激素和免疫抑制剂在肾小球肾炎中的应用

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,免疫抑制药物在肾小球疾病中的应用,1,肾小球疾病发病机制,肾脏组织,血液循环,机体清除,原位免疫,复合物形成,(,In Situ,),循环免,疫,复合物沉积,(,CIC,),抗原(,Ag,),+,抗体,(,Ab,),Ag-Ab,复合物,+,补体,Ag+Ab+C,复合物,Fc,受体,C,3,受体,单核细胞,吞噬系统,肾小球,细 胞,免疫复合物动态变化及致病原理,2,抗原,外源性：药物/食物/微生物/原虫,内源性：胞浆/胞膜/胞核/免疫球,蛋白/肿瘤/肾小球小管,抗体,IgG,、IgA、IgM,免疫复合物,In situ,/,CIC,+,组织沉积, 启动炎症反应 释放炎症介质,组织损伤,(,肾炎/血管炎),3,糖皮质激素在肾小球疾病中的应用,抗炎作用：,抑制感染或非感染炎症,抑制炎性细胞向炎症部位移动，阻止炎性介质(缓激肽、组,织胺、慢反应物质、补体等)发生反应，稳定溶酶体膜等,免疫抑制作用：,药理剂量激素影响多个免疫反应环节,抑制巨噬细胞的吞噬功能，降低网状内皮系统清除颗粒,的作用，溶解淋巴细胞，降低自身免疫性抗体水平,抗毒作用：,对抗内毒素对机体的损害,抗休克作用：,对中毒、低血容量、心源性休克效果好,代谢影响：,升高血糖，蛋白分解代谢增加,血液系统影响：,全血细胞增加，缩短凝血时间,4,糖皮质激素在肾小球疾病中的应用,阻止抗体生成,清除或封闭已生成的抗体,阻断炎性介质的作用,5,糖皮质激素在肾小球疾病中的应用,血浆半衰时间(h),生物半衰时间(h),抗炎作用,水钠潴留,抗炎等效剂量,(mg),氢化可的松,可的松,强的松,强的松龙,甲基强的松龙,地塞米松,倍他米松,0.5,1.3-2.0,1.0,1.9-3.5,1.3-3.1,1.8-3.5,5.0,+,8-12,8-12,18-36,18-36,18-36,36-72,36-72,1.0,0.8,4.0,4.0,5.0,25.0,25.0,1.0,0.8,0.8,0.8,0.5,-,-,20,25,5,5,4,0.75,0.75,不同激素类药相对效价及等效剂量,6,8 AM,4 PM,12 Mid,8 AM,4 PM,12 Mid,8 AM,4 PM,12 Mid,8 AM,皮质醇昼夜节律,隔天,甲基强的松龙,隔天,地塞米松,正常,生物,18 - 36 h,生物,36 - 54 h,7,糖皮质激素在肾小球疾病中的应用,长效类：,对体内类固醇的分泌产生强烈抑制，持续48小时以上。,长期使用时会导致肾上腺的萎缩，肾上腺功能的丧失，增加症状改善后撤药的危险和疾病的反跳,一旦患者出现应激或突然停药，由于自身被抑制的HPA轴不能恢复功能而分泌糖皮质激素，將出现临床上的“肾上腺危象”，危及生命。,短效类：,生物半衰期短，水钠潴留较明显,中效类：,清晨顿服，恰好接近皮质激素分泌的高峰，因而对外源性激素的负反馈最不敏感，对肾上腺皮质抑制最少,一般均使用,中效类激素,治疗肾小球疾病,强的松、强的松龙(有肝功能损害者应选用)和甲基强的松龙。,8,糖皮质激素在肾小球疾病中的应用,禁忌证：,抗菌药物所不能控制的细菌或真菌感染,症状明显的消化性溃疡病,新近胃肠吻合术,精神病,产褥期,角膜溃疡,严重骨质疏松症,充血性心力衰竭、糖尿病、急性感染、孕妇慎用,对具体病人，如有使用激素的禁忌证，仍需考虑,疗效及不良反应之比,必须使用激素者，,仍应使用激素,，而同时给予禁忌症相应处理，使其不良反应尽可能减轻,9,糖皮质激素的用法和用量,肾病综合征：首量要足，减量要慢，维持要长,起始足量：,强的松 1 mg/kg/d，8-12周,期间不得减量，包括蛋白尿阴转者,缓慢减量：,足量治疗后每2周左右减量10%（有些单位,每周减量为原先每日剂量的10）,，2030 mg/d后减量更,慢,小剂量：成人约为每日0.5mg/kg,隔日晨顿服,剂量愈少，减量愈慢,长期缓解：,以最小剂量,(,10 mg/d,),维持6-12,个月，,甚至终生服药,10,冲击治疗,用于重症和进展迅速疾病，快速纠正严重免疫炎症反应。