第四和五章药物相互作用

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,第四和五章药物相互作用,药物相互作用：,同时或相继使用两种或两种以上药物时，其中一种药物作用的强度、持续时间甚至作用性质受到另一种药物的影响而发生明显改变的现象。,定 义：,影响,：有益、无关、有害,侠义的药物相互作用指两种或两种以上药物在患者体内共同存在时产生的不良影响,产生相互作用有时单向，有时双向,体外药物相互作用：,配伍禁忌,体内药物相互作用：,在体外配制药物时，药物与药物、药物与辅料、药物与溶媒之间发生的,理化反应，,第一节 药物在体外的相互作用,本类反应多发生于液体制剂，如在静脉输液中或注射器内。,1.,可见配伍变化：可出现,混浊、沉淀、变色、结晶，,例如磺胺嘧啶钠与葡萄糖,2.,不可见配伍变化：包括水解反应、效价下降、聚合变化，肉眼不能观察到的直径,50um,以下的微粒等潜在的影响药物对人体的安全性和有效性。例如，氨基酸注射液不能加入任何药物,一、分类,不宜选用氯化钠注射液溶解的药物：,红霉素、两性霉素,B,、氟罗沙星等,不宜选用葡萄糖注射液溶解的药物：,青霉素、头孢菌素、苯妥英钠、阿昔洛韦等,二、常见注射液配伍变化的原因,1.,沉淀,注射液溶媒组成改变：,因改变溶媒的性质而析出沉淀，某些注射剂内含有非水溶剂，目的是使药物溶解或制剂稳定，若加入水溶液中，析出沉淀,如氯霉素注射液（含乙醇、甘油等）加,5%,葡萄糖注射液或生理盐水中，可析出氯霉素沉淀,二、常见注射液配伍变化的原因,1.,沉淀,电解质的盐析作用：,主要是亲水胶体或蛋白质药物自液体中被脱水或因电解质的影响而凝集析出,如两性霉素,B,注射剂与生理盐水合用可盐析作用而出现沉淀,二、常见注射液配伍变化的原因,1.,沉淀,pH,改变：,pH,改变时，药物的溶解性也会发生改变，通常会导致药物的析出,如,5%,硫喷妥钠,10mL,加入葡萄糖注射液,500mL,中产生沉淀（,pH,下降）,二、常见注射液配伍变化的原因,1.,沉淀,形成络合物：,头孢菌素类与钙、镁等金属形成难络合物析出沉淀,二、常见注射液配伍变化的原因,2.,变色,由于化学反应导致,新的有色物质,产生而引起。,酚类化合物、水杨酸及其衍生物以及含酚羟基的药物如肾上腺素与铁盐发生络合作用，或受空气氧化都能产生有色物质,维生素,C,与氨茶碱、多巴胺等合用均可导致颜色改变,二、常见注射液配伍变化的原因,3.,产气,碳酸盐、碳酸氢盐与酸类药物配伍，铵盐与碱类药物配伍均可产生气体,二、常见注射液配伍变化的原因,4.,效价下降,某些药物在水溶液中不稳定，易分解失效，如与其他药物合用，分解加速，活性下降,乳酸跟加速氨苄西林的水解，氨苄西林在乳酸跟的复方氯化钠注射液中，,4,小时效价损失,20%,二、常见注射液配伍变化的原因,5.,聚合反应,1%(W,V),氨苄西林的储备液，放置期间除发生变色、溶液黏稠外，还能形成沉淀，是形成聚合物所致,三、注射液配伍变化的预测,第二节 药动学方面的相互作用,一、药物吸收过程的相互作用,消化液的pH值影响药物的溶出与解离，从而影响药物吸收。,一、药物吸收过程的相互作用,在胃中，巴比妥类容易吸收，加服NaHC03，提高了胃内的pH值，使巴比妥类药物解离增加，吸收减少。