发育中细胞分化机制

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,发育中细胞分化机制,细胞分化指同种细胞发生一系列的内外变化，产生在性质、结构、功能上不同的细胞类型的过程。,细胞进入定向发育的决定时刻所发生的生物化学或分子水平的变化。,胚胎细胞的分化是在一定时期和一定部位开始合成特殊的蛋白质。,细胞分化是基因选择性表达的结果，是导致细胞结构和功能专一化的过程，细胞分化为机体细胞的多样性提供了保证。,第一节 概 念,主要特点：基因表达状态变化；细胞内含物质的变化；细胞间的差异随分化程度加深而增大；细胞分化由许多细胞外信号控制。,细胞决定指的是胚胎细胞发育命运逐渐被局限在某一方向的过程，这种逐步由“全能”局限为“多能”和最后趋向于“专能”稳定型的分化趋势，是一个普遍规律。,细胞可通过三种方式获得细胞决定：一是胚胎诱导，一部分细胞在一定时期对其邻近细胞产生影响，决定邻近细胞的命运；二是由于卵裂(特别是不对称卵裂)使含决定子的细胞质分隔；三是受精卵或早期卵裂球的细胞质决定域，导致特定部位细胞质的特殊决定潜能形成,细胞决定、细胞分化和胚胎诱导是胚胎发育过程中相互关联，密不可分的三个重要事件，是发育生物学范畴非常重要的内容。,细胞内程序分化：通过细胞质的不均等分配使子细胞分别获得不同的细胞分化信息而产生子细胞的差异和通过多重内部基因表达的级联使细胞的分化沿某一确定程式不断进行下去实现特定的细胞分化。,诱导作用:一部分细胞对其相邻近细胞的形态发生产生影响的作用,.(细胞间相互作用),细胞命运是通过细胞质隔离方式决定的称为自主特化，以细胞自主特化为特点的胚胎发育模式称为镶嵌型发育,细胞命运是通过胚胎诱导方式决定的称为有条件特化，以细胞有条件特化为特点的胚胎发育模式称为调整型发育,一般来说，在多数无脊椎动物胚胎发育过程中，主要是细胞自主特化在发生作用，细胞有条件特化次之；而在脊椎动物胚胎发育过程中则相反，主要是细胞有条件特化在发生作用，细胞自主特化次之。,细胞命运、细胞决定、细胞特化间的差别,第一列为正常发育命运图，第二列为B区细胞移植到A区并发育成A区细胞，说明B区细胞命运为决定。第三列为B区细胞移植到A区后仍发育成B区细胞，说明B区细胞命运已经决定。第四列表示B区细胞已特化，单独培养时仍发育成B区细胞。,柄海鞘受精卵的细胞质根据所含色素不同可分为4个区域：动物极部分含透明的细胞质；植物极靠近赤道处有两个彼此相对排列的新月区，一个呈浅灰色的灰色新月区和一个呈黄色的黄色新月区；植物极的其他部分含灰色卵黄，为灰色卵黄区。,通过跟踪柄海鞘裂球的发育命运发现：不同区域的卵细胞质分别与未来胚胎特定的发育命运相联系.,黄色新月区含有黄色细胞质，称为肌质，将来形成肌细胞。灰色新月区含有灰色细胞质，将来形成脊索和神经管。动物极部分含透明细胞质，将来形成幼虫表皮。灰色卵黄区含大量灰色的卵黄，将来形成幼虫消化道。,副蛔虫正常受精卵(A)和经离心处理的受精卵(B)分裂时生殖质的分布A正常情况下生殖质保留在最靠植物极的一个裂球中，该裂球保留全数染色体，成为生殖干细胞B离心使第一次卵裂面旋转90。，由此形成的两裂球全保留有生殖质。,多细胞生物的细胞分化条件：携带丰富的遗传信息及它们具有复杂表达调控机制是细胞分化建立的前提；细胞间复杂信号系统的存在及由此引导的细胞间的相互作用是多细胞生物细胞分化得以实现的重要条件；细胞间质是,细胞分化的依托并提供了必要的微环境。,（,二）细胞分化机理1、细胞核的作用：核是全能的，核决定某些性状2、细胞质的作用：胞质在细胞内分布不均匀。3、核质互作童第周核移植实验,（三）影响细胞分化的因素,细胞内环境：核、质共同作用。,细胞外环境：细胞间相互作用，表现为分化诱导和分化抑制，是细胞外物质（细胞外基质、黏附分子、细胞因子等）对细胞共同作用。,细胞间质提供了细胞分化的依托，它同时在维持细胞分化环境方面发挥着重要的作用。有些细胞已具有全部特异分化的信息，并且已完全决定了它们各自不同的分化方向，但是它们都必须要在含有纤连蛋白(Ubronectin)或层粘连蛋白(1aminin)的细胞间质存在的情况下，它们的分化才能表达出来。间质的存在为细胞的分化提供了一个必要的环境。,一基因组是细胞分化遗传信息最重要的载体,第二节,影响细胞分化的因素,（一）细胞核基因组的同等性,1、同一体细胞的染色体和基因组相同。,遗传学证据：果蝇唾液腺染色体具有相同带纹，与果蝇的基因具有明显的相关性,胚胎学证据：蝾螈实验,分子生物学证据：核移植多利羊,用无钙海水分离2细胞、4细胞、8细胞、和16细胞期的胚胎，发现每个单独的卵裂球都可以发育成为正常的胚胎。这表明海胆的早期分裂球是全能性的。,spEmann(1914)用发环限定蝾螈受精卵的实验证明蝾螈32细胞期卵裂球的核并未失去发育成为完整个体的潜能。以后他还发现如果将蝾螈原肠胚早期细胞移植到其他胚胎区域，这些细胞的预定命运可以发生改变分化成为其他类型的细胞。,2、已分化的细胞仍具有发育成其他细胞的潜能,3、在发育构成中核的潜能被限制了,尽管不同细胞的核基因组相同，但有大量的证据表明，随着细胞分化的进行，核的发育潜能逐渐被限定。,（二）,绝大多数细胞分化都不涉及遗传物质的不可逆改变。证据：,1、核移植实验 ：说明分化中遗传物质未发生可逆性改变；细胞质中还有控制 因子。,2、人肝和鼠肌细胞融合实验： 人肝细胞中肌肉特异性基因的失活是可逆的。,3、细胞分化状态的转变(transdifferentiation)：视网膜表皮色素细胞在不同培养条件下可转变为相近的分化状态如晶状体细胞。