,优点是不抑制HPA轴，也不产生骨质疏松。,适应症:,原发性：急进性肾炎(型、型、型),继发性：,甲强龙冲击治疗方案：,7,15mg/kg/d（一般5001000mg/d）3 d,间隔7天继续第2、3个疗程,（我院1g 3-5天）,糖皮质激素的用法和用量,11,糖皮质激素的副作用,感染,消化性溃疡,水电解质失调,水、钠潴留、高血压、心衰,低血钾,增加钙磷排泄，减少钙的吸收，长期大量引起骨质疏松、自发性骨折和无菌性股骨头坏死,神经精神症状 ：激动、失眠、精神病,抑制生长发育：小儿长期应用激素者,类似肾上腺皮质功能亢进症 ：向心性肥胖、满月脸、痤疮、紫纹、多毛、无力,代谢：,糖尿病：激素能促进糖原异生，降低组织对葡萄糖的利用,氮质血症、负氮平衡：促进蛋白质分解而抑制其合成对下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统的抑制作用,白内障、青光眼、伤口愈合不良、血栓形成症和栓塞症、多汗和夜汗，以及月经失调,12,细胞毒类药物,常及激素同时应用,目的,可能减少激素的用量和疗程，从而减少激素的副作用,对激素治疗无效，经激素治疗不能完全缓解者，或激素依赖型或反复发作型，加用之有可能得到缓解,13,常用的免疫抑制药物,环磷酰胺,硫唑嘌呤,环孢霉素A,FK506,霉酚酸酯,雷公藤,苯丁酸氮芥,14,环磷酰胺（CTX）,经肝脏细胞色素P450作用后氧化为具有活性的4-羟基CTX、氯乙基和醛磷酰胺,烷化剂,作用于C2期即DNA合成后期、有丝分裂前期。通过抑制细胞DNA合成、干扰细胞增殖杀伤免疫细胞，阻止其繁殖而抑制免疫反应。,主要杀灭B细胞，降低B淋巴细胞的功能，抑制抗体形成,还能抑制T细胞,15,环磷酰胺（CTX）,早期副作用,严重的,骨髓抑制,：血白细胞减少多在用药过程中的10-14天出现，但在停药2周后常可恢复,感染,出血性膀胱炎,：及剂量呈正相关,脱发,：50，停药后会恢复,消化系统症状,：恶心，呕吐，肝功能损害,过敏,远期副作用,睾丸生精能力损害,：与本药的疗程长短呈正相关,剂量应少于每日3mg/kg，疗程90天，累积剂量应25g,16,环磷酰胺（CTX）,每日2-3mg/kg,累积总剂量,150mg/kg,CTX,间歇静脉滴注治疗,8-10mg/(kg次),每2-4周一次,用药后1-2周检查血白细胞、血小板计数、肝功能,如血白细胞3109/L，应减少本药的剂量或暂停使用,17,硫唑嘌呤,抗核酸合成代谢药,抑制DNA、RNA蛋白合成，抑制基因复制，主要抑制T淋巴细胞,单用本药对大多数肾小球疾病效果不佳,主要用于维持性治疗,每日剂量为50-100mg,18,硫唑嘌呤,副作用,对骨髓抑制作用比对淋巴细胞强，WBC、PLT减少,肿瘤,消化系统：肝毒性、阻塞性黄疸（可皮肤瘙痒）、胰腺炎。小于2mg/kg/d安全。停药后最多6月恢复。,脱发,少见：过敏性关节炎、间质性肾炎或肺炎,19,霉酚酸酯 （MMF）,抗代谢免疫抑制剂,霉酚酸的前体，霉酚酸是嘌呤合成途经限速酶单磷酸次黄嘌呤脱氢酶的可逆、非竞争性抑制剂,选择性地抑制T淋巴细胞增生和B淋巴细胞增生,抑制肾小球系膜细胞增生,抑制血管粘附分子，对血管炎症亦有较好的抑制作用,原发性肾炎中主要用于难治性肾病综合征（MCN、MesPGN、MN、FSGS,需联合糖皮质激素,剂量为1.5g/d,个别体重超大或病情严重者可予 2.0g/d,每天分两次空腹服用,在 肾 功 能 损 害 时,GFR15mg/kg/d时可肝细胞坏死，ALP升高。停药后可恢复。,神经毒性,：最常见不自主手细微震颤，为过量的一个标志。有时可手掌和足底灼烧感，意识障碍（嗜睡）和抽搐（抽搐、癫痫样大发作或小发作）少见，可有。