,同样，虽然阿司匹林在胃中解离少，但很难溶解，对胃刺激也大，适量加用NaHC03 ，可以增加阿司匹林的溶解，可促进药物吸收。,如四环素类能与铁(FeS04、钙、镁、铝等络合），形成难溶的络合物，使四环素的吸收减少。,氢氧化铝凝胶可影响地高辛、乙胺丁醇、氯丙嗪等的吸收,3,.吸附,活性炭、氢氧化铝、白陶土,、阴离子交换树脂如考来烯胺、考来替泊有较强的吸附作用，,能吸附药物减少它们的吸收,白陶土,活性炭,4,.胃肠道功能改变,解痉药如阿托品、澳丙胺太林(普鲁本辛)抑制肠蠕动，,药物起效慢，,药物吸收完全;,而甲氧氯普胺、多潘立酮等胃肠动力药或泻药,，药物起效快，,缩短药物在消化道停留时间，使药物吸收不完全。,5.,食物,利福平、异烟肼和左旋多巴等可因进食而吸收缓慢，但对药物吸收总量未有影响,螺内酯与普通早餐同服，吸收高于空腹,某些脂溶药物，如灰黄霉素与高脂肪的食物同服，可明显增加吸收量,6.,肠吸收功能,新霉素、对氨基水杨酸和环磷酰胺等能损害肠黏膜的吸收功能，引起吸收不良,新霉素与地高辛合用时，后者吸收减少，血浆浓度降低,对氨基水杨酸能使利福平血药浓度降低一半,7.,其他因素,消化液是某些药物吸收条件,硝酸甘油舌下含服，同服抗胆碱药，唾液分泌减少而使硝酸甘油降效,局麻药加缩血管药,影响酶,27,二、药物分布过程的相互作用,竞争蛋白结合部位,当同时应用多种药物时，它们有可能在蛋白结合部位发生竞争，使某一药被置换出来变成游离型，加大了游离型的比例，可能加大了该药的毒性。,改变组织分布量,28,主要表现在药物与血浆蛋白结合的竞争,洋地黄类药物血浆蛋白结合率很高，安全范围又小，容易出现中毒。与维拉帕米、胺碘酮、奎尼丁等容易导致洋地黄中毒现象。,与相同组织结合的药物会因为相互竞争而使血药浓度增高。,三、药物代谢过程的相互作用,酶诱导,酶抑制,酶诱导也叫酶促作用，是指有些药物可以使肝药酶合成加速或降解减慢的作用。,酶诱导作用会使药物代谢加快，半衰期缩短，血药浓度降低，药效减弱。,苯巴比妥、苯妥英钠、乙醇等称为酶诱导剂,酶抑制,是指可以使肝药酶合成减慢或降解加速的现象。,氯霉素、异烟肼均可产生酶抑制作用，被称为酶抑制剂,食物中的酪胺在吸收过程中被肠壁和肝脏的单胺氧化酶所灭活，因而不呈现作用。在服用单胺氧化酶抑制剂期间若食用酪氨含量高的食物如奶酪、红葡萄糖等，被吸收的酪氨不经破坏大量到达去甲肾上腺素能神经末梢，引起去甲肾上腺素大量释放出来，产生高血压危象,MAOI,的药物品种,抗菌药,:,异烟肼、呋喃唑酮、酮康唑、灰黄霉素,;,降压药,:,优降宁,;,抗抑郁药,:,苯乙肼、溴法罗明、托洛沙酮、异唑肼,(,闷可乐,),、苯环丙胺、吗氯贝胺、司立吉兰,;,治疗帕金森病药物,:,左旋多巴,;,抗癌药,:,甲基苄肼等。,静脉滴注普鲁卡因进行全身麻醉期间，加用骨骼肌松弛药琥珀胆碱要慎重，二者均被假性胆碱酯酶代谢灭活，影响琥珀胆碱水解，加重对呼吸肌的抑制作用,外周多巴脱羧酶：左旋多巴+卡比多巴,四、药物排泄过程的相互作用,通过同一个转运系统转运的药物合用时，则可产生竞争抑制。,如丙磺舒与青霉素合用时，可减少后者的排泄，提高其血药浓度，增加其作用。,水杨酸类和另一些非甾体抗炎药可增加甲氨喋呤的毒性,38,肾小球滤过 结合型药物不能通过肾小球滤过膜，游离型药物，分子大小适当者可经肾小球滤过膜进入原尿。