,在分化细胞中不表达的基因于某些特定的条件下也可以被激活并表达，合成其他细胞所特有的蛋白质。,人肝细胞与大鼠肌细胞融合后，激活人体肌细胞基因，在鼠肌细胞中表达，鼠肌细胞中合成人和鼠的蛋白质,基因重排,在淋巴细胞的分化中，不同类别抗体(如1gG、1gM)生成细胞的分化是通过前体细胞免疫球蛋白基因的差异重组(丢失部分基因)实现的。,染色体的消减与扩增,线虫动物发育过程中,卵裂时发生体细胞染色体丢失,生殖细胞染色体数不变.,爪蟾的卵母细胞从变态开始至卵母细胞成熟时基因扩增,合成许多RNA贮存。,决定小鼠毛色的基因位于X染色体上，发育中不同体细胞两条x染色体之一的随机活化是造成黑白两色小鼠交配后雌性后代出现毛色黑白班块样相嵌表型的原因；,5端甲基化基因关闭，去甲基化基因具活性。,通用转录因子：与启动子TAT4框序列结合的蛋白质，它们与RNA聚合酶II共同组装成为转录启始复合物，以启动转录,。,转录调节因子：有的能识别特殊的DNA调节序列并能与其结合，有的与RNA聚合酶和其他转录因子结合以行使它们的功能,六类信号系统,个体间信息传递的外激素(信息素),实现神经递质操作的神经信号工作系统,旁泌素生物信号系统,内分泌激素信号系统,神经肽信号系统,细胞间直接接触构成的信号系统。,信号分子作用机制：1、信号分子由分泌细胞产生，以扩散方式或远程运输方式到达把细胞，也可通过细胞间直接接触作用于靶细胞。2、信号分子可通过靶细胞表面受体识别转为第二信号系统，也可直接进入靶细胞的胞质或核内。,不同基因的激活信号传导途径（缩氨酸信号分子）,肌细胞分化中的转录调控：Shh等诱导体节生肌区分化出myoblast，后者表 达myoD/myf-5、分泌fibronectin使myoblast聚合形成多核myotube，myotube表达MRF-4, 后者再激活myogenin的表达，Myogenin激活其它肌细胞特异性基因如actin、myosinII 、tropomyosin、creatine phosphate kinase.,血细胞分化中的转录调控：胚胎发育中造血部位转移；血液干细胞分化为8种不同类型的血细胞，分化受系谱特异性(如SCL、GATA2、GATA1)和非细胞特异性转录因子(如c-Myb)的调控，也受胞外蛋白因子如EPO的调控。,人的和珠蛋白基因位于第16号染色体上，而、和珠蛋白基因相连在第11号染色体上依次排列,1 启动子区，位于转录起始点上游-95一-26bp，由两个上游启动子成分和TATA框组成。这个区域负责与RNA聚合酶结合，同时与以后的转录启始有关。,2ACATTC序列，位于RNA的5末端，又称为帽子序列，是转录的起始点。在转录后帽子序列将被修饰，这段序列在不同的基因中有差异。,3翻译启始密码ATG，位于转转录起始点后50bp处，在转录的起始点和翻译起始点间这段序列称为前导序列，其长度在不同基因中差异很大。由前导序列决定翻译的速率。,4第一外显子，长90 bp，编码人珠蛋白的130个氨基酸。,5第一内含子，长130bP，是人珠蛋白的非编码序列，但对于RNA加工成为mRNA并转运到细胞核外具有重要作用。,6第二外显子，长222bp，编码人-珠蛋白的31-104个氨基酸,7第二内含子长850bp，也是人-珠蛋白的非编码序列。,8第三外显子，长1 26bP，编码人-珠蛋白的105-146个氨基酸。,9翻译终止密码TAA。,103末端非翻译区。,不同的发育阶段表达不同基因。,特异DNA序列的甲基化与基因活性调节相关，持续失活的基因甲基化程度较高，持续表达的基因甲基化成促较低，具有组织特异性表达的基因在基因5上游区域呈低甲基化状态。表达的基因对DNA酶敏感。,甲基化抑制转录的可能途径：,DNA甲基化后，转录因子不能发现它们的增强子或启动子序列，而不能启动转录。,某些能特异识别甲基化DNA序列的蛋白质与转录因子竞争启动子或增强子序列。,甲基化影响核小体的排列模式，去甲基化有利于形成DNA酶高敏感为点。,真核生物基因表达的基因调控存在RNA加工和转运水平的调控。,在早期发育过程中不同的细胞选择性地将mRNA移出细胞核或通过外显子的不同剪接使用不同的多聚腺苷酸位点形成2种以上。,在同一个基因中，其剪接为点和拼接方式可以改变而导致一个基因能产生多个具有明显差异的相关蛋白产物。,B淋巴细胞分泌免疫球蛋白IgM或IgD是由RNA选择性剪接造成的，B淋巴细胞中仅生成一种免疫球蛋白的前mRNA，包含有编码结合抗原的可变区和编码IgM恒定区和IgD恒定区的外显因子，且外显因子被不同的内含子隔开。如果编码IgM恒定区的外显子被剪接，细胞分泌IgD，如果编码IgD恒定区的外显子被剪接，则细胞分泌IgM。若两种剪接机制都启动则细胞产生IgM 和IgD。,平滑肌细胞,成肌细胞,成纤维细胞,肝癌细胞,脑,某些甲状腺细胞的特异性mRNA前体经过剪接加工生成降钙素mRNA，然而同样的mRNA前体在神经细胞中却剪接加工成一种神经肽CGRP mRNA,通过mRNA的选择性降解和mRNA稳定性不同调控蛋白质的合成，这是在翻译水平上调控基因表达的主要机制之一.,mRNA的半衰期主要决定于3UTR序列。,半衰期短的mRNA在3端有一个或多个非翻译区（AU），与polyA配对，被酶识别而剪除，降低mRNA稳定性，而寿命短。,酪蛋白的合成与促乳素有关，但促乳素并不能大量增加酪蛋白mRNA的数量，一般只能使mRNA增加2倍，它的主要作用是影响mRNA的稳定性可使酪蛋白mRNA的寿命比同一细胞中其他mRNA的寿命长25倍，因此，每一个酪蛋白mRNA都能合成大量的酪蛋白。