术后12月内或5mg/kg/d少见。,免疫抑制过度,：感染和肿瘤并发症相对AZA较轻。CsA偶可引起溶血性贫血。,代谢,：5高1低：高血压、高血糖（对胰岛细胞毒性）、高血脂、高尿酸（分泌减少）、高血钾（醛固酮减少和肾小管对ALD反应性减低）、低血镁（排Mg过多）,其他,：多毛症，面部、上肢、躯干多见。牙龈增生，多应用3月以上,23,环孢霉素A (CsA),血药浓度,CsA,肝内代谢,免疫抑制作用,毒性,药物,抗生素（大环内脂类，酮康唑）、钙拮抗剂（异搏定、合心爽）、激素（糖皮质激素、男性激素）、甲氢米胍,增加药效率,灭吐灵,抗生素（RFP、INH）、神经科用药（苯妥英钠、苯巴比妥）,-,-,（增加毒性）,对肾毒性药物如,抗生素（二性霉素、氨基糖甙类、TMPco）、NSAIDs、造影剂,药物相互作用：,及P450酶系统有关,24,FK506,结构及CsA不同，作用类似，配体是FK结合蛋白，作用比CsA强100倍,主要用于MN,副作用较CsA少,糖尿病发生率高,无多毛，可毛发脱落,25,雷公藤多甙,抗炎作用,非特异免疫抑制作用,抑制白介素22(IL-2)的产生及其受体效应,诱导淋巴细胞凋亡,干扰淋巴细胞的生活周期,抑制核因子B (NFB )的活性,有一定的抗炎作用,20mg tid(1mg/kg/d),，也有1.5-2mg/kg/d,多用于蛋白尿不大的慢性肾炎,（24小时尿蛋白尿1-3g）,诱导缓解后的,维持治疗,(15-20mg/d),26,雷公藤多甙,副作用,肝脏损害,粒细胞减少,长期应用可导致肾间质纤维化,生殖系统,育龄妇女服用半年后约50%以上患者闭经，闭经及用雷公藤多甙的总剂量明显相关,总量小于2g者闭经发生率约为5.5%,而总量达8g以上时闭经发生率则高达95%,影响精子生成,表现为精子减少或无精子症,但对精原细胞影响不大,一般停药后,生殖系统功能有望恢复,一般于用药6个月后停药或换用其它药物,27,苯丁酸氮芥,机理及环磷酰胺相同,国内、我院少用,28,难治性原发性肾病综合征,定义：,微小病变及系膜增生性肾炎中激素依赖或抵抗型；,膜性肾病、局灶节段肾小球硬 化及膜增生性肾炎中激素抵抗型,激素依赖,：应用皮质激素有效，但撤药过程中复发2次或以上，或停药2周内复发,激素抵抗,：应用泼尼松或相当于泼尼松 1mg/kg/d 以上达8周以上无效,经常复发,：最初缓解后6月内复发2次或1年内复发3次,29,微小病变肾病,我院：,足量激素8W，减量慢，开始10mg/M，30mg/d以下5mg/M，10mg/d以下维持1年,复发：足量激素，待蛋白尿转阴后3d可改40mg/1.73m2 qd6W,难治性：病理错误？,CTX,CsA（激素减到0.5mg/kg/d）经济允许,易木兰、骁悉 效果欠佳?,30,MN,我科：相当积极？,NS,肾功能减退、HTN、小管间质病变重,老年、男性,足量激素+CTX,半量激素+CsA,MP冲击：1g/d3d，Pred0.4mg/kg/d27d，随后用瘤可宁（意大利方案）疗效？,对非NS的MN患者一般仅ACEI/ARB治疗,31,FSGS,Pred 1.0 mg/kg/d2,月，后缓慢减量，总疗程6M。如无效，考虑抵抗,难治性NS：,一线：CsA,二线：CTX、瘤可宁,我科：,对原发性FSGS，一般采取足量激素+CTX或半量激素+CsA,32,MPGN,50,10年内ESRD,激素、CsA、FK506治疗效果不佳,非NS者ACEI/ARB等治疗,肾病范畴蛋白尿、肾功能减退、肾间质病变免疫抑制治疗,我科：积极？,33,IgAN,我科：根据病理+临床,II级：蛋白尿1.0g，足量激素，细胞毒药物使用有争议,NS一般给予足量激素，细胞毒药物,IV级：足量激素+CTX（此时不管蛋白尿多少，不考虑生育问题）？,V级：不治疗,新月体肾炎，相应治疗,34,RPGN,MP,冲击,CTX,PE,35,36,