,肾小管分泌 有酸性药物载体和碱性药物载体，当两种相同载体的药物并用，可出现竞争抑制。,肾小管重吸收 影响因素有药物的脂溶性、解离型与不解离型比例以及肾小管滤液的pH值。,2.,影响肾小管重吸收,给予使尿液酸化的药物如NH4 Cl或碱化的药物NaHCO3，可以改变尿液的pH值。,尿液碱化后，使尿中酸性药物增加;酸化后，碱性药物的解离度增加，不利于重吸收而排出增多。,如巴比妥类中毒解救的方法之一，就是给予NaHC03，使尿液碱化，巴比妥类解离增多，重吸收减少，排泄加快。,3.,改变肾脏的血流量,肾脏的血流量部分受到肾组织中扩血管的前列腺素生成量的调控，有报道指出，如果这些前列腺素的合成被非甾体抗炎药抑制，则锂的排泄量会降低并伴有血清锂水平的升高,41,能用一种药物就不要用两种药物！,第三节 药效学方面的相互作用,药效学方面的药物相互作用是指一种药物增强或减弱另一种药物的药理作用或药物效应，而对血药浓度没有明显影响,在药效学方面，药物可通过对靶位的影响，作用于,同一,生理系统或生化代谢途径或改变药物运送机制，或改变电解质平衡等多种方式产生作用。,一、协同作用,药理作用之间的相加,药物治疗作用和其他药物副作用相加,协同或相加作用,药物之间的协同或相加作用既有好的一面-,疗效方面,，也有不好的一面-,毒性，不良反应方面,。,疗效方面,青霉素,与,氨基糖甙类,原理：青霉素为繁殖期杀菌剂（快速杀菌剂），氨基糖甙类为静止期杀菌剂（慢效杀菌剂）。两者合用有互补作用。,协同或相加作用,疗效方面,左旋多巴,与,多巴胺脱羧酶抑制剂（卡比多巴）,合用后疗效,，副作用,。,磺胺类,与,甲氧苄啶TMP,原理：磺胺类药物作用于二氢叶酸合成酶，甲氧苄啶作用于选择性抑制二氢叶酸还原酶的作用，因此二者合用，可使细菌的叶酸代谢受到双重阻断，具有协同抗菌作用，较单药的耐药菌株减少。,协同或相加作用,疗效方面,头孢哌酮,与,舒巴坦,（舒巴坦增加了头孢哌酮的抗菌谱）,阿托品,与,盐酸布桂嗪,（阿托品的解痉作用配合布桂嗪的镇痛作用）,异烟肼,+,利福平,+,乙胺丁醇,（三者合用减少结核耐药性的产生）,抗酸药,与,质子泵抑制剂,（质子泵抑制剂抑制胃酸的分泌与抗酸药合用有利于溃疡面的愈合）,协同或相加作用,毒性，不良反应方面,第一，二代头孢,与,氨基糖甙类,（虽然疗效增强，但肾毒性,）,酒精,与,降糖药,（酒精增加了降糖药的作用，可产生致命的低血糖）,地高辛,与,排钾利尿剂,（排钾利尿剂虽然可降低心脏后负荷，但与地高辛合用可致低血钾，而引起洋地黄中毒）,拮抗作用,受体拮抗作用,氯丙嗪,与,肾上腺素,原理：合用时肾上腺素的升血压作用被翻转（受体作用被阻滞，只有受体作用），出现血压剧降，心动过速。,受体激动剂,与,受体阻滞剂,胆碱酯酶抑制药,与,胆碱酯酶复活药,非去极化型肌松药,与,新斯的明,拮抗作用,其他拮抗作用,氨基糖甙类,与,钙剂,原理：氨基糖甙类中毒使神经肌肉阻滞，是由于神经突出前膜Ca离子释放减少。葡萄糖酸钙可用于其中毒的解救。,左旋多巴,与,维生素6,原理：维生素6加强了多巴胺脱羧作用，使得左旋多巴较多的在外周脱羧。进入中枢的量减少，疗效减弱并增加外周副作用。