,翻译后蛋白质以非活性前体形式存在，在一定条件下激活成活性形式，大分子多肽可降解为较小分子多肽，蛋白质的亚细胞定位与大分子装配也影响细胞分化,。,第一，一些新合成的未经进一步修饰的蛋白质是无活性的，这种修饰可能涉及蛋白质的某些抑制性片段的除去。,第二，某些蛋白质可能被选择性地灭活。在有些情况下灭活涉及蛋白质本身的降解；另一些情况下灭活可能涉及与一个抑制性配体的结合。,第三，有些蛋白质必须被运送到它在细胞内特定的目的地。细胞不是简单的酶的堆积，蛋白质经常被暂时局限于某些区域如膜、溶酶体、核或线粒体。第四，有些蛋白质需要与其他蛋白质组装成为功能单位。,（二）细胞质对细胞分化的调节,细胞发育潜能的决定,决定指细胞已具有特殊基因型的分化和特殊的发育潜能。决定的特性可以遗传给子代细胞，而且这个过程是不可逆的。,细胞质对细胞核分化的调节,胞质中物质分布不均匀，胞质影响核基因的表达，细胞质中决定因子的定位分布不均匀，细胞分裂后一些决定因子被不均匀地分到子细胞中，结果会产生两种命运不同的细胞,细胞质中物质分布不均匀与基因选择性表达,细胞质中也含有发育信息，在经典实验中，不论父母遗传背景如何，子代的某些性状总是由母亲来决定。,（三）细,胞分化的激素调节,在胚胎发育早期，细胞之间的相互作用可诱导细胞分化，一种类型的细胞可直接影响邻近细胞的分化。发育后期，细胞的分化受激素的调节，激素是化学物质由血液循环输送到细胞或器官而发挥作用。,多肽类激素和有关的多肽类生长因子与分布在细胞膜表面的受体相互作用。一般认为，激素和生长因子并不进入细胞内部发生效应。,类固醇激素作用于把细胞是通过扩散进入细胞膜，与特殊的蛋白质受体结合后才有活力。,细胞分化的类型,1、细胞的空间区域性分化,发育的早期细胞出现群体区域化的分化现象，经这一过程后细胞被限定在几个相对独立的分化区内。,2细胞性分化,在发育过程中产生功能、结构上的专一化细胞,3细胞的时向性分化,细胞的时向性分化是同类型细胞在不同的阶段表达不同的基因，出现细胞结构和功能状态相互转化，而控制这一变化的调节基因称为异时基因,4细胞水平的性别分化,生殖细胞的分化,九、动物发育的环境调控,Weismenn1875 不同季节孵化的同一种蝴蝶颜色不同，降低蛹的温度，可使夏变体转变为冬变体。,某些蚜虫夏季繁殖只有雌体，夏末产卵可形成雄体。,（一）环境对正常发育的胚胎调控,海胆卵用海水中钠离子替换氢离子激活卵细胞。,多黄卵用重力去保卵母细胞的极性，否则发育受影响。,正常发育的海洋生物幼虫附着受环境因素的影响。,食物中某物质激发变态，已知藻类多肽G蛋白对激活幼虫附着和变态是必不可少的。,雌蚊在吸血前不产卵，所吸的血液消化产物刺激脑细胞分泌卵子发育神经分泌激素，刺激卵巢产生蜕皮固醇，促脂肪体细胞产生卵黄蛋白原。,（二）控制动物发育可预测的环境差异,蚜虫的发育,非遗传多型性,个体在一种环境中表达一种表型，在另一种环境中表达另一种表型的能力成为表型可塑性。由环境导致的非连续表型称为非遗传多型性。,营养性非遗传多型性蜜蜂幼虫由于食物不同而发育成蜂王或工蜂,环境依赖性性别决定爬行动物的孵化温度决定其性别,季节性非遗传多型性 以小栎树不同季节的花、叶为食的昆虫形态的改变,（三）控制动物发育不可预知的环境因子,抗拒捕食的诱导防御,向周围释放某些物质来避开天敌保护自己，或形成异常发育途径。,幼虫发育随天敌释放的化学物质改变而避敌。,（,四）表型可塑性与环境变化,锄足蟾冬天在沙漠的沙下面越冬，春天到雨水形成的临时性池塘中繁殖。池塘水变干前要完成变态。变态时间由池塘水控制，水变少个体拥挤，一些蝌蚪改变发育途径形成大嘴吃同类加快变态速度，完成变态。,（五）发育的连续可塑性,学习,斑胸草雀幼鸟学歌 学习过程中大脑新纹状体上形成新神经元，许多新神经元向控制发生肌肉的原纹状体发出轴突。不会学唱的幼鸟则无变化。,三、环境对正常发育的扰乱破坏作用,发育指令并非全部存在于基因中甚至也不全存在于合子中。生物体对环境作用很敏感，这就使生物体容易受环境变化的影响，发育也容易受到干扰。,在生殖过程的不同阶段，环境有害因子对胚胎发生和胎儿发育的影响具有不同的特点。第38周，是细胞高度分化和各器官、系统基本形成期，这一发育阶段的胚胎对大多数致畸因子都高度敏感，环境致畸因子对胚胎的影响可表现为多种结构畸形，并常伴随胚胎死亡和自发性流产，因此将这一发育时期称为致畸敏感期,先天异常,胎儿死亡及早产儿、先天畸形都可以由体内(遗传物质）和体外（致畸因子）两种因素引起。,外源因素(化学物质、病毒、放射性或高温)引起的异常称为干扰作用。引起干扰作用的因子称为,致畸因子,致畸因子常在某一关键发育时期发挥作用。对每个器官发生来说，其最关键时期是生长和结构形成阶段。,影响环境生殖毒性物质作用的因素,1、作用因子的特性,2、作用时间,3、作用因子的剂量或强度,4、胚胎遗传基因特性,胚胎或发育个体的遗传基因型对畸形的发生具有直接影响,5、作用因子的联合作用,联合作用主要表现为两个方面，一方面是某些生殖毒物之间的协同或加强作用。另一方面，表现为某些环境因素对生殖毒物的拮抗作用。,6、孕妇状况,与孕妇的年龄、营养状态、有无高血压、糖尿病等生理、病理状况有关。,1、物理因素：包括太阳辐射、小气候、噪声、震动、电磁辐射、电离辐射等。,2、化学因素：环境中化学因素种类繁多。空气、水和土壤中含有各种有机和无机化学成分。,3、生物因素：环境中能引起人类疾病的致病因子或传播媒介。,1、物理因素,凡是能引起物质电离的辐射称为电离辐射。