抗血管生成治疗在卵巢癌中的研究进展

*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,抗血管生成治疗在卵巢癌中的应用,卵巢癌发病增长较快,GLOBOCAN 2008,2,临床分级,I,II,III,IV,描述,局限于卵巢,局限于盆腔,局限于腹部,/,淋巴结,远处转移,发病率,20%,5%,58%,17%,生存率,73%,45%,21%, 5%,0,10,20,30,40,50,60,70,80,I,II,III,IV,晚期患者生存率明显降低,3,1978,顺铂,1989,卡铂,1990,六甲密胺,1992,紫杉醇,1996,托泊替康,1999,聚乙二醇化多柔比星（加速审评批准）,2005,聚乙二醇化多柔比星（完全批准）,2006,吉西他滨,1978,2008,FDA,已批准的卵巢癌治疗药物,4,然而,近,30,年来，卵巢癌,的治疗并未获得明显进展：病死率变化不大,每,10,万名女性中死于卵巢癌的人数,卵巢癌,1975198519952005,年,Jamal et al. CA Cancer J Clin 2009,20,15,10,5,0,5,抗,VEGF,治疗用于卵巢癌的理论依据,在卵巢癌中，,VEGF,表达可导致：,腹水形成,1,2,恶性进展,3,4,预后不佳,5,6,在复发性卵巢癌的,II,期研究中，贝伐珠单抗单药已显示出良好的疗效,7,8,2009,年,NCCN,把贝伐珠单抗列为卵巢上皮性癌二线治疗的推荐方案,1. Kobold, et al. Oncologist 2009; 2. Yoneda, et al. J Natl Cancer Inst,1998; 3,. Hazleton, et al. Clin Cancer Res 1999; 4. Chen, et al. Gynecol Oncol 2004,;,5. Carpini, et al. Angiogenesis 2010; 6. Paley, et al. Cancer 1997,;,7. Burger, et al.,JCO 2007;,8. Cannistra, et al. JCO 2007,6,临床试验,Burger,等,1,Garcia,等,2,Cannistra,等,*3,Friberg,等,4,研究对象,难治或复发卵巢癌 （,n=62,）,复发卵巢癌 （,n=29,）,铂类耐药的卵巢癌（,n=44,）,难治或复发卵巢癌 （,n=13,）,给药方法,单药,15 mg/kg,治疗直到肿瘤进展,A:10mg/kg, d1,8,15 CTX:50 mg/d, d16-29,疗程中位数：,4,单药,15 mg/kg,治疗直到肿瘤进展,A:10 mg/kg, d1,8,15,厄洛替尼,:150 mg/d,，,qd,疗效,CR 3,例（,4.8%,）,PR 8,例（,12.8%,SD 34,例（,54.8%),CR 0,例,PR 6,例（,21%,）,SD 17,例（,59%),CR+PR 7,例（,16%,）,中位缓解期,12,周,PR 1,例（,8%,）,SD 8,例（,67%),*该研究拟纳入,53,例患者，结果在第,44,例患者入组后因为胃肠道穿孔的发生率过高（,11%,，,5/44,）而提前终止。,1. Cannistra SA, et al. J Clin Oncol. 2007;25:5180-5186.2. Garcia AA, et al. J Clin Oncol. 2008;26:76-82.3. Burger RA, et al. J Clin Oncol. 2007;25:5165-5171. 4. Nimeiri HS, Friberg G et al. Gynecol Oncol.2008 Jul;110(1):49-55. Epub 2008 Apr 18.,贝伐珠单抗在复发卵巢癌中的二线治疗：,II,期试验,7,1. Cannistra SA, et al. J Clin Oncol. 2007;25:5180-5186.2. Garcia AA, et al. J Clin Oncol. 2008;26:76-82.3. Burger RA, et al. J Clin Oncol. 