,拮抗作用,其他拮抗作用,青霉素,与,四环素类,原理：青霉素为繁殖期杀菌剂（快速杀菌剂），四环素类为快速抑菌剂，联用后细菌被快速的抑制，成为了静止期，使得青霉素不能发挥其最大作用。,非甾体类抗炎药NSAID,与,利尿剂,原理：NSAID抑制了肾脏的前列腺素合成，减弱了排钠和抗高血压作用。,拮抗作用,其他拮抗作用,磺胺类,与,对氨基甲苯酸PABA,非甾体类抗炎药NSAID,与,ACSI类，ARB类,镁盐（注射）,与,钙盐（注射）,（神经肌肉系统和心血管系统方面）,胃复安,与,阿托品,二、拮抗作用,1.,竞争性拮抗,2.,非竞争性拮抗,第,五章,疾病,对临床用药的影响,疾病通过改变药物在体内的吸收、分布、生物转化及排泄过程，导致药动学的改变,改变某些组织器官受体数目和功能，导致药效学改变,及时调整药物的剂量、给药途径及给药间隔,第一节,疾病对药动学的影响,一、疾病对药物吸收的影响,许多疾病,（肾功能损害、肝脏疾病、充血性心力衰竭、胃肠道疾病、甲状腺疾病等）能干扰胃肠道的生理功能，影响口服药物经胃肠道吸收，增强或减弱药物的药理效应,一、疾病对药物吸收的影响,1.,改变胃排空时间,延长胃排空疾病：胃溃疡、抑郁症、帕金森病、创伤或手术恢复期等，减缓吸收，达峰时间延长，药峰浓度降低，药物起效慢,缩短胃排空时间的疾病如甲亢、疱疹样皮炎、小肠憩室、胃酸过多及处于焦虑兴奋状态下,一、疾病对药物吸收的影响,2.,改变小肠对药物的吸收功能,节段性回肠炎，可减慢林可霉素、甲氧苄啶及磺胺甲噁唑的吸收,慢性胰腺炎或胆囊纤维化的患者，可明显减少头孢氨苄、头孢噻肟的吸收,第一节,疾病对药动学的影响,一、疾病对药物吸收的影响,3.,胆汁分泌减少,胆汁分泌缺乏的患者可发生脂肪泻及并发吸收障碍综合症，对一些脂溶性高的药物如脂溶性维生素、地高辛等，一般难以吸收。,一、疾病对药物吸收的影响,4.,慢性肝功能不全、肾功能不全、肾病综合症、心力衰竭、营养不良等伴有低蛋白血症的患者，游离药物浓度升高,肾功能减退患者,25-,（,OH,）,D,3,羟化不足，导致肠道钙离子吸收减少,慢性尿毒症患者常伴有胃肠功能紊乱，如腹泻、呕吐、肠黏膜水肿等，减少药物吸收，同时由于胃内氨的含量增高，使,pH,升高，减少胃酸性药物在胃内吸收,一、疾病对药物吸收的影响,5.,全心衰竭患者由于胃肠道淤血，影响药物吸收，药物生物利用度可减少,50%,6.,营养不良、恶性贫血、糜烂性胃炎的患者，由于内因子分泌减少，可造成维生素,B,12,缺乏,7.,药物的吸收量与注射部位的血流量有关。当休克状态时，由于,周围循环衰竭，,皮下或肌内注射药物吸收受阻，采取静脉给药的方式才能达到抢救目的,二、疾病对药物分布的影响,药物的体内分布主要受血浆蛋白含量、体液,pH,、药物的脂溶性等多种因素影响,1.,疾病对药物血浆蛋白结合率的影响,肝脏疾病时，蛋白合成减少，从而使血浆蛋白结合率降低，游离型药物增加，可使药物的组织分布范围扩大,低蛋白血症患者使用地西泮、氯氮卓、氯贝丁酯及泼尼松等药物，可出现明显,毒性反应,，使用苯妥英钠、甲苯磺丁脲、华法林及洋地黄毒苷等蛋白结合率高的药物可出现此种现象,二、疾病对药物分布的影响,2.,疾病对血液,pH,的影响,肾病可引起血液,pH,变化，影响药物解离度及药物向组织的分布，如肾病伴酸中毒时水杨酸和苯巴比妥等弱酸性药物分布到中枢