而电离是指物质中原子失去或得到电子而形成正负离子对的带电过程。,常见的放射线有射线、射线、射线和x射线,电离辐射对生殖机能的影响，受照者后代可产生辐射效应，引起细胞遗传损伤，出现基因突变和染色体畸变。发育畸形,电离辐射,化学因素,环境中化学因素与生殖缺陷,1、碘缺乏病缺碘造成的发育障碍,地方性克汀病：身材矮小，下肢比躯干短。智力低下，以应迟钝。聋、哑。舌大、腹大。基础代谢低，呼吸、心跳慢，体温低。,反应停,一般不良后果：肢体发育不全，海豹样畸形，先天性心脏缺损，肾脏畸形，隐睾症，外展神经麻痹，耳聋，小耳或无耳畸形。,乙醇,一般不良后果：胎儿乙醇综合征：智力低下，小脑畸形，协调障碍，小颌(婴儿期)与凸颌(青春期)，肌张力低下，活动过度，鼻唇沟发育不全，鼻形态异常，眼脸裂隙短，小眼畸形，产前和产后生长迟缓，偶见眼、口、心脏、肾脏、性腺、皮肤、肌肉和骨骼病变。,影响药物致畸作用的因素有以下几方面：,(1)进入胎儿体内的剂量,(2)用药时胚胎或胎儿发育阶段,(3)药物暴露的时间长度,(4)母亲与胎儿的表现型,(5)种属敏感性,(6)药物的相互作用,生物因素,致病微生物有以下几大类：,(1)细菌：淋球菌等；,(2)螺旋体：梅毒；,(3)病毒：巨细胞病毒，乙肝病毒 ，风疹病毒，单纯疱疹病毒，流感病毒，柯萨奇病毒，细小病毒，艾滋病病毒；,(4)原虫：弓形虫；,(5)衣原体：沙眼衣原体；,(6)支原体：解脲支原体。,弓形虫感染,弓形虫病是一种人畜共患的疾病，我国人群中的平均感染率在49左右。,孕妇在妊娠早期感染，易造成胎儿死亡流产；孕妇在妊娠中期感染，胎儿常发生广泛性病变，结果造成死产、早产，或出生时脑积水和小眼等严重损伤。,乙型肝炎病毒感染母婴传播宫内感染：感染HBv的孕妇中有少数人可通过胎盘或精子、卯细胞将HBV传播结胎儿。围生期(孕28周一产后l周)传播：在分娩过程中婴儿受母血和体液中HBv严重污染。产后感染：在哺乳和喂养过程中，母亲与婴儿的密切接触，通过唾液、月经血污染等传给其婴儿。,母亲疾病对胎儿发育的影响,糖尿病是由于胰岛素相对或绝对不足导致糖、脂肪、蛋白质及继发的水、电解质代谢紊乱的一种疾病。常见两种类型：I型称胰岛素依赖型糖尿病和II型称非胰岛素依赖型糖尿病,糖尿病对胎儿的影响：,巨大儿发生率高，约为25一40。,胎儿畸形发生率高，可达10一25。多为心脏畸形,流产、早产、死产发生率高。,胎儿高胰岛素症，新生儿死亡率增高：易发生呼吸窘迫综合征和低血糖症。,3、甲状腺机能亢进症：,甲状腺机能亢进症是一种较常见的自身免疫性疾病，多发生于20一40岁女性。,甲亢对胎儿的影响：,（1）易引起流产、早产、死胎，新生儿死亡率增高。,（2）服用大量抗甲状腺素药物，可通过胎盘进入胎儿，引起胎儿甲状腺功能减退，甲状腺肿及畸形。严重引起呆小症。,（3）新生儿可发生甲亢。如妊娠期间抗甲状腺抗体阳性者，新生儿甲亢发生率约为14。,（4）孕前后均禁用放射则诊断治疗。,（5）抗甲状腺素药物均可自乳汁分泌；故不宜产后给婴儿喂哺母乳。,遗传和环境之间的相互作用,发育通常是在一个复杂的自然环境中发生,胚胎发育需要一个协调一致的胚胎环境共同体,过度吸烟的母亲将导致胎儿面部畸形，不过这在整个人群中的危害并不大。但是，如果胎儿的生长因子TGF2基因有一独特的等位基因(A2)，那么通过胎盘而吸收的烟雾可使唇裂和聘裂危险提高l0倍以上。,编码乙醇脱氢酶2的不同的等位基因具有不同的乙醇降解能力母亲过度饮酒是引起胎儿酒精中毒综合征还是胎儿酒精效应是由母亲和胎儿体内乙醇脱氢酶2类型决定的。,31.什么是细胞分化，细胞分化的主要特点,32、什么是细胞内程序分化，多细胞动物分化的条件,33、细胞分化机理，核的作用，胞质的作用,35、什么是诱导作用，特点是什么,36、诱导者与被诱导者有什么关系，什么是组织者，主要作用是什么,37、诱导作用的机制,38、诱导的信号系统与作用机制,39、近端诱导及特征,40、远端诱导及特征,41、什么叫细胞凋亡及形态学特征,42、凋亡的激活形式及反应过程,43、环境对细胞分化的影响,44、试述环境对人类发育的影响及预防措施,第八章 胚胎诱导,Embryonic induction,一、概念,诱导作用：一部分细胞对其相邻近细胞的形态发生产生影响的作用,产生影响的部分叫诱导者（组织者）,组织者的主要功能：转变为被中胚层的能力，将周围中胚层诱导为侧中胚层的能力，将背侧外胚层诱导为神经外胚层的能力，启动原肠作用，诱导神经板形成神经管的能力。,组织者最终分化为：咽内胚层：诱导头前部结构形成，头中胚层：诱导前、中脑形成。脊索：诱导后脑、躯干形成，脊索和脊索神经管铰合细胞：诱导尾部形成。,二、诱导作用的特点,同一诱导者对同一区域发育的不同时期所诱导产生的反应不同。,如胚孔背唇诱导在早期诱导产生头部，晚期诱导产生躯干部。,不同诱导者作用于同一区域可诱导出不同结构,如外胚层在不同诱导物作用下可分化为不同的结构（表皮、神经上皮、中胚层），但有一定的时空关系，不同胚期、不同区域的外胚层可做出不同的反应，一但超过临界时间便失去诱导的反应能力。,同一诱导者在不同区域诱导出不同结构,如早期背唇移到另一胚胎头部可诱导出第二个胚胎头部而无躯干部，如移到另一胚胎躯干部则形成第二胚胎有头和躯干。背唇诱导无种特异性。,第一节初级诱导,初级诱导：由胚孔背唇诱导背轴和神经管的形成叫做初级诱导,（,一）初级胚胎诱导可分为四个阶段：,诱导发生在受精期间，精子入卵后引起的胞质重排室胚胎形成背腹极性，同时激活了植物极细胞中的背部化决定子，这些植物极细胞成为Nieuwkoop中心。