求赛诺菲与,再生元确定,PCSK9,抑制剂试验药物,Airocuma,全球开发项目的试验,是否有神经认知不良事件发生,特别是在长期研究中,安进全球开发执行医学总监,Scott Wasserman,评论说,我们已非常非常仔细地检查了我们的数据,并将联合,FDA,继续仔细检查,我们尚未发现与,Evolocumab,与神经认知安全性有关,2003-2011,年新药临床研究成功率分析报告,来源：生物探索,Nat Biotech 2014, 32, 40-51,8,FDA,批准新药上市成功率分析,2003-2011,年,JAMA 2014,，,311,（,4,）：,368,美国耶鲁一项研究,采用,BioMed Tracker,数据库统计,2003-2011,年临床研究的成功率,数据覆盖,835,家制药、生物技术公司，共统计分析,4451,个新药，对应,7372,个适应症计数,与其它类似研究不同的是，该报告以适应症计数而不是简单地统计新药数量,X,期通过率计算方法：假如有,100,个药进入,II,期，,50,个通过,II,期进入,III,期，,20,个在,II,期失败而终止试验，,30,个仍在,II,期，那么,II,期通过率为,50/70=71.4%,临床研究总成功率计算方法：,I,期、,II,期、,III,期、注册四个阶段通过率相乘,9,FDA,批准新药上市概率,10.4%,（完成临床研究）,FDA,新药完成临床前研究进入临床研究有,10.4%,的概率能够上市,新分子实体的成功率,7.5%,生物制品的成功率有,14.6%,大分子的成功率约为小分子的,2,倍,肿瘤、,心血管药物,的成功率最低，主要体现在,III,期临床试验，但二者略有不同,心血管药物需要的样本量大、试验时间长，,II,期数据很难预测大样本、长期试验结果,肿瘤,II,期一般做应答率、无进展生存期，而许多抗癌药经常是无进展生存期显著改善，但产生耐药后迅速恶化,抗癌小分子、抗癌单抗的成功率高于心血管药物；抗癌蛋白,/,多肽、疫苗低,10,FDA,批准新药基于临床试验质量,/,孤儿药,FDA,药物审批标准弹性大,FDA,批准的基础阐述关键性药效试验临床试验,新获批的治疗药物的安全性和有效性能很好地被理解,监管的灵活性,允许采取特定的方式进行审批，包括能够快速批准用于危及生命疾病（如某些癌症）或那些没有有效治疗方案疾病（如罕见病）的可能有效疗法,批准可不需要被认为是评估金标准的昂贵、耗时的随机、双盲、对照试验,FDA,批准新药所基于的临床试验质量因适应证不同而存在很大差异,随机化,(89.3%),、盲法,(79.5)%,、活性对照或安慰剂,(87.1%),、终点（,45.3%,）,适应证使用的是临床转归（,33.3%,）、适应证使用的是临床量表（,17.9%,）,这些试验的特征因治疗或适应证特性而异，如治疗领域、治疗预期持续时间、孤儿药及加速审批,适应证获批的唯一依据是使用替代终点作为主要转归的关键性试验,11,从,FDA,审批看新药研发趋向,（来源：医药观察家）,12,2012,年,39,种,2013,年,FDA,批准了,30,种新药,维持历史平均水平,由,Gilead Sciences,推出的首个无需使用干扰素便可以用于治疗,HCV(,丙型肝炎,),的口服小分子药物,Sovaldi,，,被包括,Evalutepharm,在内的多家分析机构预测将成为超级重磅炸弹,2013,年批准药物中的亮点还包括九种新的抗癌药物,(,其中三种为生物制剂,),和第一个组织注射的反义核苷酸药物。在这些获批药物背后，或也透露出值得药企考虑的研发方向,个性化药物近年来持续成为关注重点,13,2013,年有许多药物配合着相应的诊断先后被,FDA,批准,与,Genentech,公司生产的非小细胞肺癌的药物,Tarceva,配合使用诊断方法,2013,年,FDA,又进一步扩大了可以把,Tarceva,作为治疗非小细胞肺癌前线药物的检测方法,自勃林格殷格翰的酪氨酸激酶抑制剂,Gilotrif,，被批准用于治疗表达,EGFR,特异性变异的（肿瘤）转移性疾病，这种,EGFR,特异性变异占非小细胞肺癌病人数的,10%,这个药物被批准与,Qiagen,公司的,EGFR RGO PCR,筛选试剂盒配合使用,未来会有更多的个性化治疗药物获得批准,同时也意味着如果具有与之相关的诊断方法,具有生物标志物几乎成为了加快新药批准的先决条件,瞩目创新型小分子药,14,2013,年，部分引人注目的小分子药获得了,FDA,的批准,Biogen