反应停治疗风湿病

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,四川省医学科学院.四川省人民医院,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,四川省医学科学院.四川省人民医院,*,四川省医学科学院,.,四川省人民医院,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,四川省医学科学院.四川省人民医院,*,四川省医学科学院,.,四川省人民医院,四川省医学科学院,.,四川省人民医院,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,四川省医学科学院.四川省人民医院,*,四川省医学科学院,.,四川省人民医院,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,四川省医学科学院.四川省人民医院,*,四川省医学科学院,.,四川省人民医院,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,四川省医学科学院.四川省人民医院,*,四川省医学科学院,.,四川省人民医院,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,四川省医学科学院.四川省人民医院,*,四川省医学科学院,.,四川省人民医院,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,四川省医学科学院.四川省人民医院,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,反应停治疗风湿病,12，00015，000个婴儿受害,受其影响的新生儿有40%围产期死亡,无臂、短臂、发育不良和骨缺乏,反应停导致的海豹胎畸形,反应停治疗,风湿病,沙利度胺历史回放：从悲剧到希望,1954195,7,196119651991199419982000,Today,Thalidomide,被合成,在德国生产并上市,Thalidomide,退市,报道对麻风病人,皮疹有效,报道抑制,TNF,表达,抗血管生成特性,FDA approves,for ENL,报道对,MM,有效,治疗风湿病,Paradigm shift,神经,效应：类似于巴比妥类药物，,与,前额睡眠中枢激活有关,抗,血管新生效应：抑制由,bFGF,诱导的血管新生，上调,VEGF,的表达，抑制内皮粘附分子,VCAM,和,E,选择素的表达,免疫,调节活性：抑制,TNF-,产生，调节多种,IL,和粘附分子的表达，促进,Th,免疫反应的转换,沙利度胺的作用机理,疗效,副作用,神经效应,：镇静、止吐 困倦,抗血管新生效应,：致畸-海豹胎；抗肿瘤的,生长和转移；皮疹和血管炎疗效相关,免疫调节活性,：AS； RA；Stills病；血管,炎；多种难治性皮疹,转换,转换,沙利度胺抑制 单核细胞来源的 TNF-,合成,1991年:,沙利度胺减少TNF-,的表达,TNF,TNF,TNF,TNF,TNF,Monocyte/,macrophage,沙利度胺,TNF,tumor necrosis factor,致炎性细胞因子,是炎性疾病的治疗靶向,沙利度胺,Thalidomide,1950s,1998y,免疫调节,抗炎,抗血管生成,风湿病,炎症性疾病,血液系统肿瘤实体瘤,移植物抗宿主病,皮肤病,HIV,感染相关,疾病,2006y,抗增殖 促凋亡,1961-1962y,白塞病,复发性口腔溃疡,沙利度胺,硬皮病,Crohn,病,肺间质疾病,成人,Still,病,类风湿关节炎,红斑狼疮,血清阴性,脊柱关节病,沙利度胺在风湿病治疗中的应用,许多免疫性疾病均有促炎症因子,TNF-,的异常表达,且多伴血管炎表现,是沙利度胺治疗的理论依据,对药物副作用的担忧,/,恐惧,国外对适应证的严格掌握，,FDA-,麻风性皮肤结,节红斑；,MM,获得药物相对困难,药物价格昂贵（国外,）,目前沙利度胺在风湿病治疗方面的文献较少的可能原因,S.T.E.P.S.,TM,Process of obtaining