,Nieuwkoop中心的子代细胞将位于其上部的细胞诱导为组织者，其他植物极细胞将其上部的细胞诱导为侧面和腹面中胚层。,组织者将邻近的中胚层诱导为背部中胚层，并将背部外胚层诱导为神经组织。,形成的神经组织发生区特异化，形成脑和脊髓,精子入卵点对面的植物极裂球中，由于动物极和植物极细胞质的混合导致裂球内部背部化决定子激活。这些含有已激活的背部化决定子的植物极细胞称为Nieuwkoop中心,初级胚胎诱导可分为以下几个阶段：第一个阶段发生在卵裂期，为中胚层的形成和分区；第二个阶段是背部外胚层被脊索中胚层诱导转变为神经系统的神经诱导；第三个阶段是中央神经系统的区域化,(1)中胚层诱导或称植物极化诱导。,在囊胚赤道板有一条宽的环状细胞带，被来自植物极部位的信号分子所决定而发育成中胚层组织。,(2)背部化诱导也称尾部化诱导。,胚胎的背侧和头尾极性是由起源于皮层下的信号，即由灰色新月的信号所决定的，胚孔背唇富含背部化诱导因子(inductor)。该因子可诱导动物极外胚层表达神经特征的一些信号，使胚胎背部化诱导和神经化诱导同时开始.,(3)神经诱导，这是从组织者(胚孔背唇)及随后原肠的顶部发出的信号，诱导动物极外胚层发育成中枢神经系统的诱导过程。,二、,初级胚胎诱导各阶段胚层间相互作用,中胚层的形成及分区,由内胚层细胞从动物半球的外胚层诱导出中胚层。,美西螈的中期囊胚分为几个区域，,动物半球分为I、II区，植物半球分为环状的赤道下III区和包含大量卵黄的IV区,。如,将I，II区分离培养，只形成末分化的非典型表皮，以后逐渐退化；说明在中期囊胚II区尚未获得中胚层的分化能力，仍只具有外胚层的潜能,，虽然此区也包含一部分预定背中胚层。,培养IV区则不进行分化，也终归消失,；,培养III区后则分化为几乎完整的中胚层轴系统,。,神经诱导,外胚层受其下密切接触的原肠顶的诱导，形成神经板继而发育为神经管,。,胚胎早期神经系统的发生包括两个不可分开的阶段，即活化和转化过程。活化过程开始于原肠早期，是神经发生的诱导过程；稍晚的转化阶段发生了神经系统局部结构的形成，即区域化过程。,中枢神经系统的区域化,在神经胚期，中胚层的分布不均匀，靠后方的较厚，诱导力强些，多诱导出神经系统的后部区域，越往前越薄，诱导作用逐渐减弱，则形成前脑区域。,初级感应性具有以下几种性质：,1感应性的时间模式:神经感应性在原肠晚期消失,中胚层感应性随胚龄增加而增加.,2感应性的区域模式:初级感应性无区域性,3感应性的种间差异:,4遗传因子（蛙与蝾螈移植实验）,5环境因子,6细胞周期:感应能力顺序:早S时相G1-S时相晚S时相G2时相，进入G2时相细胞丧失反应能力。,三、反应组织,感应性是指一种组织以一种适当的形态发生应答对诱导者起反应的能力。,四、异源诱导者,能诱导原肠胚预定外胚层形成一定构造，并具有区域性诱导效应的组织称为异源诱导者。这类诱导者虽不是组织者，却具有和组织者相当的形态发生效应，且无种的特异性。,影响异源诱导者诱导作用的因素：年龄饥饿等,五、诱导物质的化学研究,日本Yamada、德国Tiedeman从组织中提取诱导物质，发现核蛋白和蛋白质均有诱导作用，中胚层诱导物质是蛋白质，神经诱导物质是核蛋白。一些多肽生长因子有很强的中胚层诱导能力。,神经化因子 主要产生神经系统的诱导。,植物化因子 诱导中胚层和内胚层形成，诱导原始生殖细胞形成。,六、初级胚胎诱导的机制,（一）诱导物质的扩散,（二）细胞的直接接触,（三）细胞表面质膜在诱导中的作用,（四）,细胞外基质的作用,诱导物质的扩散,用各种不同孔径的核孔滤膜(由中子光束击穿的直孔滤膜，孔径一致)将诱导者(原肠顶)和反应外胚层短期分隔，然后分离继续培养。在滤膜孔径为o05um的条件下，可使外胚层发生神经化，并有80分化为前脑结构。用电镜观察未发现有细胞质突起能穿过如此微小的孔径。此结果表明，神经诱导是由诱导者将分子扩散到反应外胚层实现的。,细胞的直接接触,Nin和Twihy实验：将诱导者培养在小量盐水培养液中（悬滴法培养）7-10天后诱导物质积累达一定浓度，把原肠早期含15-20个细胞的外胚层块放在含诱导物的培养液中，培养1-3周，外胚层细胞分化成类似正常的神经板，另外一些细胞散在培养液中变为黑色素细胞，神经细胞有突起。,细胞表面质膜在诱导中的作用,外源凝集素(如PHA、conA、S BA、PAS等)可选择性地结合于细胞表面的特异糖类的残迹，并形成糖复合体的带状和帽状集群，从而破坏了膜的完整性，阻止了诱导信号的通过，神经诱导被抑制，经过一段时间恢复后又出现诱导现象。,诱导物质为反应组织提供激活诱导信息，打开反应组织的基因开关。,细胞外基质的作用,细胞外基质是一种底物，使得易于出现细胞粘附、移动和神经诱导,电镜研究在脊索中胚层和外胚层之间有一层细胞外基质，其中含有糖蛋白，并且沉积在细胞表面。,Kaska和TriPNt(1980)用放射性同位素对脊索中胚层标记核酸、蛋白质和糖类的前体，然后进行移植、植入和体外培养结果发现在脊索中胚层的“条件”培养液中显示不出核酸前体，而标记的蛋白质和糖类的前体则在培养液中存在，说明糖蛋白在诱导中有一定的作用。,诱导作用机制,（1）诱导物质从诱导组织扩散到反应细胞中，有大分子交换、有质膜接触。,（2）诱导物质为反应组织提供激活诱导信息，打开反应组织的基因开关。