组织，可能增加中枢毒性,三、疾病对药物代谢的影响,1.,肝脏疾病时，肝药酶数量减少，活性降低,如肝硬化时地西泮，普通药物剂量可导致昏迷,影响肝脏血流量的疾病,如甲亢的患者交感神经兴奋，心率加快，肝血流量随心排血量增加而增加，利多卡因、维拉帕米、普萘洛尔、吗啡、喷他佐新、哌替叮等药物在肝脏的代谢加快；充血性心力衰竭的患者，上述药物在肝脏代谢减慢,有些药物在肝脏活化才具有药理活性：可的松、泼尼松等,三、疾病对药物代谢的影响,2.,肾脏代谢,葡萄糖醛酸结合,3.,呼吸系统疾病,四、疾病对药物排泄的影响,1.,肾小球率过滤变化,急性肾小球肾炎及严重肾功能减退患者，肾小球滤过率下降，主要经肾小球滤过而排出体外的药物如地高辛、普鲁卡因胺、氨基糖苷类等排泄减慢,肾病综合征患者肾小球毛细血管通透性增加，使药物排出增多，药效降低,四、疾病对药物排泄的影响,2.,肾小管分泌变化,主动转运过程,四、疾病对药物排泄的影响,3.,肾小管和集合管的重吸收,尿液酸碱度,4.,肾血流量变化,休克、心衰、肾动脉病变等均可使肾血流量减少，肾小球滤过、肾小管分泌、肾小管重吸收等功能均可能发生障碍，从而影响药物经肾排泄,四、疾病对药物排泄的影响,5.,肝脏疾病影响药物经胆汁排泄,红霉素、四环素、利福平等以原形或其代谢产物的形式通过主动转运经胆汁排泄,当肾功能减退时，原经肾排泄的药物也可从胆汁排出一小部分,当肝功能减退时，肝血流量减少，进入肝细胞的药物减少，药物从肝细胞到胆汁的主动转运过程发生障碍，可使药物经胆汁排出减少，药物的肝肠循环减弱,肝功正常服用地高辛，,7,天胆汁排泄,30%,，肝功能减退，,7,天,8%,第二节 疾病对药效学的影响,一、疾病引起受体数目改变,二、疾病引起机体对药物敏感性改变,三、疾病引起受体后效应机制改变,第三节,疾病状态下的临床用药,一、肝功能异常患者的药动学,在肝功能异常时主要经肝代谢的药物，表现为代谢减慢、半衰期延长、药效与毒副作用增强。,白蛋白少，严重时可发生低蛋白血症,结合型药物减少，游离型药物增多。,肝药酶活性降低，代谢减慢，清除率下降,血药浓度升高，半衰期延长,药物蓄积或阻碍药物形成活性代谢物,如钙通道阻滞药非洛地平、硝苯地平、尼莫地平等在肝硬化患者的血浆清除率和首关消除明显降低，,t1/2,延长，肝硬化患者口服这些药物剂量仅为正常剂量的,25%-50%,急性病毒性肝炎或肝硬化时，血浆蛋白结合率降低,口服给药存在首关消除，肝病患者首关消除减少，药物的生物利用度增加，血药浓度升高，故肝病患者使用普萘洛尔、美托洛尔、拉贝洛尔、阿司匹林、哌唑嗪、利多卡因、氯丙嗪、吗啡、哌替丁、喷他佐新等具有明显首关消除效应药物时，减少给药剂量,如利福平、红霉素、四环素等在慢性肝损害时，,胆汁分泌排泄障碍,，使其排泄受阻，导致血浆内药物总浓度升高。,肝功能不全用药注意事项,禁用或慎用有肝损害药物,慎用经肝脏代谢且不良反应多的药物,禁用或慎用可诱发干性脑病的药物,二、肾脏疾病时的临床用药,肝功能不全患者用药,肝功能不全者用药,（,1,）肝功能不全时药动学和药效学特点（,2,）肝功能不全者用药原则（,3,）肝病患者慎用的药物（,4,）肝功能不全者给药方案调整,77,（一）肝脏疾病对药物作用的影响,1.,肝功能不全时药动学特点,一般情况：肝功能不全时首关消除减弱、肝药酶活性降低、低蛋白血症,使得药物清除减慢，半衰期延长，游离型药物浓度增高，药效增强，不良反应增加。