thalidomide,就诊,知情同意,指令性避孕药咨询,妊娠检测,教育,CD,S.T.E.P.S.,TM,注册药师提供处方,医生电话调查,病人电话调查,药师电话,Celgene,系统接受发药权,获取处方权,Celgene,语音系统,病人获取,Thalidomid,多项研究证实：反应停对难治性,AS,是一个很有前途的药物，其生物学作用机制与炎症因子,TNF-,基因表达受抑制有关,比利时学者报道,21,例,SPA,患者经反应停治疗后，所有的关节疼痛均缓解,黄峰等用反应停治疗,30,例,AS,，在,6,个月时显示最大疗效,沙利度胺在强直性脊柱炎中的应用,沙利度胺治疗难治性,AS,入选条件,对常规治疗6个月无效,ESR/CRP,水平明显升高,HLA-B27,阳性，已生育的男性患者,病情活动，疼痛、僵硬明显,主要观察指标,BASDAI,BASFI,晨僵,全身和脊柱疼痛,Likert,四级积分,开放研究，为期一年，随访1年,患者和医生的总体评价,积分,沙利度胺,治疗前后BASDAI变化,疲乏程度,颈、背与髋部疼痛的程度,颈、背与髋部以外的关节疼痛与肿胀程度,触压痛的程度,晨僵程度,晨僵时间,0,20,40,60,80,100,Months,(用药后各评价点均有统计学显著性）,0,3,1,6,12,15,停药,沙利度胺,治疗前后BASFI变化,0,20,40,60,80,100,1,3,6,Months,穿袜子,向前弯腰,够高处物品,从椅子起身,从地板起身,不需扶物直立,爬1215级台阶,看自己的颈部,参加耗体能的活动,从事全职工作或家务,12,15,0,Stop thalidomide,(用药后各评价点均有统计学显著性）,沙利度胺,治疗前后晨僵时间的变化,沙利度胺,对躯体与脊柱总体疼痛的影响,0,1000,2000,3000,4000,atto M of TNF alpha transcripts,1,3,6,Months of thalidomide treatment,RT-PCR,对,cDNA,阵列结果的验证,TNF alpha transcripts,(N = 10, 10 and 5 respectively for 1, 3 and 6 months),80%,的,AS,患者治疗,有效,，,50%,的患者,达到,4/7,主要疗效指标改善, 50%,ESR/CRP,水平,均,明显下降,抑制的基因包括：,TNF-,，,IL-1,，,MIP-1 1, MIP-2 ,，,c-jun, MAL,，,OX40,配基,结果,沙利度胺对难治性,AS,是一个极具潜在,治疗价值的药物,Scoville,用,反应停,50,100mg/d+,甲氨蝶呤,治疗,7,例难治性,RA,5,例完成疗程者中有,4,例在,3-9,个月时关节压痛改善和肿胀减轻,沙利度胺在,RA,中的应用,Arthritis Rheum, 1998, 41(9 Suppl):S60.,单,用反应停治疗,31,例难治性,RA,患者的,3,年开放性临床试验,-,17,例,(55%),因效果不佳及副作用在第,4,个月退出,-14,例完成,4,个月疗程,(,平均,260,300mg/d),其中,4,例疗效显著,6,例部分疗效,另,4,例无效,-9,例有效者继续治疗,4,个月以上,其中,6,例有进一步改善,沙利度胺在,RA,中的应用,J Clin Rheumatol, 1999,1:261-7.,作为单一药在,RA,的治疗上有一定程度疗效,但剂量,增加时这种益处又与其显著毒性相关联,是否小剂量作为,RA,联合治疗方案的一部分,?,对难治性,still,病,可,获得,较,好疗效,，尤其是,SOJIA,沙利度胺在,RA,中的应用,与其他,DMARDs,合用,-,普通人能使用,的,TNF-,抑,制剂,与生物制剂合用,-,减少生物制剂的用量或延长治疗间,期,生物制剂停用后的序贯治疗,沙利度胺在,AS,、,RA,使用的思路,SLE1975,年,Barba Rubio,等首先报告反应停对,盘状红斑狼疮,有显著疗效,本药对亚,急性皮肤型红斑狼疮,有相似的疗效。尤其适用于局部,使用皮质类固醇激素和口服氯喹无效的严重病例,Mifsud,等认为盘状红斑狼疮用,400,毫克,/,日的开始量效果较好，,国内报道用,100-200,毫克,/,日已足够，皮损明显好转后递减剂量,一般在服药,1,周内开始临床改善，多数病例在,3,周至,2,个月内皮,损消退，个别患者可长达,6,个月后才完全消退,沙利度胺在红斑狼疮中的应用概况,Thalidomide,治疗,SLE,皮损文献报道,反应停用法：,100mg/d,睡前服用，有效后减至,50mg/d.,评判标准：,无效；部分有效（减少,50%,）；完全有效,缓解时间,2-12,周；平均,7,周,最小剂量,50 mg /,隔日,结果,A case series of 48 patients treated with thalidomide. J Drugs Dermatol. 