,（3）诱导者与靶细胞间的受体作用,诱导的信号系统,生物信号系统可分为6类：,属于个体间信息传递的外激素（信息素）；,实现神经递质操作的神经信号工作系统；,旁泌素生物信号系统；,内分泌激素；,神经肽信号；,细胞间直接构成的信号系统,信号系统作用机制：,信号分子由分泌细胞产生，以扩散和远程运输的方式到达靶细胞，也可固着在分泌细胞表面通过细胞间直接接触作用于靶细胞；,信号分子可通过把细胞表面受体识别，再转化成细胞内第二信号系统实现对靶细胞的分化诱导，也可直接穿膜进入靶细胞的细胞质或细胞核内而起作用,。,七、诱导与被诱导的关系,反应细胞在一定条件下遇诱导物质及起反应 。错过这个时间则起另一种反应或不起反应 。,诱导物质的刺激能力存在时间较长，反应细胞具有反应能力的时间较短,反应细胞对诱导的反应能力是逐渐积累的，到一定时间反应最强，然后逐渐减弱。,诱导物质与反应细胞作用时间的长短、反应细胞的细胞周期、细胞数量都会影响诱导作用。,诱导组织相互作用的类型,1、指令的相互作用,组织A指令组织B的发育方向，组织A发出信号指导组织B的后生类型。在这类互作中，组织B的发育前能不稳定，其发育方向和过程决定于所受的诱导刺激的类型。,细胞分化的指导作用包括以下几个主要的特征：若A组织存在，则B组织获得特定的分化；若A组织不存在，则B组织失去特定分化的表达；若C组织取代A组织，则B组织失去特定分化的表达；若A组织存在，以另一发育方向的D组织取代B组织，则D组织改变其常规的分化方向，转而向B组织的方向或类同的方向分化。,2、容许的相互作用,组织A对组织B提供适应的环境或条件，激发组织B表现其固有的后生型。组织B是预先已决定的，他的表达需要某些刺激，但刺激不能改变已决定的后生型发育方向。,反应组织包含所有需要表达的潜力只是需要允许这些特征表达的环境。例如，许多发育中的组织需要一种致密坚固的底物这种底物包含纤连蛋白或层粘连蛋白以便于发育纤连蛋白或层粘连蛋白并不改变所产生细胞的类型，而仅仅是让它有能力表达。,第二节次级诱导和三级诱导,次级诱导：由初级诱导产生的细胞分化的组织细胞为诱导者而产生的诱导作用。,三级诱导：由次级诱导产生的组织细胞为诱导者产生的诱导作用,第三节细胞分化的近端诱导,组织者细胞产生旁泌素，通过分子扩散方式将信息传给邻近细胞引起邻近细胞分化。,近端诱导的特征：,普遍存在互为诱导者和被诱导者的现象；,在皮肤发生的早期，外胚层细胞首先诱发下面的中胚层细胞出现致密化的形态变化，而开始分化的中胚层细胞又反转诱发外胚层细胞向皮肤表皮方向的分化。,近端诱导的区域特异化和遗传根据,；,近端诱导的区域特异化,将鸟类翅、腿和爪的间质组织分别与翅的表皮组织配伍，表皮分别发育产生的是翅羽、腿羽和爪的表皮,诱导的遗传特异现象,将蛙的外胚层移植到蝾螈胚的对应部位，发育出的是蝌蚪的吸盘而不是蝾螈的平衡器。反之，将蝾螈的外胚层移植到蛙胚的对应部位，发育出的是蝾螈的平衡器而不是蝌蚪的吸盘,近端诱导可以是群体细胞参与的行为也可以是单个细胞的水平,线虫产卵器初始的6个VPC具有同等的分化为产卵器3种不同类型细胞的潜能，而它们最终的分化类型获自于各自与锚细胞的相对位置：锚细胞正下方的VPC细胞分化为中央VPC。两个相邻的细胞分化为侧VPC，其他3个VPC分化为皮下组织细胞,细胞间质对近端诱导具有重要作用。,加入胶原酶，即移去原基组织中的细胞间质成分胶原型纤维(collagen IIIfibrils)，可造成无分支腺体结构出现；加入胶原酶抑制剂，即使原基组织间的胶原成分过量表达，则过度分支结构出现,邻近组织的相互作用,容许的相互作用：反应组织含有所有要表达的潜能，它只需要一个环境允许它表达这些特性。组织A为组织B提供反应环境或条件，不能改变组织B的细胞发育方向。,指令的相互作用：这种相互作用改变反应组织的细胞类型。反应组织的发育潜能不稳定，其发育方向和过程取决于接收的诱导刺激的类型,。,若A组织存在，则B组织获得特定的分化；,若A组织不存在，则B组织失去特定分化的表达；,若C组织取代A组织，则B组织失去特定分化的表达；,若A组织存在，以另一发育方向的D组织取代B组织，则D组织改变其常规的分化方向，转而向B组织的方向或类同的方向分化。,作用机制,1、细胞与细胞接触,2、细胞与基质接触,3、可溶性信号的扩散,相邻互作经常被蛋白质所调节这些蛋白质能通过短距离扩散来诱导它们相邻细胞的变化，这些蛋白质通常被称为旁因子或生长和分化因子。,旁泌素,旁泌素(paracrine)又称为生长分化因子(growth and differentiation factor，GDF)，它们通常是蛋白质成分。旁泌素由诱导细胞产生，并通过扩散的方式到达邻近的靶细胞。,1成纤维细胞生长因子FGF,2、Wnt家族,3、TGF-,家族,4、BMP家族,1,纤维母细胞生长因子家族,FGF2与循环系统的发生有密切的关系；,fgf3基因的失效会导致小鼠体节形成的混乱和不正常的椎骨发育；,fgf4基因的缺损会使小鼠因早期胚胎内层细胞停止生长而终止发育；,FGF8在中脑的发育中发挥着重要的作用,2、Wnt家族,Wntl对脊椎动物肌节和中脑的发育形成有重要的作用；,在原肠期的胚胎中，Wnt3a、Wnt5a、Wnt5b以部分重叠的方式表达,在原条特定的不同区域，其中Wnt3a仅表达在其尾部，,3、TGF-,家族,TGF蛋白确切的作用通常依赖于它们的细胞类型，同样的TGF蛋白在不同类型的细胞中可以起着截然不同的作用(如停止或加快细胞的分裂)。,TGF1对于分支器官的形成非常重要，外源的TGFl在成年鼠乳腺中能抑制小管的生长，并导致胚胎唾液腺发育异常，阻止胚胎肾的分支。,4、BMP家族,BMP能诱导骨骼生长但它们调节发育过程的方式是不同 。