2007;25:5165-5171.,Cannistra,等,1,(N = 44),Garcia,等,2,(N = 70),Burger,等,3,(N = 62),既往治疗次数（,%,）,1,2,3,52,48,100,24,66,缓解率（,%,）,CR,PR,0,16,0,24,3,18,胃肠道穿孔（,%,）,11,6,0,动脉栓塞（,%,）,7,4,0,贝伐珠单抗在复发卵巢癌中的二线治疗：,II,期试验,8,GOG-0218,：,III,期、随机对照临床试验,分层因素,GOG,体能状态评分,分期,/,减瘤术状态,贝伐珠单抗,15mg/kg,15,个月,紫杉醇,（P） 175mg/m,2,卡铂,（C） AUC 6,卡铂,（C） AUC 6,紫杉醇,（P） 175mg/m,2,卡铂,（C） AUC 6,紫杉醇,（P） 175mg/m,2,安慰剂,安慰剂,I,II,III,组别,1:1:1,Burger, et al. ASCO 2010,BEV =,贝伐珠单抗,BEV 15mg/kg,随,机,化,（CP）,（CP + BEV）,（CP + BEV, BEV,）,一线：,上皮性卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌,III,期理想减瘤术后（肉眼所见,）,III,期非理想减瘤术后,IV,期,N=1,800 （,计划,）,6,个周期,18,个周期,9,特征,组,ICP （n=625）,组,IICP + BEV （n=625）,组,IIICP + BEV BEV （n=623）,中位年龄（岁，范围）,60 （2586）,60 （2488）,60 （2289）,种族, n （%）,非拉美裔白种人,亚裔,非拉美裔黑种人,拉美裔,其他的特定人种,526 （84）,41 （7）,25 （4）,21 （3）,8 （1）,519 （83）,37 （6）,28 （5）,28 （5）,5 （1）,521 （84）,39 （6）,27 （4）,25 （4）,4 （1）,GOG,体能状态评分, n （%）,0,1,2,311 （50）,272 （44）,42 （7）,315 （50）,270 （43）,40 （6）,305 （49）,267 （43）,51 （8）,由于四舍五入和分类,计数,的原因，百分比的合计结果有可能并非,100%,基线的临床特征保持平衡,Burger, et al. ASCO 2010,10,基线的手术,-,病理学特征在治疗组间一致,特征, n （%）,组,I CP （n=625）,组,II CP + BEV （n=625）,组,III CP + BEV BEV （n=623）,分期,/,参与病灶的大小,III,期理想减瘤术后（肉眼所见,）,III,期非理想减瘤术后,IV,期,218 （35）,254 （41）,153 （25）,205 （33）,256 （41）,164 （26）,216 （35）,242 （39）,165 （27）,组织学,浆液性,子宫内膜样,透明细胞性,粘液性,543 （87）,20 （3）,11 （2）,8 （1）,523 （84）,15 （2）,23 （4）,5 （1）,525 （84）,25 （4）,18 （3）,8 （1）,肿瘤分级,3*,2,1,非特定,/,待定,412 （66）,94 （15）,33 （5）,86 （14）,435 （70）,77 （12）,28 （4）,85 （14）,430 （69）,92 （15）,16 （3）,85 （14）,*3,级包括所有的透明细胞肿瘤,由于四舍五入和分类,计数,的原因，百分比的合计结果有可能并非,100%,Burger, et al. ASCO 2010,11,组,III CP + BEV,BEV（n=623）,360 （57.8）,14.1,0.717,（0.6250.824）,0.0001*,分析显示初始化疗后维持治疗的患者,PFS,显著获益,无进展生存率,无进展生存期（月）,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0122436,+ BEV （,组,II）,化疗,（,组,I）,+ BEV,BEV,维持,（,组,III）,*,= 0.0116,组,ICP（n=625）,IICP + BEV（n=625）,出现疾病进展的患者数,（%）,423 （67.7）,418 （66.9）,中位,PFS （,月,）,10.3,11.2,分层分析,HR （95% CI）,0.908,（0.7591.040）,P,值 单侧,（log rank）,0.080*,Burger, et al. ASCO 2010,12,无进展生存期,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,无进展生存率,化疗（组,I,）,+ BEV,BEV,维持（组,III,）,ICP,（n=625）,IIICP + BEV,BEV,（n=623）,出现疾病进展的患者数,（%）,339 （54.2）,255 （40.9）,中位,PFS （,月,）,12.0,18.0,分层分析,HR （95% CI）,0.645,（0.5510.756）,P,值 单侧,（log rank）,0.0001*,据,CA-125,数据进行截尾患者,（%）,20,29,*p,边值,= 0.0116,根据,CA-125,水平进行截尾的,PFS,数据获得同样的好结果,Burger, et al. ASCO 2010,0122436,无进展生存期（月）,13,相对风险,试验组,（,CP,+,BEV BEV;,组,III,）,更优,对照组,（,CP;,组,I,） 更优,III,期理想减瘤术后,（,n=434）,0.618,III,期非理想减瘤术后（,n=496）,0.763,IV,期,（n=318）,0.698,PS 0 （n=616）,0.710,PS 1 or 2 （n=632）,0.690,年龄,60,岁,（n=629）,0.680,年龄,6069,岁,（n=409）,0.763,年龄,70,岁,（n=210）,0.678,治疗间的风险比（,HR,）,0.33,0.5,0.67,1.0,2.0,3.0,1.5,各亚组中接受维持治疗的患者获得显著且一致的,PFS,优势,Burger, et al. ASCO 2010,14,对,OS,数据的初步分析,在数据锁定时，暂有,24%,的患者死亡,组,I,CP,（n=625）,组,II,CP+BEV,（n=625）,组,III,CP+BEV BEV,（n=623）,死亡的患者数 （,%,）,156 （25.0）,150 （24.0）,138 （22.2）,1,年总生存率,（,%,）,90.6,90.4,91.3,Burger, et al. ASCO 2010,15,各级不良事件,，,n,（,%,）,组,I,（n=601）,组,II,（n=607）,组,III,（n=608）,胃肠道不良事件,*,（2,级,）,7 （1.2）,17 （2.8）,16 （2.6）,高血压,（2,级,）,43 （7.2）,100 （16.5）,139 （22.9）,蛋白尿,（3,级,）,4 （0.7）,4 （0.7）,10 （1.6）,疼痛,（2,级,）,250 （41.7）,252 （41.5）,286 （47.1）,中性粒细胞减少,（4,级,）,347 （57.7）,384 （63.3）,385 （63.3）,中性粒细胞减少性发热,21 （3.5）,30 （4.9）,26 （4.3）,静脉血栓栓塞事件,35 （5.8）,32 （5.3）,41 （6.7）,动脉血栓栓塞事件,5 （0.8）,4 （0.7）,4 （0.7）,CNS,出血,0,0,2 （0.3）,非,CNS,出血,（3,级,）,5 （0.8）,8 （1.3）,13 （2.1）,RPLS,0,1 （0.2）,1 （0.2）,*,穿孔,/,瘘管形成,/,坏死,/,胃、肠漏,p0.05RPLS =,可逆性后脑白质病综合征,特定的不良事件发生率及既往研究观察到的结果类似,Burger, et al. ASCO 2010,从第,2,个治疗周期开始到末次治疗后,30,天为止，期间发生的不良事件,16,另一项贝伐珠单抗一线治疗卵巢癌的,III,期试验：,是一项开放性研究,终点,主要终点：,PFS,次要终点：,RR,、,OS,、安全性、,QoL,、成本效益、转化研究,分层,FIGO,分期,/,手术；自手术的时间；,GCIG,组,一线：,上皮性卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌,I,或,IIa,期（,3,级或透明细胞）,IIbIV,期,N=1,520,1:1,随,机,化,紫杉醇,175mg/m,2,卡铂,AUC 6,12,个月,卡铂,AUC 6,紫杉醇,175mg/m,2,贝伐珠单抗,7.5mg/kg,该研究结果在刚结束的,ESMO 2010,中公布！