,特殊情况：前药现象,代谢后方有活性的可待因、依那普利、环磷酰胺，活性代谢产物生成减少，药效下降。,78,2.,肝功能不全时药效学特点,肝功能不全时药理效应可表现为增强或减弱。例如：临床上在慢性肝病患者中给予巴比妥类药物往往诱发肝性脑病，即与肝功能损害时药效学的改变有关。,79,（二）肝功能不全患者的给药方案调整,1.,肝功能的评估方法,2.,肝功能不全调整剂量的方法,3.,肝病患者慎用的药物,80,表,4-13,肝病患者慎用的药物,损害类别,影响药物,代谢性肝损伤,异烟肼、氧丙嗪、三环类抗抑郁药，抗癫痫药、抗菌药、抗风湿药、抗甲状腺药、免疫抑制剂、口服避孕药、甲睾酮、巴比妥类、甲基多巴等,急性实质性肝损伤,剂量依赖性肝细胞坏死,非剂量依赖性肝细胞坏死,对乙酰氨基酚、非甾体抗炎药,异烟肼、对氨基水杨酸、氟烷、三环类抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂、抗癫痫药、肌松药、青霉素衍生物、抗真菌药、利尿药、美托洛尔、钙通道阻滞剂、奎尼丁、鹅去氧胆酸、可卡因,81,损害类别,影响药物,药物引起的脂肪肝,胆汁淤积性损害为主,异烟肼、甲氨蝶呤、苯妥英钠、丙戊酸钠、巴比妥、糖皮质激素、四环素、水杨酸类、环孢菌素、博沙坦、格列苯脲等,肝肉芽肿浸润,异烟肼、青霉素衍生物、磺胺药、抗癫痫药、阿司匹林、金盐、别嘌醇、保泰松、雷尼替丁、氯磺丙脲、氯丙嗪、奎尼丁、地尔硫（艹卓）、丙呲胺、肼屈嗪等,82,损害类别,影响药物,慢性实质性肝损伤,活动性慢性肝炎,甲基多巴、呋喃妥因、异烟肼、对乙酰氨基酚,慢性胆汁淤积,氯丙嗪、丙咪嗪、甲苯磺丁脲、红霉素、噻苯达唑、丙戊酸、非诺洛芬,肝纤维化和肝硬化,甲氨蝶呤、烟酸、维生素,A,肝磷脂和酒精肝炎样,环乙哌啶、胺碘酮,药物引起的胆管病变,硬化性胆管炎,氟尿嘧啶,83,损害类别,影响药物,药物引起的肝血管病变,布加综合征,口服避孕药、达卡巴嗪,静脉栓塞性疾病,硫唑嘌呤、噻苯达唑、硫鸟嘌呤、环磷酰胺、环孢素、多柔比星、丝裂霉素、卡莫司汀、雌激素、半胱氨酸,肝窦状隙损害，包括扩张、肝紫癜、周边窦状隙纤维化、非硬化性门脉高压、小节再生性增生、肝动脉和门静脉血栓,硫唑嘌呤、口服避孕药、雄激素、蛋白同化类固醇、维生素,A,、甲氨蝶呤、巯嘌呤等,84,损害类别,影响药物,肝脏肿瘤,良性肿瘤,口服避孕药、雄激素和蛋白同化激素,病灶性小节增生,口服避孕药,肝细胞癌,口服避孕药、雄激素和蛋白同化激素,85,5.,肝功能不全者给药方案调整,由肝脏清除，对肝脏无毒，必要时,减量用,；经肝或相当药量经肝清除，对肝脏有毒，,避免用,；肝、肾两条途径清除，,减量用,；经肾排泄的药物，不经肝排泄，,可正常用,。,86,二、肾功能异常患者的药动学,肾脏是人体的重要排泄器官，具有排泄体内代谢产物、药物、毒物，以及调节体内水电解质平衡的功能。,当各种病因引起肾功能严重障碍时，如肾功能不全、肾衰，甚至尿毒症时，就会对药物的吸收、分布、代谢、排泄产生明显影响。,二、肾功能异常患者的药动学,肾衰患者常引起明显恶心、呕吐、腹泻，致使口服药物吸收受到影响,肾衰时因蛋白质流失及减少，引起低蛋白血症。