不同的成员诱导出不同部位的骨骼,BMF4(在中胚层的持化、神经管的极化和体节的规划方面部很重要)，与诱导鸡胚胎趾间组织细胞的凋亡有关,。,BMP5基因的突变会由于降低了软骨前体的凝集而发生出一个小的骨骼和小耳朵,第四节远距离诱导：,内分泌细胞产生和释放激素，通过血液运输到达靶细胞，远距离诱导和控制细胞分化,主要特征,1激素在远程控制细胞分化中的多效性,2对激素的特异应答决定于靶细胞,3.激素对细胞分化诱导有靶细胞受体表达的反馈调节机制,4远程控制分化过程需与近端诱导协同工作,5远程控制分化在发育程序中具有运作上的独立性,1激素在远程控制细胞分化中的多效性,两栖类变态时甲状腺素作用在不同组织产生不同的变化,给予超量的甲状腺的抽提物，可以促使蝌蚪提前变态，而切除甲状腺则阻止蝌蚪变态的发生。,人工方法控制给予甲状腺素的量，低量的时候出现的是消化道的改造，高量的时候出现的是早于四肢发生的尾的退化；低浓度的甲状腺素诱发的是正常变态中四肢早期发育出现的骨骼，高浓度的甲状腺素诱发的是正常变态中四肢晚期发育出现的骨路。,2对激素的特异应答决定于靶细胞,将尾移植到蝌蚪的躯干部，移植的尾仍维持其正常的退化；将尾部皮下间质组织移植到躯体部位，其邻近的上皮组织出现退化；将躯体部位皮下间质组织移植到尾部，相邻的上皮的退化过程将被终止。,4、远程控制分化过程需与近端诱导协同作用,两栖动物变态时尾的退化大致可以区分为以下的几个阶段：,尾部横纹肌细胞中蛋白质合成终止。,上皮、神经细胞中溶酶体的水解酶含量增加。,各种水解酶被释放。,巨嗜细胞集聚清除消化死亡后的细胞,。,5远程控制分化在发育程序中具有运作上的独立性,第一在实验或者自然的条件下、由于激素表达的变更或者异常，生物个体可能出现发育程序的“移位”现象，而仍维持发育的进行和生物体的正常生存。例如，昆虫的变态可因作用激素表达的抑制或者异常出现超龄幼虫现象；性别转换动物因环境改变造成激素表达的变更，进而改变常规的发育程序，形成对环境的适应。第二，远程控制分化在动物的发育过程中普遍存在，并遵循着基本共同的分化诱导机制，但是由它们指导的发育表现形式又可能很不同。例如，昆虫的变态中包括有两种下同的模式：渐变态和全变态,第九章 细胞凋亡,Apoptosis,一、概念,细胞凋亡是发育过程中编程性的细胞死亡过程,凋亡是机体在发育、维持体内稳态、防御外来物质侵犯及衰老过程中的一种正常生理现象。,细胞凋亡的形态学特征,细胞膜进一步内陷皱折，表面出现泡状，包被核裂解形成的颗粒，形成凋亡小体。,细胞凋亡(apoptosis),：,由体内外因素触发细胞内预存的死亡程序而导致的细胞死亡过程。,二、细胞凋亡的生物学特征,形态学变化,生物化学变化,DNA片段化,大分子的合成,tTG（组织转谷氨酰胺酶）的积累并达到较高的水平。,细胞凋亡的形态学变化,微绒毛消失,脱水,空泡化(blebbing),固缩(condensation),出芽(budding),染色质边集(margination),凋亡小体(apoptosis body),胞膜皱缩内陷，分割胞质，形成具有完整膜结构、内含细胞器或核碎片的凋亡小体（apotosis body）。,溶酶体膜相对完整，故无局部炎症反应。,空泡化,固缩,出芽,胞膜内陷,凋亡小体,凋亡细胞特征性的形态学改变,凋亡细胞形态学改变,细胞凋亡的形态可分为三型：I型：细胞退化性变化不伴有任何自身的溶媒体作用，细胞碎片在吞噬细胞的次级溶酶体中被消化成为异质吞噬。II型：死亡细胞被自身溶酶体吞噬成为自体吞噬。III型：细胞死亡无任何可见的溶酶体吞噬现象,细胞凋亡的生物化学变化,DNA,片断化,caspase,激活,灭活凋亡抑制物,水解活性蛋白,水解结构蛋白,Ca,2+,/Mg,2+,Zn,2+,核酸内切酶激活,即DNA双链片段化断裂。其断裂部位发生在染,色质核小体的连接部，此处易受内源性核酸内切酶,的攻击而断裂。,DNase,细胞凋亡的生物化学变化,DNA的片段化,凋亡蛋白酶(caspases)即半胱天冬蛋白酶,其中Caspases8、9、10起凋亡启动子作用,Caspases3、6、7、9、12起凋亡效应子作用,能分解细胞蛋白，起凋亡执行器作用。,凋亡蛋白酶原,死亡信号 + 受体,（受体激活途径）,死亡信号 损伤线粒体,（线粒体激活途径）,凋亡蛋白酶,细胞凋亡的生物化学变化,蛋白质降解,凋亡蛋白酶(caspases)作用：,(1)水解蛋白质，分割胞质，形成凋亡小体,(2)灭活凋亡抑制物（Bcl-2）,(3)参加凋亡级联反应，水解凋亡相关活性蛋白,细胞凋亡包括3个时期:,定型期,靶细胞接到死亡指令,启动程序死亡；,实施期,细胞内出现了一系列的形态和生化变化,如细胞核凝集、细胞缩小、形成膜泡、微绒毛丧失、染色体DNA降解、形成核小体长度为单位的DNA片段，最后会有核溶解的现象等；,吞噬期,凋亡小体被周围的吞噬细胞消化吞噬,凋亡完成。,凋亡细胞体积变小，细胞质浓缩。凋亡期的细胞核内染色质高度盘绕，出现许多称为气穴现象的空泡结构。细胞凋亡的晚期，细胞核裂解为碎块，产生凋亡小体。,2002年诺贝尔生理学或医学奖授予了悉尼,布雷内、罗伯特,霍维茨和约翰,苏尔斯顿等三位科学家，以表彰他们在,“,细胞程序性死亡,”,这一领域中的开创性工作。他们不但发现在生物的器官发育过程中存在细胞程序性死亡，而且阐明了细胞程序性死亡过程中的基因规律。,三、细胞凋亡与程序性细胞死亡,程序性细胞死亡（programmed cell death，PCD）,是多细胞生物受着高度调节的一种生理性细胞死亡，是广泛存在的一种由细胞特定基因编码的，以细胞DNA早期降解为特征、无明显细胞溶解的细胞自杀过程。