,6,个周期,12,个周期,17,尚处于风险的患者人数：,对照组,764723693556464307216143915025,试验组,764748715647585399263144733619,1.00,0.75,0.50,0.25,0,无进展生存概率,时间（月）,036912151821242730,对照组,试验组,事件数,(%),392 (51),367 (48),中位值，月,17.3,19.0,Log-rank,检验,p=0.0041,HR (95% CI),0.81 (0.700.94),17.3,19.0,对照组,试验组,联合贝伐珠单抗使疾病进展或死亡的风险明显降低,19%,Perren T et al. ESMO 2010.,数据截尾点：,CT,扫描或最后一次随访中较晚发生者,18,尚处于风险的患者分数：,对照组,2342059836142,试验组,23121315956101,1.00,0.75,0.50,0.25,0,无进展生存概率,时间（月）,0 3 6 9 1215182124 27 30,对照组,(n=234),试验组,(n=231),事件,(%),173 (74),158 (68),中位值，月,10.5,15.9,Log-rank,检验,p0.001,风险比,(95% CI),0.68 (0.550.85),10.5,15.9,对照组,FIGO III,期非理想减瘤术后和,FIGO IV,期减瘤术后患者的中位,PFS,显著延长,5.4,个月,Perren T et al. ESMO 2010.,试验组,19,对照组,试验组,患者事件数（,%,）,130 (17),111 (15),Log-rank,检验,p=0.098,风险比（,95% CI,）,0.81 (0.631.04),1,年生存率，,%,93,95,进展后接受抗,VEGF,治疗的患者人数（,%,）,30 (4),14 (2),1.00,0.75,0.50,0.25,0,生存概率,尚处于风险的患者人数：,对照组,7647417247016524863682521598333,试验组,7647537377166785254042591628940,时间（月）,036912151821242730,根据药政当局要求所作的,OS,初步分析（发生事件数：,241/715,，占,16%,患者）,OS,数据尚未成熟，但仍初步显示联合贝伐珠单抗很可能延长患者,OS,Perren T et al. ESMO 2010.,20,除高血压外，,3,级治疗相关不良事件发生率在治疗组间类似,ATE =,动脉血栓栓塞；,CHF =,充血性心力衰竭；,RPLS =,可逆性后部脑白质病综合征；,VTE =,静脉血栓栓塞,患者比例,(%),（,2,级）,Perren T et al. ESMO 2010.,2.1,0.1,0.4,0.4,1.7,18.3,0.8,1.2,4.3,2.7,0.3,0,3.5,0.9,0.3,1.3,0.4,0,15.1,2.0,2.0,0.5,1.3,1.3,16.5,2.6,0,5,10,15,20,25,高血压,蛋白尿,伤口愈合障碍,瘘管,/,脓肿,胃肠道穿孔,出血,VTE,ATE,CHF,RPLS,中性粒细胞减少,发热性中性粒细胞减少,血小板减少,对照组,(n=753),试验组,(n=745),21,研究,研究治疗方案,分期,n,开始日期,一线治疗,GOG 252,化疗,(,紫杉醇,+,卡铂 每周一次,) IV,或,IP + BEV,，随后给予,BEV,维持治疗,III,1,250,FPI Q4/2009,OCTAVIA*,BEV +,化疗,(,紫杉醇,+,卡铂,每周一次）,II,180,FPI Q2/2009,对铂剂敏感的复发后治疗,OCEANS,卡铂,+,吉西他滨,BEV,，,直至疾病进展,III,480,FPI 04/2007,GOG 213,卡铂,+,紫杉醇, BEV,，直至疾病进展,III,660,FPI Q4/2007,*已完成患者入组,其他正在进行中的关键,II,期和,III,期试验,22,抗血管生成治疗在卵巢癌中的应用：总结,在晚期卵巢癌的一线中，,GOG-0218,达到了主要研究目的：,CP+BEV,BEV,维持组（组,III,）患者的,PFS,显著优于,CP,组（组,I,）,治疗组通常耐受性良好；不良事件及既往贝伐珠单抗研究中所报道的不良事件相似，,2,级胃肠道不良事件发生率在治疗组间差异无显著统计学意义,在另一项一线研究中，,ICON7,试验也获得成功：,BEV,联合标准,CP,方案并治疗到疾病进展，可显著延长患者中位,PFS,安全性与既往试验中观察到的结果类似,在该疾病人群中，贝伐珠单抗是首个被证实有益的分子靶向和抗血管生成药物,CP,+,BEV, BEV,维持治疗应被考虑为新的一线标准治疗选择,Burger, et al. ASCO 2010,Karlan BY et al. ASCO 2010 Abst# 5000.,23,谢 谢！,