Idec,公司的,Tecfidera,可口服用于治疗复发型的多发性硬化制剂,具有更好的安全性和更小的使用限制,因此，,Tecfidera,极具成为重磅炸弹药物的潜力,用于治疗肺动脉高血压类药物也在,2013,年集体大放水,拜耳的,Adempas,、,Actelion,公司的,Opsumit,、,Maryland,公司的,Orenitram,分别获得批准,这几种药物都通过不同的途径来达到舒缓血管壁压力的效果,“,突破性药物,”,的突围,15,孤儿药物快速通道,获得突破性药物标示显然更为有力,2013,年在全部超过,100,种申请药物中,有四分之三的药物获得了,FDA,授予的突破性药物的标示,目前,FDA,正在拓展艾滋病和肿瘤这两个治疗领域,FDA,希望能够进一步提高，以解决耐受性方面的问题,有许多在神经性疾病和抗感染药方面突破性工作也正在推进中,下一步，,FDA,希望能够拓展治疗的领域和药物的使用需求,生物仿制品的低迷,16,2013,年美国进入了生物仿制品冰河期,相关的立法活动在国家层面却不断升温,这种反差的核心焦点是可替代性的问题,每种生物仿制品和另外一种或者和原创药之间的可替代性都需要单独的判定,针对于分子非专利药,多种非专利药可以达到同原创药相同的效果,他们可以互相替代,在可替代性的争论不断升级中,很少有生物仿制品方面的研究中新药（,INDs,）申请提交到,FDA,生物仿制品的研究中新药的数目远远没有达到饱和,欧洲药监局（,EMA,）从,2006,起已经批准了不少于,20,种生物仿制品,人生长激素、粒细胞集落刺激因子、红细胞生成素和肿瘤坏死因子,-,抑制剂,欧洲范围的生物仿制品监管不会触及到可替代性的问题，它把决定权下放到各个成员国,至少,14,个欧洲国家，包括法国、英国和意大利，有专门的标准用来限制或禁止知名产品的生物仿制品的替代,FDA,评审变化带来曙光,17,2013,年里程碑事件是第一个和第二个生物仿制品单克隆抗体在,11,月和,12,月分别获得了批准,它们的原型药物是由默克和强生共同推出的重磅药物,Remicade,。由于这个原研药具有高分子量、复杂分子结构，高变异性的翻译后修饰和复杂的生产过程等特点，决定着它的生物仿制品研发一直面临着巨大的挑战,最终韩国的,Celltrion,公司的,Remsima,和伊利诺斯州的,Hospira,公司的,Inflectra,获得了成功，并顺利得到批准,2013,年里，,FDA,对于生物仿制品的评审也在发生着改变,FDA,现在愿意去讨论对于生物仿制品的临床实验必要条件的替代方案,业内对,FDA,的观点在慢慢的发生转变,不论是审批环境还是审批方法,FDA,都有了明显的改善,不再认为,FDA,是一股负面的力量,看到了,FDA,在批准药物方面一直作出的努力,欧盟将通过立法使临床试验更加透明,（来源：丁香园）,18,欧洲议会批准新的措施,(,于,2016,年生效,),强制要求制药企业及学术研究者发布他们所有的欧洲临床试验结果，包括阴性研究结果,详细的总结（全部的临床研究报告）要在欧盟公共数据库中发布,对不符合要求的试验予以罚款,该法规也将促进临床试验的跨界合作,有利于改善罕见疾病的研究,“这一法规将使临床试验更加透明，为患者带来希望。新的法律使得跨界临床试验更容易实施，也将为欧洲数百万的罕见病患者带来希望。”,立法在提高透明度的同时,尊重保护个体患者数据及商业机密信息的需要,“尊重病人隐私及监管决策的完整性，激励企业在生物医学研究领域进行长期投资”是至关重要的,小结：,对应临床诊疗和药品研发被新技术颠覆,19,在竞争激烈的时代，创造出真正的产品差异化越来越困难，特别是在产品上市前阶段,:,更快,更简单,(,复方药,),更好,产品定位更清晰,新技术推动成本下降,质量保证,颠覆性新技术应用到的地方是一些传统的老系统，这些系统太过死板、太过专有而且不是开源的,需要数据联通作为一种运用数据的能力，大数据,医院只要它们能适应改变，同样也能做得好,让很多人直接参与诊疗，医药个体化的升华,PI,的重要性、能力、水平：,个人位置、适应、知识、经验,被认可力、领导能力、竞争能力、沟通能力,转化医学掌握、应用的能力和水平,20,二,.,心血管药的临床合理用药,1.,心血管药物临床研究的思考,2.,个体化临床用药,“理解新药获批基于的临床试验证据，对于患者和医生选用这些药物而言非常重要”,_,JAMA 