,二、肾功能异常患者的药动学,肾衰使机体内代谢产物排泄受阻，体内有毒代谢物储留，影响生物酶的活性，影响药物代谢,肾衰时t,1/2,明显延长，血药浓度增加，故需减量或延长给药间隔，如巴比妥、氨基糖昔类、青霉素类等。,尿毒症使机体对某些药物反应性增强，如尿毒症患者使用氯丙嗪后，抗胆碱副作用增强;使用麻醉镇痛药后，镇静药的中枢抑制作用也增强。,三、心衰患者的药动学,心衰时，出现胃肠道黏膜水肿，导致药物吸收差。如氢氯噻嗪的吸收可下降30%-40%,心衰时药物的表观分布容积减小，组织血流量减少。,心衰时，肝细胞内药酶的活性降低。,第,六章,特殊人群的药动学,一、小儿的药物动力学,药动学特点,1. 吸收 (absorption),口服给药,剂量准确性受影响。,皮肤吸收好（,新生儿及婴幼儿皮肤黏膜薄，体表面积较大，药物较易经皮肤吸收,），但易致过敏或皮炎。,3）肌注效果-注射容量受肌肉量少的限制。,4）病重或注射容量大或有刺激性的药物常采用静脉。,2药物的分布,（1）机体组成的变化,新生儿及婴幼儿体液含量大，脂肪含量低，水溶性药物分布容积增大，峰浓度降低，消除变慢，作用时间延长。脂溶性药物分布容积降低，血药浓度升高。,（2）,白蛋白合成减少，游离型药物增加。,禁用高血浆蛋白结合率的药物,（3）血脑屏障未发育完全,，中枢药作用增强。,3药物的代谢,新生儿的药物,代谢功能较低,，主要参与药物代谢的酶活性低。主要通过生物转化消除的药物代谢率低，,半衰期延长,，可能造成药物蓄积中毒。,另一方面新生儿,血浆蛋白结合率低,，血浆游离药物浓度升高，使药物,代谢加速,。,应,综合考虑,分析,一般说3个月的婴幼儿肾脏排泄药物的能力已似儿童;6个月后具有成人代谢和排泄药物的基本能力，但极易饱和。新生儿肾血流量、肾小球滤过率、肾小管排泄能力等均低，使排泄药物的过程显著延长。,二、老年人药物动力学的变化,一、用药特点,(1) 用药机会、种类较多，疗程较长。,(2) 主观选择药物的愿望强。,(3) 用药个体差异大。,(4) 用药顺应性差（对医嘱执行的程度）。,(5) 用药不良反应发生率高。,（一）年龄增加对药物吸收的影响,吸收少、慢而持久,影响药物解离度、脂溶度,老年人胃排空速度减慢，,K,a,和,C,max,下降，吸收半衰期和,t,max,延长,（一）年龄增加对药物吸收的影响,吸收少、慢而持久,3.胃、肠活动程度和吸收面积,老年人的胃、肠运动较少，同时伴有胆汁和肠道消化酶减少，胃、肠道吸收面积和吸收细胞减少,老年人胃肠道及肝血流减少,（二）年龄增加对药物分布的影响,老年人,体内水分,下降，,脂肪组织,增加，导致脂溶性药物分布容积增大（如地西泮、利多卡因），而水溶性药物则相反（如地高辛、青霉素）,（二）年龄增加对药物分布的影响,老年人,血浆白蛋白浓度下降,，蛋白结合率高的药物游离浓度增加，,表观分布容积,增加，作用增强，甚至出现毒性反应,（三）年龄增加对药物代谢的影响,年龄增加，功能性肝细胞,数量减少,，,肝微粒体,酶活性降低,，肝,重量减轻,，,肝,血流量减少,药物,半衰期较长,用药量应为年轻人的1/31/2,肝功能正常, 代谢功能正常,（四）年龄增加对药物肾排泄的影响,年龄增加，,肾血流量减少,（50%60%）,肾小球滤过率降低,，,肾小球数目减少（30%50%）,肾体积缩小,（20%）,主要经肾排泄药物，,需减量或延长给药间隔时间,三、,孕妇与,哺乳期,的药物动力学变化,（一）母体药物动力学的变化,1,药物的吸收,胃排空延长，肠蠕动下降，胃酸分泌减少，影响吸收。