2008 Aug;7(8):769-73（Baylor College of Medicine, Houston, TX ）,48 patients (M 18, F 30) ， age of 49.6 years (range: 20-79) .,结节性痒疹, CCLE, SCLE, SLE,扁平苔藓,扁平毛囊苔藓, 皮肤结节病,对标准治疗无效.,Patients were treated for a mean of 7.5 months (range: 3 days to 70 months).,a majority of patients experienced clinical improvement.,副作用 - peripheral neuropathy最常见.,结论,: Thalidomide,对顽固性的皮损有效,反应停是近代治疗本病的最有效的药物,之一,轻型 用,100,毫克,/,日，控制症状后减为,50,毫克,/,日，,连服,1-3,个月,严重型 开始用,300,毫克,/,日，病情控制后减为,100,毫,克,/,日，连用,1-3,个月,一般轻型者在一周内损伤消失，严重者,1,个月内痊,愈。反应停不仅能迅速控制病情，而且还能控制复发,沙利度胺,对复发性口腔溃疡的治疗,Thalidomide,治疗白塞病,低剂量,(75mg/d),临睡前口服,泼尼松,沙利度胺在白塞病治疗中的应用,75mg/d 1,2w,50mg/d 2,8w,25mg/d 4,12w,25mg/biw,25mg/w,李琳,郑捷,中华医学会第,14,次全国皮肤性病学术年会论文汇编, 2008,年,结果,口腔溃疡愈合时间,口溃持续时间减少,结果,每次发作的溃疡个数减少； 无溃疡发作的间期延长,结果,治疗前后的口溃频率,李琳,郑捷,中华医学会第,14,次全国皮肤性病学术年会论文汇编, 2008,年,沙利度胺的安全性,尽管,“反应停”,已经被更多的称呼为,沙利度胺,但是除了它对孕妇所导致的严重致畸副作外,它是否还有其他的不良反应？其不良反应发,率如何？是否有更严重不良反应发生？,沙利度胺,治疗风湿病的疗效和安全性,方法：,回顾性记录和分析在北京301门诊或住院过程中接受过沙利度胺或正在接受该药治疗的风湿性疾病患者是否出现过不良反应，其程度、持续时间及预后等，并分析出现不良反应的可能相关因素进行归纳总结和分析,。,杨春花 黄烽,中华医学会第十三次全国风湿病学学术年会，,2008,收集并分析了,40,例服用沙利度胺的患者，包括,AS24,例、,JAS1,例、,SpA2,例、,BD12,例和大动脉炎,1,例,年龄分布在,17-58,岁之间，男性,31,例，女性,9,例；平均,病程：（,）年,结果,杨春花 黄烽,中华医学会第十三次全国风湿病学学术年会，,2008,服用方法：除,2,例患者外，其余患者均为睡前一次,服药,用药时间最长为,3,年半，最短为,4,天。用药剂量为（,25,200,）,mg/,日,疗效：总有效率为,85%,，其中疗效很好为,27.5%,、,效较好为,27.5%,、疗效一般为,30%,、无效为,6,例（,15%,）,服用方法及疗效,杨春花 黄烽,中华医学会第十三次全国风湿病学学术年会，,2008,结 果：不良反应,沙利度胺对强直性脊柱炎和白塞病有肯定疗效,不良反应主要表现为嗜睡、口干、便秘和,一过性手足麻木停药后消失,结论,沙利度胺对肝肾血液系统等重要脏器,不良反应非常轻微安全性较好,副反应,Eleutherakis-Papaiakovou,et al,.,(,2004),Ann. Oncol.,15, 1151-1160,神经系统副作用：,正确服用方法,：最好睡前服用；驾驶员等应避免应用,神经损害,如出现手（足）指（趾）端麻木，应该立即停用沙利度胺,致畸作用,：严格避孕措施,副作用,-,预防,肢体畸形,：,短肢畸形（海豹胎，Phocomelia ）,无肢畸形,（amelia）,肢体发育不良（dysmelia,，骨低塑性，无骨症）,外耳、眼、心、腹内脏器先天性畸形,1次服药50mg或25mg/日X23次即可,Lancet, 2004,363:169,致畸性最危险的时期是孕,38,周,沙利度胺,的致畸作用,孕期妇女严禁用,沙利度胺,抗,TNF,作用肯定，可作为抗,TNF-,制剂的替代与补,充,-,优势：,经济、方便、增加感染与肿瘤机会相对小,-,不足：,疗效不如抗,TNF-,制剂、,不良反应、反跳,EULAR2006,年会上，,P.,Woo,教授指出，反应停的安全性足以在,JIA,和其他风湿病中使用,SFDA,已批准,AS,新适应症的临床研究，将为关节炎的治疗提供更多的选择,沙利度胺200,9,展望,A regret of the past,A hope for the,Future,？,需要更多的临床实践，探索,Thank you,谢谢！,