2014,，,311,（,4,）：,368,美国耶鲁一项研究,试验价值,临床试验过程,安全、有效,药物价值,医学价值,1.,心血管药物临床研究的思考,21,22,关注临床研究新技术、新方法,新药研发早期发现其安全性问题显得非常重要,由于方法学的限制，目前安全性问题只有当研发进入临床试验阶段、甚至是产品上市后才可能被发现,研发药物的不良反应往往导致高成本的研发失败，甚至上市产品的召回,传统的动物毒性实验在发挥保障临床试验受试者的安全的作用,但这些试验耗时、耗力且需要大量的试验产品，且不能预见最终导致研发失败的一些特异性的安全性问题,临床试验尽管进行的很充分也很广泛,但也经常不能准确地预见一些潜在的安全性问题，其原因可能是这些安全性问题并不常出现，更有可能的则是临床试验的受试者的代表性并不显著,在有效性的预见上，目前常用的动物实验也乏善可陈,而新的生物医学进展，包括生物工程组织、细胞及基因治疗、纳米科技、新生物材料、个性化药物治疗等，要想尽快进入临床应用则需要新的产品研发工具和标准,推动医疗健康行业最重大的颠覆性变革,23,人类基因治疗将因此变得更简易,探究疾病基因根源找新标靶药,CRISPR/Cas9,技术推动基因组学工程研究,新技术将带领研究人员，从动物实验的基本研究，发展至人体细胞和组织测试，甚至临床实验,信息技术的存在变革性意义,即将到来的颠覆性技术,医疗价格将会下降,效率会被追逐,浪费将得以消除,更好的医疗服务提供商,病人们将获得更多的好处,巨大的价值和巨额的节约,非个体化临床试验,个体化临床试验,决定用法和剂量,根据平均值决定效应和,ADR,根据病人的药物代谢能力（如,CYP2C9, 2C19. 2D6, 3A,等）优化每一病人的剂量和用法,决定对照样本量,根据样本数及计算方法决定,根据相关遗传信息可选择合适样本量， 反应率也可提高,不良事件风险,不明不良事件发生风险,可根据致不良事件的基因信息和减少剂量避免不良事件发生,医疗费用,因无反应者用药而提高费用,可减少，因预先排除预计无反应个体而能减少对照样本数（药物进入市场后不用于无效个体）,临床试验费用,正常花费,因为遗传分析会暂时增加费用,受试者征集难度,必须征得受试者同意,还必须征得受试者对检查和应用遗传信息的同意,2.,临床试验：非个体化,vs,个体化,Effectiveness of drugs:,Danger of drugs:,6.7% of patients,in hospitals,experience serious drug reactions,Old Paradigm:,New Paradigm:,Future Paradigm:,口服抗凝药物,Direct Thrombin Inhibitors,Dabigatran,AZD-0837,Factor Xa,Inhibitors,Rivaroxaban,Apixaban,Edoxaban,BetrixabanEribaxaban,Idraparinux (SQ),LY517717,YM150,TAK-442,Fibrinogen,Fibrin,IIa,II,Xa,TF/VIIa,X,IX,IXa,VIIIa,Warfarin,Sites of Action,II,VII,IX,X,新抗凝药物缺点,一天两次口服,(,依从性、效应,),根据肝肾功能调节,其它不良反应（如胃肠道反应）,药物相互作用,长期安全性,无人工假体适应症,无拮抗剂,价格,大型,临床研究,基因指导模型,预测剂量,基因组学,简单公式,预测剂量,华法林上市,1948,1970,1990,2000,2010,1948,1970,1990,2000,2010,华法林剂量预测研究,EUROPE,ASIA,S. AMERICA,USA,研究,主要终点,基因分型指导组,对照组,调整后组间差异,%(95% CI),PValue,EU-PACT(n=437),12,周内,INR,在治疗范围内的时间百分比,67.4%,60.3%,7 (3.3 - 10.6),.001,COAG(n=1022),4,周内,INR,在治疗范围内的时间百分比,45.2%,45.4%,0.2 (3.4 to 3.1),.91,EU-PACT,研究,COAG,研究,血压,GWAS,研究结果解读,Ehret GB, et al. Eur Heart J. 2013; 34:951-961,GWAS,研究发现并初步验证,43,个与血压关联的基因变异位点,血压全基因组关联研究,(GWAS),揭示了一批与血压相关联的常见基因变异，新的基因变异还将陆续发现,这些基因变异位点对血压水平的作用很小,不同人种,(,欧裔、亚、非洲）存在共同的及人种特有的基因变异,多数变异位点所在区域内的基因功能与已知,BP,调节功能无关或功能不明,GWAS,发现的基因变异无法完全解释遗传因素在血压调节和高血压发生中的作用,致病基因变异的功能有待阐明，但难度很大，有望发现未知的高血压易感基因,GWAS,揭示的血压遗传机制仅为冰山一角，基因组学研究在高血压,/CVD,的预测、预防、个体化治疗等方面有十分诱人前景，但进入临床应用还有相当长一段路要走,33,