,2,药物的分布,血容量增加，药物峰浓度下降，消除加快，稳态浓度降低。,药物与血浆蛋白结合,血浆白蛋白浓度降低，蛋白结合位点被内源性皮质激素和胎盘激素占据，血浆蛋白结合降低，游离药物浓度升高。,3药物的代谢,（1）肝脏药物代谢,一些药物（如苯妥英钠）的代谢加快，其他药物（如茶碱和咖啡因）代谢降低。,（2）胎儿-胎盘药物代谢,胎盘和胎儿均能代谢药物，胎儿循环(脐静脉)直接到达心脏和脑，药物在胎儿体内代谢较慢，疗效增加，作用时间延长。,4. 排泄：,早期心博量肾血流量排泄,晚期肾动脉受压肾血流量排泄,药物对不同孕期胚胎的影响,1. 细胞增殖早期：大约为受精后至18天左右，对药物无选择性中毒表现，其结果是胚胎死亡、受精卵流产或仍能存活而发育成正常个体，因此，受精后半个月内几乎见不到药物的致畸作用,“,全,”,或,“,无,”,现象,药物对不同孕期胚胎的影响,2. 器官发生期：受精后3周至3个月内，胎儿心脏、神经系统，呼吸系统，四肢、性腺及外阴相继发育，为药物致畸的敏感期,此期如胎盘接触毒物最易发生先天畸形,药物对不同孕期胚胎的影响,3. 胎儿形成期：妊娠3个月至足月，为胎儿发育的最后阶段，除中枢神经系统或生殖系统因有害药物致畸外，其他器官一般不致畸，但根据致畸作用强度及持续时间影响胎儿生理功能和发育成长,药物对胎儿危害的分类标准,A: 动物实验和临床观察未见对胎儿有危害，最安全；,B: 动物实验显示对胎仔有危害，但临床研究未能证实；,C: 仅在动物实验证实对胎仔有致畸或杀胚胎作用，但在人类缺乏研究资料证实；,D: 临床有一定资料表明对胎儿有危害，但疗效肯定，又无替代药；,X: 证实对胎儿有危害，禁用。,（二）胎盘,1胎盘的药物转运,药物通过胎盘转运主要取决于,药物的理化性质,、药物在母体的,药动,学以及,胎盘的结构和功能,状态。,转运机制：,被动转运、主动转运、胞饮作用、经膜孔直接进入胎儿血循环,（二）胎盘,2胎盘的药动学,（1）,分布,随妊娠时间增加，脐血流量增加，药物在胎盘内的,分布量增加,，同时也使药物在胎儿与母体之间扩散时间延长。,（2）,代谢,胎盘可代谢某些药物,（三）胎儿,1吸收,经,胎盘转运,，一些药物经,羊膜转运,进入羊水。羊水中蛋白含量很低，致使药物多呈游离型。另外：,羊水肠道循环,2药物的分布,从胎儿发育开始到妊娠终止，胎儿体液比例量下降，脂肪比例增加。药物分布改变。,胎儿血循环中,蛋白质含量较低,，将增加游离型药物进入组织的量。,胎儿的肝脏、脑相对较大，血流多，,肝内药物分布增高。,胎儿的,血脑屏障功能较差,，导致药物容易进入中枢神经系统。,3药物的代谢,胎儿肝脏代谢能力较弱。对一些药物（如水杨酸盐和巴比妥等）的解毒能力差，易达到中毒浓度。,4药物的排泄,胎儿体内药物的,排出要通过母体,。药物代谢后极性大，不易通过胎盘转运到母体中，,代谢物易在胎儿体内积蓄。,胎儿的肾小球滤过率低，肾脏排泄药物功能差，更易引起药物及其代谢物的蓄积。,Thank You !,不尽之处，恳请指正！,