,它是一种为了更好地适应生存环境而主动采取的死亡过程。,细胞凋亡和PCD的区别在以下方面,：,凋亡是形态学概念，PCD是功能性概念。,PCD的最终结果是细胞凋亡，但细胞凋亡并非都是程序化的。,PCD存在于胚胎发育过程中。,cAMP,Ca,2+,神经酰胺,凋,亡,诱,因,凋,亡,信,号,转,导,凋,亡,基,因,激,活,细,胞,凋,亡,凋,亡,细,胞,清,除,受体,死,亡,信,号,DNase活化 Caspases活化, ,DNA片断 ,凋亡小体形成,巨噬细胞,吞噬、分解,细胞凋亡的过程与调控,凋亡过程,受体,cAMP,Ca,2+,神经酰胺,凋亡相关基因激活,信号转导,细胞膜,细胞核,凋亡诱导因素,+,Dnase激活,Caspases激活,死亡信号,凋亡过程,执行凋亡,凋亡细胞的清除,Dnase激活,Caspases激活,凋亡过程小结,+受体,cAMP,Ca,2+,神经酰胺,凋亡诱导因素,死亡信号,凋亡相关基因激活,Dnase激活,Caspases激活,巨噬细胞吞噬分解凋亡细胞,信号转导,基因激活,执行凋亡,凋亡细胞的清除,凋亡的发生细胞信号途径,信号激活形式：,因某些细胞缺陷而被激发；,由于正常发育过程中不同选择而导致不同表达命运的结果。,第一期为刺激期，触发凋亡的起始反应发生，胞外信号通过与膜表面受体结合或起始作用直接在胞内发挥(如一些药物、毒素及放射产生的凋亡刺激信号)；,第二期为细胞信号反应期，此期包括识别、传导各种刺激引起的凋亡信号，由此也产生胞内代谢途经的改变；,第三期为效应期，除了正负调控机制作用外，主要是蛋白水解酶的激活；,第四期为死亡期，发生凋亡后的细胞染色质被浓缩，DNA降解成小片段，凋亡细胞最后被周围组织吸收，通常不留一丝痕迹，且不伴任何炎症,细胞凋亡相关因素,诱导性因素,激素和生长,因子失衡,理化因素,免疫性因素,微生物学因素,大量糖皮质激素,淋巴细胞凋亡,射线/高温/强酸/强碱,/乙醇/抗癌药物,CTL,分泌粒酶,HIVCD,4,+,细胞凋亡,抑制性因素,细胞因子,(IL-2/NGF),激素,(ACTH/睾丸酮/雌激素),金属阳离子,(Zn,2+,),药物,(苯巴比妥/,半胱氨酸酶抑制剂),病毒,EB病毒/牛痘病毒,细胞凋亡相关因素,线虫细胞凋亡相关基因,ced-3是一种凋亡蛋白质酶。,ced-4能结合和促进ced-3的活化。,ced-3和ced-4能促进细胞凋亡。,ced-9则通过两种方式抑制细胞凋亡 。,1.,Bcl-2,(B cell lymphoma/leukemia-2),主要分布于线粒体内膜、细胞膜内表面 、核膜及部分内质网中；,广泛存在于造血细胞、上皮细胞、淋巴细胞、神经细胞及多种瘤细胞；,在细胞凋亡中起调节作用，类似于线虫中的ced-9 ，即抑制细胞凋亡。,哺乳动物细胞凋亡相关基因,2.,p53,野生型,P53,(wt,P53,)诱导凋亡，突变后抑制凋亡；,wt,P53,在G,1,期发挥卡点功能有缺陷DNACIP表达启动修复失败启动凋亡；,CIP-,c,yclin dependent kinase ,i,nteracting,p,rotein-1；,P53,= molecular police,man,?,3. c-,myc, bcl-x,促进增殖,c-,myc,(,转录调节因子,),诱导凋亡,Bcl-XL,抑制凋亡,Bcl-x,Bcl-Xs,促进凋亡,GF,细胞凋亡的两条通路：膜受体通路、线粒体通路,膜受体的信号转导,参与死亡受体信号转导的接头蛋白：,（死亡结构域蛋白death domain protein）,TRADD：TNF受体相关死亡结构域蛋白,TNF+TNFRI（死亡结构域）+ TRADD细胞凋亡,FADD：Fas相关死亡结构域蛋白,FasL+Fas （死亡结构域） +FADD 细胞凋亡,RIP：受体相互作用蛋白,CRADD：含有死亡结构域的caspase和RIP接头蛋白,MADD：活化MAP激酶的死亡结构域蛋白,死亡受体途径,FASL+FAS +FADD,凋亡诱导复合物（DISC）,胞质中游离的caspase8聚集到这个复合物上,细胞有足够caspase8 细胞caspase8浓度不够,死亡受体活化， 切割Bid tBid从胞质到线粒体,细胞凋亡,CtyC 释放,线粒体途径,线粒体参与细胞凋亡或坏死的途径,释放caspase活化因子,细胞色素C：细胞色素C+Apaf-1+ caspase9凋亡体,AIF（凋亡诱导因子）,Caspase3,Apaf-1：凋亡蛋白酶活化因子,细胞凋亡与正常生理变化,1. 确保正常发育、生长。,在器官、组织的形成、成熟中发挥作用,(细胞团 具备复杂结构的组织器官),多余细胞的清除,四、细胞凋亡的意义,2. 维持内环境的稳定。,清除受损、衰老和突变的细胞。,(针对自身抗原T细胞的清除、子宫内膜周期性剥脱),3. 发挥积极的防御作用。,病毒DNA,四、细胞凋亡的意义,细胞凋亡与正常生理变化,成釉细胞瘤,多发性神经纤维瘤,乳腺癌,细胞凋亡与疾病,四、细胞凋亡的意义,细胞凋亡不足,1. 肿瘤,抑制凋亡基因过度表达,Bcl-2基因表达(前列腺癌、结肠癌),促凋亡基因突变或缺失,wt,P53,基因突变(小细胞肺癌、非小细胞肺癌),细胞凋亡过度,1. 心血管疾病,心肌缺血-再灌注损伤,缺血早期-凋亡为主,梗死灶周边-凋亡为主,轻度缺血-凋亡为主,发生缺血-再灌注损伤较单纯缺血凋亡严重,心力衰竭,氧化应激/压力、容量负荷/神经-内分泌失调,/TNF/缺血/缺氧心肌细